Prevalência da Doença de Fabry em Pacientes Portadores de

Artigo Original
Prevalência da Doença de Fabry em Pacientes Portadores de Doença
Renal Crônica Submetidos à Hemodiálise em Natal – RN
Prevalence of Fabry Disease in Patients With Chronic Kidney Disease on
Hemodialysis in Natal – RN, Brazil
Luis Alcides de Lucena Marinho1; Juliana Florinda de Mendonça Rêgo2; Thiago Carlos de Oliveira
Ramos2; Tatiana Maria Sabóia Alves2.
1 Disciplina de Nefrologia do Hospital Universitário Onofre Lopes. Clínica de Doenças Renais, Pró-Rim e Incor-Natal
– Natal, RN; 2 Acadêmicos de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) – Natal, RN.
RESUMO
Introdução: A Doença de Fabry é uma doença genética de depósito lisossômico caracterizada pela deficiência da enzima α-galactosidase A (ceramida
trihexosidase). Isso gera acúmulo de globotriaosilceramida (GL-3) no endotélio vascular, podendo ocasionar complicações renais, cardíacas e
cerebrovasculares. Diante da terapia de reposição enzimática, torna-se essencial o diagnóstico desta doença, o que pode ser conseguido através de um
rastreamento de pacientes em hemodiálise. Objetivos: O presente estudo objetivou determinar a prevalência da doença em pacientes portadores de
doença renal crônica em hemodiálise na cidade de Natal – RN, avaliando as principais co-morbidades associadas. Métodos: Foram selecionados
indivíduos do sexo masculino em hemodiálise, entre 18 e 65 anos, excluindo-se pacientes cuja etiologia da falência renal era: diabetes mellitus, lupus
eritematoso sistêmico, nefropatia obstrutiva, pielonefrite crônica e doença renal policística. Uma amostra sanguínea foi coletada para avaliação da atividade
da α-galactosidase A em papel de filtro. Os pacientes com valores inferiores a 2,5µmol/L/h tiveram a atividade enzimática testada em leucócitos e
responderam a um questionário sobre as manifestações clínicas relacionadas. Resultados: Dos 191 pacientes, 16 (8,3%) cursaram com atividade
enzimática em papel de filtro inferior a 2,5µmol/L/h. Apenas um paciente (0,52%) apresentou dosagem da atividade enzimática em leucócitos inferior ao
valor da normalidade, sendo compatível com Doença de Fabry. Não foram encontradas as manifestações típicas da doença neste paciente. Conclusão:
Observou-se uma prevalência da Doença de Fabry de 0,52% dentre os pacientes estudados nos centros de hemodiálise de Natal – RN no ano de 2006.
Descritores: Doença de Fabry. Hemodiálise. Alfa-galactosidase A. Doença renal crônica.
ABSTRACT
Introduction: Fabry Disease is a genetic illness of lisosomic deposition characterized by the deficiency of the enzyme alpha-galactosidase A (ceramide
trihexosidase), generating an accumulation of globotriaosilceramide (GL-3) in the vascular endothelium, capable of leading to renal, cardiac and
cerebrovascular complications. Faced with the therapeutic possibility of enzymatic supplementation, the diagnosis of this disease becomes essential, and
can be achieved through the screening of hemodialysis patients. Aims: The present study aimed at determining the prevalence of Fabry Disease in patients
with chronic kidney disease undergoing hemodialysis in the city of Natal, Rio Grande do Norte, Brazil, evaluating the main associated comorbidities.
Methods: The sample consisted of male subjects between 18 and 65 years of age, undergoing hemodialysis, excluding patients whose etiology of renal
failure was diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, obstructive nephropathy, chronic pyelonephritis, or polycystic kidney disease. A blood sample
was collected for an evaluation of alpha-galactosidase A activity in filter paper. Patients with values inferior to 2.5 µmol/L/h had their enzymatic activity tested
in leukocytes, and a questionnaire about related clinical manifestations was applied. Results: From 191 patients, 16 (8.3%) had an enzymatic activity in
filter paper inferior to 2.5 µmol/L/h. Only one patient (0.52%) exhibited a level of enzymatic activity in leukocytes inferior to the normal value, compatible with
Fabry Disease. The typical manifestations of the disease were not found in this case. Conclusion: A prevalence of Fabry Disease of 0.52% was observed
among patients studied in hemodialysis centers in Natal in 2006.
Keywords: Fabry Disease. hemodialysis. Alpha-galactosidase A. Chronic kidney disease.
Recebido em 08/08/07 / Aprovado em 28/09/07
Endereço para correspondência:
Juliana Florinda de Mendonça Rêgo
Rua Massaranduba 7.944, Cidade Satélite
59067-610, Natal, RN
Telefones: (084) 3218-3221/ 9945-1646/ 8845-8252
E-mail: [email protected]
Prevalência da Doença de Fabry em Natal - RN
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INTRODUÇÃO
A Doença de Fabry é uma afecção genética de
depósito lisossômico, com padrão de herança recessiva
ligado ao cromossomo X, apresentando diversos efeitos
sistêmicos, sendo caracterizada pela deficiência ou
ausência da enzima α-galactosidase A (α-GAL), também
chamada de ceramida trihexosidase. Essa condição mórbida é conhecida ainda como doença de Anderson-Fabry,
Morbus Fabry ou angioqueratoma corporis difusum,
tendo sido descrita pela primeira vez há pouco mais de
um século1. A incidência estimada da Doença de Fabry é
de um em cada 40.000 indivíduos do sexo masculino,
sendo esta doença já descrita em diversas etnias2.
Os pacientes com Doença de Fabry apresentam
mutações no gene da enzima lisossômica α-GAL. Diversas mutações já foram descritas, o que pode justificar as
diferenças observadas em relação aos sintomas clínicos e
comprometimento de diferentes órgãos3-5. O resultado
fenotípico se reflete na incapacidade ou na diminuição da
capacidade de catabolizar lipídeos com resíduos terminais
de α-galactosil, havendo acúmulo progressivo destes nos
lisossomos de diferentes tecidos, notadamente no
endotélio vascular, sendo o principal desses lipídeos a
globotriaosilceramida (GL-3). O acúmulo de GL-3 no
endotélio vascular tem conseqüências de importância
clínica, tais como complicações renais, cardíacas e
cerebrovasculares2,6-10. Na maioria dos casos de Doença
de Fabry tipo clássico, as alterações patológicas renais
são progressivas, com evolução para doença renal crônica
(DRC) e necessidade de terapia renal substitutiva2.
A maior porcentagem dos pacientes que iniciam
esse tratamento não tem reconhecido o diagnóstico de
Doença de Fabry, apresentando erroneamente o diagnóstico de glomerulonefrite crônica (GNC) como etiologia da
insuficiência renal. Portanto, o diagnóstico nestes pacientes mostra-se de fundamental importância, uma vez que o
recente advento do tratamento específico com reposição
enzimática pode melhorar a qualidade de vida destes
indivíduos, bem como reduzir a progressão da doença em
vários casos. Desnick et al. recomendam iniciar a terapia
de reposição enzimática o mais cedo possível nos
pacientes sintomáticos11.
As principais características clínicas dos pacientes
com Doença de Fabry clássica são: acroparestesia intermitente e crises episódicas de dor e febre; angioqueratomas; hipoidrose e uma opacidade córnea verticilada
característica que não interfere na visão. Os indivíduos
heterozigotos apresentam quadro clínico mais leve e a
maioria não manifesta sintomas durante a infância ou vida
adulta, podendo apresentar alguma sintomatologia em
torno da quarta ou quinta décadas de vida.
Além dos sintomas clínicos, o diagnóstico definitivo da Doença de Fabry se dá através da medida da atividade enzimática da α-galactosidase A, que está reduzida
nos leucócitos e/ou no plasma dos pacientes acometidos.
Desde a década passada, o diagnóstico também pode ser
feito através de marcadores moleculares. A atividade da
α-GAL pode ser determinada no plasma ou em leucócitos
através da reação com um substrato fluorogênico de 4metilumbeliferil-α-D-galactopiranosideo, conforme descrito por Desnick et al.2.
Este estudo objetiva determinar a prevalência da
Doença de Fabry em pacientes do sexo masculino com
DRC em hemodiálise, na cidade de Natal – RN, avaliando
também as principais co-morbidades associadas a essa
doença.
MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de um estudo de desenho transversal. Para a
determinação da prevalência, foram considerados como
numeradores todos os pacientes que apresentaram diagnóstico
de Doença de Fabry em estágio terminal de DRC, em tratamento
por hemodiálise, sendo os denominadores os demais pacientes
em hemodiálise testados.
Foram revisados os prontuários de todos os indivíduos
do sexo masculino, entre 18 e 65 anos de idade, que se
encontravam em tratamento hemodialítico, nos serviços de
Hemodiálise de Natal – RN (Clínica de Doenças Renais,
Instituto do Rim, Pró-Rim e Néfron Clínica), no mês de outubro
de 2006, excluindo-se pacientes cuja etiologia da falência renal
foi: diabetes melitus tipo 1 e 2, lupus eritematoso sistêmico,
nefropatia obstrutiva, pielonefrite crônica e doença renal
policística. Obteve-se um total de 200 pacientes, os quais
preencheram os critérios de inclusão e exclusão propostos.
Dentre esses pacientes, dois recusaram-se a participar da
pesquisa, um foi transferido para outro estado e seis foram a
óbito antes da conclusão do projeto, totalizando, assim, uma
amostra final de 191 pacientes.
Todos os indivíduos autorizaram sua inclusão no estudo
através de termo de consentimento livre e esclarecido. O projeto
foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade
Federal do Rio Grande do Norte.
O rastreamento da Doença de Fabry foi feito pela coleta
de amostra sanguínea do set arterial da máquina de hemodiálise,
na primeira hora de tratamento, com uso de seringa e agulha
(25x8mm) descartáveis. Quatro gotas foram colocadas em papel
filtro, o qual foi deixado secar por, aproximadamente, 4 horas
em temperatura ambiente. A amostra permaneceu sob refrigeração simples até a determinação da atividade de α-galactosidase A, o que aconteceu num prazo máximo de sete dias. Foi
utilizado um ensaio fluorométrico, que tem como substrato o 4metilumbeliferil-α-D-galactopiranosideo12. Indivíduos cujos
valores estavam abaixo do limite inferior da normalidade
(2,0µmol/L/h) e os que se apresentavam até 25% superior a ele
J Bras Nefrol Volume 29 - nº 4 - Dezembro de 2007
(2,5µmol/L/h) foram submetidos a um questionário interrogatório sobre as principais manifestações clínicas da doença. Esses
indivíduos tiveram a atividade de α-GAL testada em leucócitos
através da coleta de 10mL de sangue venoso, a qual foi realizada
por punção aspirativa simples, com assepsia local antes do
procedimento e após, sendo utilizadas seringas e agulhas descartáveis. As amostras foram armazenadas em tubo heparinizado e
enviadas em recipiente refrigerado ao mesmo laboratório
(Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo – UNIFESP). Os
resultados da atividade enzimática em leucócitos que
mostravam valores abaixo do limite inferior da normalidade
(VN = 1,4nmol/mg de proteína/h) foram considerados positivos
para o diagnóstico da Doença de Fabry.
Para a análise estatística, utilizou-se um teste de
diferença de proporções, a fim de verificar se há diferença
significante em relação ao resultado encontrado na literatura.
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Figura 1. Faixa Etária dos Pacientes Estudos*
* N = 191
RESULTADOS
Foram estudados 191 homens em tratamento
hemodialítico, com idade média de 42,9 ( ± 13,4) anos,
havendo predominância de indivíduos entre 36 e 45 anos
(25%) – Figura 1. As etiologias mais prevalentes para a
disfunção renal foram hipertensão arterial sistêmica (124
pacientes – 64,9%) e GNC (49 pacientes – 25,5%), seguidas por lesão renal pós-trauma, nefropatia medicamentosa
e diagnóstico incerto, conforme apresentado pela Figura
2. O tempo médio de hemodiálise foi de 57,9 ( ± 48,5)
meses. Quanto à etnia, dividiam-se em: brancos (93
pacientes – 48,7%), pardos (90 pacientes – 47,1%) e
negros (oito pacientes - 4,2%).
Dos 191 pacientes avaliados, quatro (2%) apresentaram atividade enzimática em papel de filtro inferior ao
valor mínimo da normalidade (2,0µmol/L/h) e 12 (6,2%),
um valor entre 2,0 e 2,5µmol/L/h (Figura 3). Estes 16
pacientes foram submetidos à dosagem da atividade enzimática em leucócitos. Dentre eles, dez (62,5%) tinham
como etiologia a hipertensão arterial sistêmica (HAS);
cinco pacientes (31,2%), a GNC; e um paciente (6,2%)
com diagnóstico incerto – Figura 4. As manifestações
clínicas encontradas foram: parestesia (quatro pacientes –
25%); dor em extremidades e intolerância ao frio (dois
pacientes – 12,5%); febre recorrente e sensação de queimação pelo corpo (um paciente – 6,25%); hipohidrose
(um paciente – 6,25%). Dois deles (12,5%) apresentavam
história familiar de doença renal em tratamento
hemodialítico.
Foi encontrado um paciente (0,52%) com dosagem
da atividade enzimática em leucócitos de 0,4nmol/mg de
proteína/h – valor inferior ao mínimo da normalidade –
recebendo, portanto, o diagnóstico da Doença de Fabry.
Este tinha 39 anos, era da raça negra e possuía diagnóstico
Figura 2. Etiologia da Doença Renal na População Pesquisada*
* N = 191
Figura 3. Atividade da a-galactosidade A em Papel de Filtro*
* N = 191
Figura 4. Diagnóstico Etiológico nos Pacientes com Atividade
da a-galactosidade < 2,5 µmol/L /h em Papel de Filtro*
* N = 191
Prevalência da Doença de Fabry em Natal - RN
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incerto quanto à doença de base, estando em hemodiálise
há 49 meses. Não apresentava as manifestações clínicas
típicas e seu exame oftalmológico não mostrou opacidade
de córnea. Seu ecocardiograma transtorácico evidenciou
hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e insuficiência
mitral leve, com índice de massa do ventrículo esquerdo
de 124,059g/m2 e fração de ejeção de 64%. Uma ultrasonografia abdominal revelou esplenomegalia e alterações renais compatíveis com DRC, sendo a espessura
córtico-medular do rim direito de 1,2 e a do rim esquerdo
de 0,5cm.
Nos demais pacientes, a atividade em leucócitos
variou entre 3,05 a 27,56nmol/mg de proteína/h. Na
análise estatística, não se encontrou diferença significante
(p=0,4413) entre a prevalência da Doença de Fabry na
cidade de Natal e na população estudada no Japão por
Nakao et al. em estudo semelhante13.
DISCUSSÃO
A Doença de Fabry é uma doença rara e comumente subdiagnosticada devido ao seu quadro clínico ser
bastante variável14, porém é possível encontrar indivíduos
com essa patologia através do rastreamento de pacientes
em tratamento hemodialítico sem diagnóstico etiológico
definido, uma vez que há uma grande prevalência da
variante renal. Isso foi mostrado em estudo realizado por
Obrador et al., no qual cerca de 96% dos pacientes com
Doença de Fabry iniciavam o tratamento renal
substitutivo15.
Whybra et al. avaliaram a evolução clínica de 20
portadores da Doença de Fabry. Além dos sintomas
dermatológicos, diversas outras alterações relacionadas
foram descritas, incluindo acroparestasia, insuficiência
renal, doença cerebrovascular e distúrbios gastrointestinais e cardíacos16. No presente estudo, o paciente encontrado não apresentava acroparestesias, queixas gastrointestinais ou sintomas dermatológicos, além de não ter
sinais ou sintomas de doença cerebrovascular, apresentando, porém, história de HAS há cinco anos e HVE
ao ecocardiograma. Apesar de a HVE ser sinal comum em
pacientes com Doença de Fabry, a presença da HAS no
paciente não permite concluir que a hipertrofia seja
manifestação daquela doença.
MacDermot et al. investigaram 98 homens com
Doença de Fabry. A expectativa de vida encontrada foi
de aproximadamente 50 anos. Dor neuropática foi
observada em 93 pacientes (77%). Complicações cerebrovasculares foram observadas em 24,2% dos pacientes
e insuficiência renal em 30%. Também foi observada
uma alta freqüência de surdez, sendo confirmada em
78% dos exames audiométricos feitos nos pacientes. A
idade média ao diagnóstico foi 21,9 anos. Nesses
pacientes, também se constatou que o interesse e
freqüência escolar, a prática de esportes e a execução de
atividades sociais foram significativamente afetadas pelo
desenvolvimento da Doença de Fabry. Apenas um
paciente de 46 anos desempenhava atividade profissional. Identificou-se, ainda, que a função sexual foi afetada
pela presença de angioqueratoma genital, dor genital e
disfunção erétil17.
O paciente encontrado neste estudo tinha 39 anos
no momento do diagnóstico da Doença de Fabry, com
início de hemodiálise aos 34 anos; não apresentava
alterações auditivas ou visuais ao exame físico; não
possuía interesse por atividades sociais ou escolares, além
de não ter concluído o ensino fundamental; trabalhava
como artesão e referia função sexual mantida, porém com
interesse afetado, havendo diagnóstico de infertilidade
conjugal secundária por provável fator masculino.
Estudo semelhante a este foi realizado por Nakao
et al., que avaliaram pacientes com DRC, sem
diagnóstico de base definido, submetidos à hemodiálise.
Dentre os 514 homens investigados, seis (1,2%) apresentavam níveis baixos de atividade plasmática da
α-galactosidase A. As idades dos pacientes diagnosticados variaram entre 30 e 68 anos. Todos tiveram o
diagnóstico de GNC como etiologia da disfunção renal, o
que difere do paciente encontrado em Natal, que possuía
diagnóstico incerto quanto à doença de base. Apenas um
paciente apresentou as manifestações típicas da Doença
de Fabry: angioqueratoma, acroparestasia e opacidade de
córnea. O trabalho conclui que a prevalência da “variante
renal” da doença de Fabry justifica a avaliação da
atividade da α-GAL nos pacientes em tratamento dialítico
ou transplantados renais que não tenham uma causa
diagnosticada para DRC13.
A prevalência de 0,52%, relatada neste estudo,
está abaixo daquela referida por Nakao et al. (1,2%), o
que pode ser justificado pela diferença no número total de
pacientes analisados ou por uma tendência diferente nas
populações, além de haver uma maior amplitude na faixa
etária utilizada naquele estudo (20 a 90 anos). No entanto,
não se encontrou diferença significante (p=0,4413) entre
as prevalências das duas populações. Nos dois estudos,
observou-se uma escassez de sintomatologia clínica entre
os pacientes diagnosticados, o que mostra que a ausência
de sinais clássicos como angioqueratoma ou acroparestesia não afasta o diagnóstico da doença. A ausência de
estudos semelhantes concluídos em outras cidades do
Brasil impossibilita o conhecimento da prevalência da
Doença de Fabry na população do país e do perfil do
brasileiro quanto a esta doença.
J Bras Nefrol Volume 29 - nº 4 - Dezembro de 2007
239
CONCLUSÃO
6. Okuda S. Renal involvement in Fabry´s disease. Intern Med
2000;39:601-2.
A grande importância do diagnóstico da Doença
de Fabry está no recente advento da terapia de reposição
enzimática, que reduz o depósito de GL-3 no endotélio
vascular renal, o que sugere melhora na expressão clínica
da doença. Entretanto, a relação entre a produção de GL3 e as manifestações clínicas específicas da Doença de
Fabry ainda não foi estabelecida18.
Observou-se uma prevalência da Doença de Fabry
de 0,52% dentre os pacientes estudados nos centros de
hemodiálise de Natal – RN no ano de 2006.
7. Linhart A, Palécek T, Bultas J, Ferguson J, Hrudová J,
Karetová D, et al. New insights in cardiac structural changes
in patients with Fabry´s disease. Am Heart J 2000;39:
1101-8.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem aos funcionários da Néfron
Clínica e Instituto do Rim, na pessoa de Dr. José Bruno de
Almeida; da Clínica de Doenças Renais e Pró-Rim, na
pessoa de Dr. Luís Alcides de Lucena Marinho, e a todos
os pacientes que participaram deste estudo. Registram-se,
também, agradecimentos ao Laboratório Genzyme e ao
Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo da UNIFESP.
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