Doença de Anderson-Fabry: manifestações Cardíacas
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Rev bras ecocardiogr imagem cardiovasc. 2012;25(3):214-218 ISSN 1984 - 3038 ARTIGO DE REVISÃO Doença de Anderson-Fabry: manifestações Cardíacas Anderson Fabry’s Disease: Cardiac Manifestations Caio Valério Albuquerque1 1 . Médico Ecocardiografista do Hospital Paulo Sacramento. Jundiaí - SP, Brasil. BR. RESUMO A doença de Anderson-Fabry é uma desordem genética ligada ao cromossomo X, causada por deficiência parcial ou completa de uma enzima lisossomal, α-galactosidase A, resultando em deposição de glicoesfingolipídios e levando à morte prematura, principalmente por complicações renais, cardíacas e cerebrovasculares. O envolvimento cardíaco é, geralmente, parte de um acometimento sistêmico presente na quarta década de vida. Entretanto, uma variante da doença com acometimento cardíaco predominante tem sido reconhecida. Hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo é um achado comum e essa doença deve ser suspeitada em pacientes com hipertrofia inexplicada do ventrículo esquerdo. Descritores: Doença de Fabry, Alfa-Galactosidade/genética, Hipertrofia Ventricular Esquerda, Insuficência Cardíaca SUMMARY Anderson-Fabry’s disease is a rare X-linked recessive genetic disorder caused by the partial or complete deficiency of the lysosomal enzyme α-galactosidase A, resulting in excess cellular glycosphingolipid deposition that leads to premature mortality as a result of renal, cardiovascular, or cerebrovascular complications. Cardiac involvement is usually part of the multisystem disorder and presents in the fourth decade with other organ manifestations. However, a variant of Fabry disease with predominant cardiac manifestations has also been recognized. Concentric LVH is a commomfinding, and this disease is included in the differential diagnosis of patiens with unexplained LVH. Descriptors: Fabry Disease; Alpha, Galactasidade/genetic; Hypertrophy, Left Ventricular; Heart Failure Introdução A doença de Anderson-Fabry é uma desordem progressiva, recessiva, ligada ao cromossomo X, causada por uma mutação que leva à deficiência parcial ou total da enzima lisossômica α-galactosidase A. O gene que codifica a enzima encontra-se no braço longo do cromossomo X (Xq22.1). Há um acúmulo de glicoesfingolipídios, principalmente, globotriaosilceramida ( Gb3 ) em diversos tecidos. A incidência estimada é de 1 em 40.000 até 1 em 117.000 homens¹. As mulheres podem ser afetadas, em geral, com sintomas mais brandos e mais tardios, na dependência da atividade residual da enzima em ques- tão. Podem até mesmo apresentar uma forma cardíaca isolada da doença, que simula uma cardiomiopatia hipertrófica. Os sintomas típicos têm início na infância e adolescência, geralmente em homens e incluem lesões cutâneas telangiectásicas (angioceratomas), artralgia, hipoidrose, linfedema, dor abdominal, diarreia, acometimento de vias aéreas com broncoespasmo, hipertrofia ventricular, arritmia cardíaca, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, proteinúria, insuficiência renal, opacidades corneanas (córnea verticilata), catarata, ataxia, acidente vascular cerebral, acroparestesias dolorosas em queimação palmoplantar, com piora aos exercícios, Instituição: Hospital Paulo Sacramento - Setor Ecocardiografia (Cardioimagem) -Jundiaí - SP, Brasil. BR. Correspondência: R. Quinze de Novembro, 865 13201-305 – Jundiaí -SP, Brasil. BR. Telefone: 55 (11) 4527-6077 [email protected] Recebido em: 27/12/2011 - Aceito em: 01/03/2012 214 Albuquerque CV. Doença de Anderson-Fabry: manifestações cardíacas fadiga e febre. Diagnósticos de febre reumática e neurose equivocados podem ocorrer nessa fase, retardando o manejo terapêutico². A deposição de Gb3 ocorre, principalmente, nas células endoteliais e na musculatura lisa dos vasos sanguíneos. Ocorre, com o tempo, disfunção endotelial da microvasculatura, podendo nessa fase aparecer sintomas isquêmicos como angina, acidentes vasculares encefálicos e até mesmo infarto do miocárdio. Em nível renal, ocorre deposição de Gb3 nos glomérulos e túbulos renais, com consequente proteinúria, cilindrúria e perda progressiva da função renal, levando anos mais tarde à fibrose com necessidade de terapia de substituição renal. Geralmente, na terceira e quarta décadas de vida, pela deposição de Gb3 progressiva nos cardiomiócitos, ocorre hipertrofia miocárdica, afetando a função diastólica e tardiamente também a função sistólica (fibrose miocárdica). A biópsia endomiocárdica mostra arranjo regular com hipertrofia das fibras miocárdicas contendo vacúolos perinucleares sugestivos de acúmulo de material glicoesfingolipídico. À microscopia eletrônica, esses vácuos losperinucleares aparecem como figuras lamelares, concêntricas, consistentes com o diagnóstico de Fabry³. Podem ocorrer, no curso da doença, arritmias cardíacas e distúrbios de condução, além de acometimento valvar por infiltração de ceramidas nos fibroblastos4. A mitral é a valva mais acometida, ocorrendo distorção do aparelho valvar com insuficiência discreta a moderada associada. Necessidade de correção cirúrgica da mitral é incomum4. Prolapso valvar mitral não parece ser comum, ao contrário dos relatos iniciais. Há associação de ectasia da raiz da aorta com insuficiência aórtica secundária (Figura 1). O acometimento, clinicamente, aparente das valvas esquerdas seria pelo maior estresse hemodinâmico a que estão sujeitas. O Eletrocardiograma pode mostrar 1 Figuras 1 e 2 sinais de hipertrofia ventricular e intervalo PR curto, e diversos graus de bloqueio da condução atrioventricular. As manifestações cardíacas, em geral, acometem até 60% dos pacientes (Figura 2). Na patogênese da doença cardíaca, além da deposição de Gb3 em todos os tecidos cardíacos, pode ocorrer isquemia miocárdica, sem doença epicárdica significativa. Os mecanismos propostos seriam aumento da demanda de oxigênio pelo músculo hipertrofiado, diminuição da densidade da microvasculatura, elevadas pressões de enchimento e a própria deposição de Gb3 no endotélio e na musculatura lisa das arteríolas e capilares5. Existe, nesses pacientes, uma diminuição da reserva do fluxo coronário, sugerindo que a queixa anginosa tenha um componente microvascular. Elliott et al.6, em estudo com PET para avaliação do fluxo coronário em repouso e após adenosina, mostraram reserva de fluxo diminuída, nesses pacientes, comparado aos controles. Mesmo após terapia de substituição com enzima recombinante, não houve melhora desse parâmetro, apesar da redução dos níveis de Gb3 plasmáticos6. Variante Cardíaca Em raros casos de mulheres heterozigotas e homens com mutações específicas, o acometimento cardíaco pode ser a única manifestação da doença e, em alguns casos, a dosagem enzimática pode ser próxima ao normal, o que dificulta ainda mais o diagnóstico7,8. Em um estudo japonês, com 230 pacientes do sexo masculino com hipertrofia do ventrículo esquerdo, 7 deles (3%) tiveram diagnóstico de Fabry, o que sugere que essa forma cardíaca deve ser pensada em hipertrofias ventriculares sem causa aparente 7. Há relatos, na literatura, dessa forma de acometimento cardíaco em pacientes com níveis residuais de atividade de α- Gal (4- 14% do normal), com poucos sintomas clássicos da doença ou mesmo ausência deles. Nessas formas confinadas ao miocárdio, o endotélio vascular parece não ser afetado. O mais comum é o aparecimento de um remodelamento concêntrico com posterior hipertrofia 2 215 Rev bras ecocardiogr imagem cardiovasc. 2012;25(3):214-218 concêntrica. Há raros casos que mimetizam cardiomiopatia hipertrófica, com hipertrofia assimétrica e até mesmo com obstrução subaórtica9. Reconhecimento desses pacientes com hipertrofia miocárdica e sem outras manifestações da doença não é tarefa simples. Existem na literatura descrições de um aspecto binário do endocárdio como sendo típico desses pacientes ao ecocardiograma. Pieroniet al.10 descreveram esse aspecto duplo do endocárdio como uma hiperecogenicidade do endocárdio e um espaço hipoecogênico entre o endocárdio e o miocárdio, principalmente, na região septal apical (Figura 3). Estudo posterior rechaçou Figura 3 Figura 4 216 tal relato, mostrando que esse aspecto poderia não ser um marcador confiável dessa doença, sendo encontrado em outras causas de hipertrofia mais comuns que o Fabry¹¹. Proeminência dos papilares pode também ser encontrada, mas não é específica, podendo ser vista na cardiomiopatia hipertrófica. Adicionalmente, um aspecto típico da doença é o desenvolvimento de fibrose no segmento basal da parede ínferolateral12 (Figura 4). Esse achado pode ser confirmado por ressonância magnética com realce tardio pelo gadolíneo, ou indiretamente pelo uso do strain rate. Em estágio mais precoce, ainda sem fibrose aparente, o strain rate longitudinal desse segmento pode mostrar anormalidade, até antes da alteração do strain radial13. A ressonância magnética pode ser usada para quantificar o tempo de relaxamento miocárdico em T2, o que pode diferenciar a cardiomiopatia de Fabry de outras hipertrofias, pois esse tempo tende a ser mais prolongado no Fabry14. Em estudos com ressonância em pacientes com Fabry e acometimento cardíaco confirmado por biópsia, De Cobelli F et al.15 mostraram um padrão de realce tardio mesocárdico, poupando o subendocárdio (aspecto binário ao ecocardiograma ) e com acometimento inferolateral basal típico do Fabry, que poderia ser usado para distinguir os casos de cardiomiopatia hipertrófica simétrica não obstrutiva, os quais teriam um padrão de distribuição mais raro na parede inferolateral, além de presente em outras paredes. Esse acometimento fibrótico no Fabry estaria relacionado à evolução de uma miocardite e, na CMH, evidências histológicas sugerem eventos isquêmicos. Outra diferença estatística, desse estudo, foi a maior massa ventricular nos casos de miocardiopatia hipertrófica em relação à cardiopatia de Fabry. O desenvolvimento de hipertrofia pode ser considerado um estágio avançado da doença cardíaca, o que impõe a necessidade de um diagnóstico preliminar a esse estágio como forma de tratar mais precocemente esses doentes. Estudos com Doppler tecidual mostram que as reduções nas velocidades de relaxamento e contração do anel mitral podem demonstrar estágios iniciais, ainda sem aumento da massa do ventrículo esquerdo16. Obviamente, essas velocidades ao TDI são menores nos pacientes com hipertrofia. A avaliação da fração de ejeção não deve ser usada como marcador de acometimento precoce pelo fato de a disfunção sistólica, nessa doença, ser tardia. Fisiologia restritiva costuma ser, igualmente, tardia associada à fibrose miocárdica. Albuquerque CV. Doença de Anderson-Fabry: manifestações cardíacas O acometimento do ventrículo direito pode estar presente, apesar de aparentemente silencioso. Aproximadamente, 2/3 dos pacientes com HVE apresentam hipertrofia do ventrículo direito. A prevalência e o grau desse acometimento têm relação com a prevalência do acometimento do ventrículo esquerdo e com a idade do paciente17. Diagnóstico e tratamento O diagnóstico dos casos clássicos, em pacientes do sexo masculino, com apresentação clínica completa, é feito pela dosagem da atividade da alfa galactosidase no plasma, leucócitos isolados, fibroblastos ou linfoblastos cultivados. Nas variantes atípicas e em mulheres, pode-se ter dosagem enzimática normal; portanto, nesses casos, deve-se confirmar o diagnóstico com análise genética (pesquisa da mutação específica). Pode-se recorrer à dosagem de Gb3 no plasma e na urina, porém, em algumas mutações específicas (p.Asn215Ser) essa dosagem pode não estar elevada. Esses pacientes podem ainda apresentar anemia, hiperhomocisteinemia, elevação do HDL e da lipoproteína A. Nos pacientes com hipertrofia importante, pode-se ter elevação do peptídeo natriurético do tipo B e da troponina IC. A detecção prénatal de fetos masculinos pode ser obtida pela dosagem da enzima deficiente ou pela demonstração da mutação genética específica da família nos vilos coriônicos, coletados no primeiro trimestre, ou em amniócitos coletados por amniocentese no segundo trimestre18. Até a década de 1.990, o tratamento era suportivo, incluindo carbamazepina e fenitoína para as crises álgicas, terapia de substituição renal, marca-passo e manejo clínico da angina e da falência miocárdica. A partir de 2.001, foi introduzida a terapia de reposição enzimática recombinante, feita com alfa agalsidase, produzida a partir de fibroblastos humanos e beta agalsidase produzida a partir de células do ovário de hamster. Diversos estudos revelaram a segurança e efetividade da terapia de reposição enzimática, demonstrando reduções histológicas, bioquímicas e ultraestruturais nos níveis acumulados de globotriaosilceramidas teciduais19,20. Em um estudo com 55 mulheres heterozigotas, houve redução dos níveis de Gb3 plasmáticos e urinários e redução significativa da massa ventricular esquerda e da duração do QRS, após 27 semanas de agalsidase alfa, e nenhuma reação à droga foi observada21. Conclusão A doença de Fabry, apesar de rara pode acometer até 3% dos casos de hipertrofia ventricular esquerda e deve ser considerada, nos casos sem uma etiologia definida para a hipertrofia ventricular. Muitas vezes um diagnóstico clínico pode surgir de um exame ecocardiográfico respaldado por uma anamnese rápida com o paciente, e um diálogo com o médico assistente. Considerando que alguns casos podem ter atividade enzimática no sangue, próxima ao normal, o ecocardiograma e a ressonância magnética podem ter um papel importante no diagnóstico, inclusive estudando familiares dos pacientes acometidos. Fato relevante é que a terapia de reposição enzimática favorece muito a evolução desses pacientes e um diagnóstico preciso e precoce deve ser buscado, além de políticas de saúde que possam baratear o acesso ao, caro medicamento. Referências 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey .Eur J Clin Invest. 2004 ;34(3):236-42. Pintos-Morell G, Beck M. Fabry disease in children and the effects of enzyme replacement treatment. Eur J Pediatr. 2009;168(11):1355-63. Denner R, Schalla S, Heymans S. Cardiomyocite disintegration during Anderson-Fabry’s disease. Eur Heart J. 2010; 31(8): 917. Linhart A, Elliott PM. The heart in Anderson-Fabry disease and other lysosomal storage disorders; Heart. 2007;93(4):528-35. Linhart A, Palecek T, Bultas J, Ferguson JJ, Hrudová J, Karetová D. 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