Dropcys, INN: mercaptamine

Anexo
Conclusões científicas e fundamentos para a recusa apresentados pela Agência
Europeia de Medicamentos
Conclusões científicas e fundamentos para a recusa apresentados pela Agência Europeia de
Medicamentos
Resumo da avaliação científica do Dropcys
• Questões de qualidade
De acordo com a posologia proposta (1 gota em cada olho pelo menos 5 vezes por dia ou de hora
a hora durante o período de vigília), a formulação do medicamento final foi considerada questionável. A
adição de cloreto de benzalcónio e ácido ascórbico acompanhada pelo pH baixo da solução reconstituída
pode ser altamente irritante para os olhos. Em comparação com as preparações oftálmicas atualmente
autorizadas, os excipientes mencionados utilizados na formulação do produto acabado encontram-se no
intervalo superior de concentrações anteriormente utilizadas.
O fundamento para o pH alvo e a capacidade tampão do medicamento não foi satisfatoriamente
discutido face aos efeitos adversos notificados do medicamento. Foram solicitados dados para
fundamentar a escolha do pH final. Também não foram fornecidos dados experimentais adequados
relativamente à otimização do teor de ácido ascórbico. Foram solicitados dados para demonstrar o efeito
estabilizante do antioxidante no produto acabado em condições que simulem o uso real.
Os estudos apresentados sobre a estabilidade em uso não foram considerados suficientes para
justificar as condições de estabilidade e conservação do produto reconstituído. Foi pedido ao requerente
um estudo adequado sobre a estabilidade em uso.
Além disso, não foi fornecido um relatório completo do teste de eficácia da conservação. Para
comprovar que a qualidade microbiológica da solução de colírio é mantida após a fixação do aplicador
pelo doente e durante o tratamento em casa do doente, o uso do medicamento deve ser simulado na
prática, o que poderá justificar o nível de cloreto de benzalcónio (BAK) na preparação.
Todas estas questões devem ser resolvidas para que a qualidade do produto possa ser
considerada satisfatória.
• Questões de eficácia
O Dropcys (cloridrato de mercaptamina) destina-se à prevenção e ao tratamento de depósitos de cistina
na córnea em doentes com cistinose que se encontrem a receber terapia oral com mercaptamina.
Foram apresentados dois estudos prospetivos e três estudos retrospetivos publicados para
demonstração da eficácia do colírio de cloridrato de mercaptamina a 0,1 %. Só os estudos retrospetivos
é que foram realizados com uma formulação idêntica à sujeita a este pedido. Além disso, foram também
apresentados, como documentação de suporte, vários estudos e relatos de caso com a utilização de
colírios de cloridrato de mercaptamina em concentrações diferentes de 0,1 %.As diferenças na
formulação (conservantes, excipientes ou tampões) poderão ter um impacto significativo no resultado
em termos de eficácia e segurança.Por conseguinte, não foi possível a extrapolação sem dúvidas dos
resultados desses estudos nos quais foram administradas formulações com composições diferentes em
relação ao Dropcys.
Embora o papel do colírio tópico de mercaptamina no tratamento de depósitos de cristais na córnea
pareça estar suficientemente sustentado pela literatura científica, pelas recomendações clínicas e pelo
uso rotineiro em preparações hospitalares, os dados que suportam o uso da concentração de 0,1 % na
formulação proposta pelo requerente são muito limitados. A principal análise de eficácia baseia-se
essencialmente nos resultados de um estudo (Kaiser-Kupfer et al., 1990) no qual foi demonstrada uma
redução da densidade dos cristais na córnea em apenas 5 crianças, todas elas com menos de 4 anos de
idade. Contudo, este estudo utilizou uma formulação diferente da proposta para Dropcys. Além disso,
com base na informação disponível desta publicação, desconhece-se a dimensão do efeito em
comparação com o placebo e o grau em que a redução dos cristais de cistina conseguida pelo colírio de
mercaptamina a 0,1 % se traduz num resultado clinicamente relevante, tal como redução da fotofobia.
Globalmente, o estudo de Kaiser-Kupfer não permite tirar conclusões sobre a robustez do efeito do
tratamento. Os dados retrospetivos demonstraram um efeito modesto. O índice de depósitos na córnea
foi avaliado em 2,6 para os doentes tratados com mercaptamina a 0,1 % versus 3,0 num grupo de
controlo (Broyer et al., 1995). Os estudos retrospetivos e os estudos de caso forneceram provas muito
limitadas da eficácia de Dropcys e foram considerados apenas de apoio.
Há também grandes incertezas sobre os efeitos benéficos das diferentes concentrações de
mercaptamina. É geralmente reconhecido que a densidade inicial de cristais de cistina na córnea afeta a
eficácia do tratamento tópico com mercaptamina. A maior parte das publicações apresentadas dizia
respeito ao uso de mercaptamina a 0,5 % e confirmava a eficácia dessa dosagem, mesmo em doentes
mais velhos, mas estes dados não puderam ser aceites como prova da eficácia para uma formulação de
0,1 %. Por conseguinte, a eficácia de Dropcys na indicação proposta foi considerada como não estando
suficientemente demonstrada.
• Questões de segurança
O perfil de segurança de mercaptamina a 0,1 % parece aceitável à primeira vista, com base nos dados
apresentados na literatura publicada. Quase todos os acontecimentos adversos notificados para o colírio
de mercaptamina, independentemente da concentração, foram efeitos oculares locais. A maioria deles
esteve relacionada com a instilação ocular (p. ex., vermelhidão, irritação, desconforto, comichão,
enevoamento, dor intensa, sensação de ardor, perda de visão). Os acontecimentos adversos notificados
especificamente com mercaptamina a 0,1 % foram sensação de picadas e ardor aquando da instilação,
que ocorreram com uma incidência superior a 50 %.
No entanto, os acontecimentos adversos parecem estar subnotificados na literatura submetida,
especialmente no respeitante aos efeitos a longo prazo, e permanecem por resolver incertezas
importantes relacionadas com a formulação.
Sabe-se que o cloreto de benzalcónio (BAK; utilizado como conservante) e o pH baixo de uma solução
oftalmológica causam afeções oculares, tais como ardor e desconforto oculares, mas também
acontecimentos mais graves incluindo lesões graves da superfície ocular, em particular quando a solução
é aplicada em concentrações elevadas (BAK) durante períodos de tempo prolongados. O esquema de
administrações frequentes (de hora a hora durante o período de vigília) e o uso prolongado recomendado
para Dropcys podem levar a uma elevada exposição e aumentam o risco de reações adversas. Além
disso, dado que não foi fornecido nenhum teste de eficácia da conservação, presentemente não é certo se
o nível atual de BAK (0,02 %) é necessário ou se menores concentrações de BAK seriam suficientes para
assegurar a conservação. Consequentemente, os doentes poderão ser desnecessariamente expostos a
uma concentração demasiado elevada de BAK. Além disso, o baixo pH do medicamento e o seu impacto
resultante na segurança ocular não foram bem justificados.
Fundamentos para a recusa
Considerando que:
•
A eficácia de Dropcys colírio (mercaptamina a 0,1 %) não foi suficientemente demonstrada. As
referências bibliográficas fornecidas para suportar a eficácia da concentração de 0,1 % para a formulação
pretendida foram muito limitadas e não permitiram a demonstração da eficácia do medicamento.
•
Além disso, nesta fase, o desenvolvimento da formulação não foi adequadamente justificado no
que respeita aos níveis de cloreto de benzalcónio e de ácido ascórbico, ao pH alvo e à capacidade tampão
do medicamento. O impacto resultante na segurança ocular não foi adequadamente justificado tendo em
consideração que esta formulação se destina a ser utilizada principalmente no tratamento da população
pediátrica num esquema de administrações muito frequentes e a longo prazo (doença crónica).
•
Não foram fornecidos dados de estabilidade em uso para suportar a posologia proposta e o prazo
de validade após a reconstituição. Além disso, a manutenção da qualidade microbiológica do
medicamento durante o curso do tratamento não foi estabelecida.
O CHMP considera, nos termos do artigo 12.º, n.º 1, do Regulamento (CE) n.º 726/2004, que a
qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento supramencionado não foram demonstradas de forma
adequada e suficiente.
Por conseguinte, o CHMP recomendou a recusa da concessão da Autorização de Introdução no Mercado
para o Dropcys.
Devido às preocupações acima mencionadas, nesta fase, não é possível chegar a acordo quanto a um
Resumo das Características do Medicamento, Rotulagem, Folheto Informativo, sistema de
farmacovigilância e plano de gestão dos riscos satisfatórios.
Fundamentos para o reexame
O requerente apresentou, no seu relatório e na explicação oral, os seguintes fundamentos para o
reexame, abordando os três principais fundamentos iniciais do CHMP para a recusa:
1. Dados que suportam a demonstração de eficácia de Dropcys
O requerente resumiu a experiência de tratamento da cistinose oftálmica obtida em França com colírio de
cloridrato de mercaptamina a 0,1 % e apresentou também relatórios de 17 doentes tratados com esta
dosagem noutros países da União Europeia (UE).
O requerente apresentou uma análise aprofundada dos resultados do estudo de Kaiser-Kupfer de 1990 e
uma panorâmica dos dados prospetivos recolhidos para várias concentrações de colírios de
mercaptamina.
2. Justificação da formulação proposta e da segurança ocular
O requerente resumiu a justificação para a formulação com base num parecer emitido pela Agência
Francesa de Medicamentos (24-Nov-2010) no qual foi indicado que a formulação pretendida para o
medicamento deveria permanecer exatamente a mesma em qualidade e quantidade, incluindo os
excipientes, que a do medicamento utilizado compassivamente em França durante mais de 25 anos.
O requerente justificou o teor de cloreto de benzalcónio (BAK) (0,02 %) da formulação proposta com
base no seu uso bem conhecido como um conservante em colírios multidose e com um teor comparável
ao de outras preparações oftálmicas atualmente autorizadas. No entanto, o requerente concordou que o
nível mínimo eficaz de BAK não foi demonstrado e propôs um teste de provocação e uma subsequente
redução do BAK como um compromisso pós-AIM. Além disso, o requerente apresentou dados
experimentais iniciados durante o procedimento para responder a pedidos do CHMP, com vista a justificar
o teor de ácido ascórbico e o pH alvo.
Em defesa da segurança ocular da formulação proposta, o requerente remeteu para a extensão do uso
clínico do colírio de mercaptamina a 0,1 % (durante 25 anos; mais de 4 milhões de gotas em França e
nos EUA) e para a ausência de preocupações de segurança significativas na literatura publicada.
3. Estabilidade em uso e qualidade microbiológica
O requerente apresentou dados de um estudo adicional sobre a estabilidade em uso em amostras fora do
prazo de validade e concluiu que o prazo de validade proposto de 7 dias após a reconstituição parece ser
aceitável. O requerente propôs confirmar este facto antes da comercialização num estudo completo sobre
a estabilidade em uso com um lote novo, como compromisso pós-AIM.
O requerente resumiu os dados de três estudos diferentes para suportar a qualidade microbiológica da
solução de colírio e concluiu que a mesma é mantida para garantir o uso seguro do medicamento durante
o tratamento no domicílio. A empresa reconheceu que o estudo não estava completamente de acordo
com a posologia proposta, mas alegou que as condições eram mais extremas do que as especificadas nas
condições de uso propostas. O requerente propôs realizar de novo o estudo de contaminação
microbiológica em linha com a posologia proposta e as especificações aceites, como compromisso pósAIM e antes da comercialização.
O CHMP avaliou todos os fundamentos detalhados para o reexame e os argumentos apresentados por
escrito e numa explicação oral pelo requerente.
1. Dados que suportam a demonstração de eficácia de Dropcys
O requerente tentou responder à falta de dados adequados para suportar a eficácia discutindo a extensão
do uso e a duração do uso e calculando um número total de gotas de colírio de mercaptamina a 0,1 %
utilizadas pelos profissionais no tratamento da cistinose. O CHMP não aceitou isto como uma prova
adequada ou aceitável da eficácia, pois as provas apenas de uso não podem, enquanto tal, ser
equiparadas à prova de eficácia. Os artigos submetidos não incluem provas suficientes dos efeitos
benéficos de Dropcys.
Para justificar a eficácia do colírio de mercaptamina a 0,1 %, o requerente baseou-se predominantemente
no estudo de Kaiser-Kupfer de 1990. O CHMP não concordou com a interpretação nem com as conclusões
retiradas pelo requerente e verificou que não era possível tirar conclusões sobre a eficácia adequada da
formulação de 0,1 %. Os restantes dados prospetivos mencionados pelo requerente eram relativamente
pequenos ou não controlados e, como tal, inadequados para alterar as conclusões retiradas do estudo de
Kaiser-Kupfer de 1990.
2. Justificação da formulação proposta e da segurança ocular
O CHMP não concordou que os dados fornecidos justificassem a formulação proposta. Não foram
fornecidos dados experimentais para dar garantias de que foi utilizada a concentração mínima necessária
de BAK para a função antimicrobiana. Além disso, foram fornecidos dados demasiado limitados para
justificar adequadamente que foi utilizado um pH otimizado. O nível de ácido ascórbico presente poderá
ser aceitável. Contudo, devido ao baixo pH da formulação proposta, deve ser utilizada uma concentração
mínima de ácido ascórbico (caso atue como um agente tampão). Deveria ter sido fornecida informação
sobre a capacidade tampão da formulação proposta.
O produto acabado destina-se a ser utilizado de hora a hora ou pelo menos 5 vezes por dia para uso
crónico. Uma formulação que contenha um elevado nível de conservantes e um pH tão baixo poderá,
potencialmente, ter um efeito adverso irreversível no epitélio da superfície ocular. Por conseguinte, não é
possível confirmar que a formulação proposta é segura numa utilização prolongada.
3. Estabilidade em uso e qualidade microbiológica
O CHMP não concordou que os dados fornecidos dos estudos de estabilidade em uso e dos estudos de
contaminação microbiológica apresentados dessem garantias de que o medicamento mantém a sua
qualidade e está livre de contaminação durante o tratamento no domicílio.
O requerente deve realizar estudos de estabilidade em uso e de contaminação microbiológica com
esquemas apropriados utilizando a formulação otimizada de acordo com a posologia no RCM. Os estudos
em uso devem incluir uma caracterização completa do produto acabado ao longo do prazo de validade em
uso. Os dados devem ser submetidos antes de uma Autorização de Introdução no Mercado e não é
possível aceitar um compromisso pós-AIM.
Em conclusão, o CHMP considerou que as principais objeções identificadas na avaliação original não foram
resolvidas. O CHMP foi da opinião de que ainda existem preocupações importantes por resolver
relativamente à demonstração de eficácia, à justificação da formulação proposta e à estabilidade em uso;
assim sendo, a relação risco-benefício permanece desfavorável.
Por conseguinte, com base nos argumentos do requerente e em todos os dados de suporte sobre
qualidade, segurança e eficácia, o CHMP reexaminou a sua opinião inicial e, na sua opinião final, concluiu
por unanimidade que a relação risco-benefício do Dropcys na indicação proposta é desfavorável.
Fundamentos para a recusa após reexame
Considerando que:
•
A eficácia de Dropcys colírio (mercaptamina a 0,1 %) não foi suficientemente demonstrada. As
referências bibliográficas fornecidas para suportar a eficácia da concentração de 0,1 % para a formulação
pretendida foram muito limitadas e não permitiram a demonstração da eficácia do medicamento.
•
Além disso, nesta fase, o desenvolvimento da formulação não foi adequadamente justificado no
que respeita aos níveis de cloreto de benzalcónio, ao pH alvo e à capacidade tampão do medicamento. O
impacto resultante na segurança ocular não foi adequadamente justificado tendo em consideração que
esta formulação se destina a ser utilizada principalmente no tratamento da população pediátrica num
esquema de administrações muito frequentes e a longo prazo (doença crónica).
•
Não foram fornecidos dados de estabilidade em uso para suportar a posologia proposta e o prazo
de validade após a reconstituição. Além disso, a manutenção da qualidade microbiológica do
medicamento durante o curso do tratamento não foi estabelecida.
O CHMP considera, nos termos do artigo 12.º, n.º 1, do Regulamento (CE) n.º 726/2004, que a
qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento supramencionado não foram demonstradas de forma
adequada e suficiente.
Por conseguinte, o CHMP recomendou a recusa da concessão da Autorização de Introdução no Mercado
para o Dropcys.