Bioquímica do Sistema Endócrino

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
2008/2009
Módulo II.III- Fisiologia
Tema da Aula: Bioquímica do Sistema Endócrino
Docente: Dr. Teresa Pacheco
Data: 19/11/2008
Número da Aula Previsto: 12º
Desgravador: Filipe João de Castro e Borges
Corrector: João André Silva
www.comissaodecurso0713fml.blogspot.com
[email protected]
Bibliografia:
Medical Physiology, Guyton & Hall, 11th edition, Elsevier Saunders, 2006;
Murray, Robert K. et all (2000). Harper’s Ilustrated Biochemistry, 25th
edition, Lange Medical Books/ McGraw-Hill, chapter 46, pag. 561-566;
Bioquímica do Sistema Endócrino
É importante termos alguns conceitos em conta, como o de hormona.
Hormona - qualquer substância no organismo capaz de sinalizar e
provocar uma alteração ao nível celular.
A acção das hormonas poderá ser ao nível endócrino, que é aquele
sistema a que estamos mais habituados, onde a hormona é libertada pela
célula secretora ao nível da corrente sanguínea e vai actuar à distância numa
célula-alvo que tenha receptores para essa hormona. Temos o tipo de acção
parácrina, onde é libertada no líquido intersticial e que de algum modo vai
influenciar a resposta de células que exibem o seu receptor mas na vizinhança.
Ou mesmo acção autócrina em que a própria célula que liberta a hormona tem
receptores e sofre a acção da mesma. (Fig. 1)
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Fig. 1 - Formas de acção das hormonas
Assim temos um conceito alargado, que inclui não só as hormonas em
sentido estrito dos sistemas endócrino e neuroendócrino, como também
neurotransmissores, citocinas, factores de crescimento (…).
Outro conceito importante é o de sistema endócrino, não estando restrito
às glândulas endócrinas e àqueles órgãos com função endócrina como a
hipófise, tiróide, paratiróideia, supra renal ou pâncreas endócrino ou mesmo os
órgãos reprodutores. Temos que ter em atenção o facto de haver células com
secreção endócrina dispersas por todo o organismo: quer ao nível do tracto
gastro intestinal, como no estômago e intestino, quer ao nível do rim, com a
produção de por exemplo da eritropoietina, do timo, do endotélio, do coração
(tem células com secreção endócrina como as que secretam o péptido
natriurético auricular) ou das glândulas salivares.
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Hierarquia de sinais
Fig. 2 - Cascata de sinais dos sistema endócrino
Primeiro temos os estímulos ambientais (internos ou externos) que vão
ser integrados ao nível do Sistema Nervoso Central em comunicação directa
com o hipotálamo, onde há toda essa integração de sinalização.
O hipotálamo terá esse papel preponderante, juntamente com a hipófise
e depois com as glândulas e células secretoras, como alvos secundários ao
nível dos alvos finais.
O hipotálamo poderá produzir hormonas que são libertadas pela
hipófise posterior directamente na circulação sistémica, ou seja, a oxitocina e a
vasopressina, mas a maior parte das hormonas que segrega são factores de
libertação ou de inibição que vão actuar ao nível da hipófise anterior e aí
modular a actividade das células desta glândula que, por sua vez, irá libertar
outro tipo de hormonas (uma classe bastante alargada de trofinas como a
corticotrofina ou a tirotrofina) ou mesmo hormonas que são libertadas e que
vão actuar directamente ao nível dos alvos finais, como a somatotrofina e a
prolactina.
Mas a maioria destas hormonas tróficas vão actuar ao nível de alvos
secundários, como o córtex da glândula suprarenal, a tiróide ou as glândulas
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reprodutoras e, desse modo, levar à produção de novas hormonas que irão
finalmente actuar ao nível das células alvo. Portanto, temos uma grande
coordenação e integração que permite no final haver uma função coordenada
de todo o organismo.
Não esquecer os fenómenos e os loops de regulação (a hormona
segregada ao nível da célula secretora periférica poderá inibir, por este
mecanismo de retrocontrolo negativo, a produção da respectiva trofina libertada
pela hipófise, ou mesmo a síntese da hormona libertadora ao nível do
hipotálamo. Temos loops (ou ansas) de menor dimensão em que a trofina
libertada pela hipófise anterior poderá inibir a sua produção ao nível do
hipotálamo ou da hipófise; e a própria libertação dos factores hipotalamicos que
vão ter um efeito autócrino e inibir a sua produção a esse nível.
Na bioquímica pretendemos estudar os factores que vão determinar a
resposta da célula alvo à hormona que a atinge. Portanto, por um lado temos
os factores que determinam a concentração da hormona que atinge a célula
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Fig. 3 - Loops de regulação do sistema endócrino
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alvo e, por outro, a resposta que a célula vai desencadear e o modo como vai
responder à presença dessa hormona.
Temos aspectos importantes como: a hormona poderá ser sintetizada de
acordo com a sua composição química; poderá ser libertada directamente na
corrente sanguínea ou ser armazenada em grânulos de secreção que serão
depois libertados de acordo com estimulação posterior.
A partir do momento em que se encontra ao nível do plasma passa a
constituir um reservatório plasmático importante (isso constitui um factor a ter
em conta); pode circular livre ou conjugada com proteínas transportadoras e
estas nuances poderão determinar a semi-vida ou o modo como vai ser
captada pelos tecidos e pelas células alvo onde vai actuar.
Ao nível da célula alvo, deve ter-se em conta o tipo de receptor com
que a hormona vai interagir: se é um receptor que se encontra na membrana
plasmática ou se, pelo contrário, será um receptor intracelular. A resposta da
célula alvo vai depender muito da sensibilidade que ela tem à hormona, que vai
depender do número de receptores, da sua especificidade, da sua
selectividade e isso vai influenciar a resposta que a célula irá dar.
Portanto a hormona pode atravessar directamente a membrana
citoplasmática.
Se uma hormona interagir com um receptor de membrana, o mais
provável é ela estimular uma série de cascatas de sinalização com o
envolvimento de mensageiros secundários, como sejam o cAMP, o Cálcio, ou
pelo contrário, se ela atravessa directamente a membrana plasmática, é
provável que se vá conjugar com um receptor intracelular, que poderá ser
citoplasmático ou mesmo nuclear. A ligação da hormona ao receptor irá
provocar uma alteração da conformação deste receptor e é este complexo
hormona-receptor que terá o seu efeito, ao afectar a expressão/transcrição de
genes alvo.
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Fig. 4 - Factores determinantes da acção de uma hormona ao nível da célula alvo
Portanto, todos estes mecanismos, quer ao nível da célula secretora,
quer sejam as características da hormona quando se encontra no seu
reservatório plasmático, sejam aqueles ao nível da célula alvo, vão influenciar o
modo como a célula alvo vai responder à secreção da hormona.
Fig. 5 - Factores determinantes da acção de uma hormona ao nível da célula alvo
Assim, qualquer uma destas características poderá servir como critério
de classificação bioquímica das hormonas, como sendo:

Composição Química;
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
Localização dos receptores;

Tipo de receptor que utilizam;

Mecanismos de acção;

Solubilidade;

Tempo de semi-vida no plasma.
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(mais importante do que decorarem os sistemas de classificação é
perceber como conhecer uma característica da hormona ajuda a prever qual o
seu comportamento e qual a sua relação com a célula alvo).
Assim, podemos dividi-las em dois grandes grupos:
- As hormonas esteróides, as iodotironinas, calcitriol e retinóides que
têm características lipofílicas. Sendo lipofílicas, é normal que ao nível do
plasma se encontrem associadas a proteínas de transporte e isso condiciona a
sua semi-vida que é normalmente maior. Se têm características lipofílicas
conseguem atravessar a membrana plasmática e por isso vão complexar-se
com receptores intracelulares, sejam citoplasmáticos ou nucleares. Portanto, o
mecanismo de acção vai ser através do complexo hormona-receptor.
- Pelo contrário, as hormonas do segundo grupo que são os polipéptidos,
proteínas, glicoproteínas e catecolaminas, têm características hidrofílicas e,,
consequentemente, circulam no plasma, têm uma semi-vida muito menor que
Fig. 6 - Classificação de Hormonas
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as lipofílicas; interagem com receptores na membrana e vão desencadear
cascatas de sinalização com mensageiros secundários para conseguirem obter
os efeitos desejados na célula alvo.
Síntese e Secreção de hormonas
Irá ser seguida uma das classificações possíveis, que tem por base a
composição química e com que podemos dividir as hormonas como aquelas
que são derivadas de aminoácidos, hormonas peptídicas que poderão ser
péptidos, proteínas ou mesmo sofrer complexos padrões de glicosilação e,
portanto, serão glicoproteínas, e hormonas lipídicas como as derivadas do
ácido araquidónico, como as prostaglandinas, e as hormonas derivadas do
colesterol, cortisol, testosterona ou mesmo o calcitriol.
Fig. 7 - Classificação das hormonas segundo a sua composição química
Começamos pelas hormonas derivadas de aminoácidos.
Existem dois grandes grupos de hormonas derivadas do aminoácido
tirosina:

iodotironinas

catecolaminas.
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Fig. 8 - Síntese e secreção de hormonas
Começando pelas iodotironinas, temos a T3 (triiodotironina) e T4
(tetraiodotironina) que são sintetizadas ao nível da glândula tiróide. Temos os
folículos repletos de um colóide de armazenamento rodeado pelas células
foliculares onde ocorre a síntese e a secreção da tiroglobulina que vai ser
armazenada neste colóide.
Fig. 9 - Síntese das iodotironinas
Duas características muito importantes das iodotironinas: estão ligadas a
iodo, ou seja, possuem iodo na sua composição e requerem-no para a sua
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actividade biológica; são sintetizadas a partir de uma molécula de suporte, a
tiroglobulina (Fig.9).
Portanto, na síntese destas hormonas temos que considerar a síntese
da própria tiroglobulina que, sendo uma glicoproteína, tem um mecanismo de
síntese semelhante a todas as outras proteínas (transcrita ao nível do núcleo;
RNA traduzido ao nível do citoplasma; sendo uma glicoproteína sofre
glicosilação no retículo e no golgi) e esta proteína passa da zona mais basal da
célula para a mais apical da célula pela qual é exocitada para o lúmen, sendo
acumulada ao nível do folículo em forma de colóide.
A tiroglobulina é constituída por duas subunidades idênticas e contém no
total 115 resíduos de tirosina que podem ser iodados em diferentes
combinações. Portanto, tem 115 resíduos potenciais alvos de iodação.
Para a síntese destas hormonas, dada a importância do iodo, temos
também que considerar a captação de iodo. Este é captado na forma de ião
iodeto, ao nível da membrana basal da célula folicular que possui a capacidade
de concentrar iodo contra um forte gradiente electroquímico através de um
transportador à base de uma ATPase que transporta activamente o ião iodeto
para o interior da célula contra o referido gradiente electroquimico. O iodo
difunde, depois, facilmente até à superfície apical da célula folicular, onde se
vão dar os passos seguintes da síntese destas hormonas que correspondem à
iodação da tiroglobulina e à conjugação de iodotironinas. Para a iodação
da tiroglobulina (que já se encontra ao nível do colóide) o que acontece é que
temos que ter primeiro a oxidação do iodeto novamente a iodo e isso é
catalisado por uma enzima que encontra ao nível da membrana apical, que é
uma tiroperoxidase e que será também importante para a catálise de todas as
outras reacções a abordar posteriormente.
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Fig. 10 - Síntese da tiroglobulina
A partir do momento em que temos o iodo ao nível do colóide ele vai
reagir com os resíduos de tirosina presentes na tiroglobulina e poderá ocorrer a
iodação do carbono na posição 3 do anel aromático dando a monoiodotirosina
(MIT) e uma segunda iodação no carbono da posição 5, dando a 3,5diiodotirosina (DIT). Relembrar que são resíduos de tirosina que se encontram
ao longo de toda a molécula de tiroglobulina que passam a estar idodados
numa (MIT) ou duas posições (DIT).
O passo seguinte será a conjugação das iodotirosinas presentes na
tiroglobulina, novamente catalisada pela tiroperoxidase e em que podemos ter
a ligação de duas moléculas DIT, dando a T4, ou a ligação de uma molécula
DIT com uma MIT, formando a T3 ou (numa baixa percentagem) uma forma
inactiva de T3 reversa (rT3). A partir do momento em que estas iodotironinas
estão formadas, elas encontram-se como parte integrante da molécula de
tiroglobulina no colóide e a tiróide é a glândula com maior capacidade de
armazenamento.
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Fig. 11 - Iodação da tiroglobulina
Fig. 12 - Conjugação de iodotironinas
Portanto, as hormonas só serão libertadas e retiradas da tiroglobulina
quando houver um estímulo para a sua secreção, que são os passos a abordar
de seguida.
A partir do momento em que há um estímulo para libertação e secreção
destas hormonas, via TSH, o que acontece é que há uma reabsorção da
tiroglobulina através de pinocitose de grânulos do colóide. Quando há fusão
das vesículas pinocitadas com os lisossomas e através da acção de proteases
e peptidases ácidas, há uma proteólise completa da tiroglobulina nos seus
aminoácidos constituintes; com esse processo ocorre a libertação quer de T3,
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T4 e rT3, mas também das iodotirosinas MIT e DIT, que ainda não estavam
conjugadas, para o citoplasma da célula.
As hormonas T3 e T4 podem então ser segregadas ao nível da
membrana basolateral para o líquido intersticial e atingir os capilares
sanguíneos onde rapidamente se vão conjugar com proteínas de transporte,
sejam elas específicas, como a proteína de ligação à tiroxina, ou inespecíficas,
como a albumina, muito importante para o transporte do hormonas, p.e.. É
importante reter que estas iodotironinas, apesar de sintetizadas a partir de
aminoácidos, têm características lipofílicas e todo o seu mecanismo de acção e
o modo como são transportadas as faz incluir no primeiro grupo de hormonas
(mais relacionado com as hormonas esteróides).
Fig. 13 - Secreção das iodotironinas
Ao nível da tiroglobulina, 70% do iodo encontra-se na forma das
iodotirosinas MIT e DIT e os restantes 30% encontram-se na forma de T3 e T4.
A relação entre T4 e T3 é de 7:1, mas isso não é o que acontece no plasma.
Temos, então, secreção de T3 e T4 que vai para os capilares
sanguíneos¸temos, ainda, MIT e DIT que podem, por acção de desiodases
citoplasmáticas, ser alvo de desiodação, libertando-se iodeto que passa a
integrar um pool citoplasmático que pode ser utilizado na iodação de
tiroglobulina sintetizada de novo.
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Portanto, a quantidade de iodeto que é captado é semelhante à
quantidade de iodo que acaba por ser segregado sob a forma de T3 e T4, mas
2/3 do iodo que está a ser utilizado está neste ciclo interno ao nível da célula
folicular da tiróide.
Ao nível do plasma, a razão entre T3 e T4 é inferior àquela presente na
tiroglobulina, o que implica que na célula folicular haja também, por acção de
desiodases, conversão de T4 em T3. Mesmo assim temos maior quantidade de
T4 em circulação do que de T3.
No entanto, cerca de 80% de T4 é convertida em T3 ao nível de órgãos
periféricos e das células alvo por desiodases periféricas. E é a T3, embora a
T4 não seja uma verdadeira pró-hormona por ter também actividade biológica,
que tem actividade biológica mais intensa.
Regulação
Fig. 14 - Regulação da síntese e secreção das iodotironinas
A síntese das iodotironinas (fig 14) obedece à regulação pelo eixo
hipotálamo-hipófise-tiróide. Há uma hormona libertada ao nível do hipotálamo,
que é a hormona libertadora da tirotrofina, que vai actuar ao nível da hipófise
anterior que, por sua vez, vai libertar esta importante hormona, a tirotrofina
(TSH), que vai actuar ao nível da tiróide. Portanto, temos novamento os
mecanismos de feedback negativo em que as hormonas circulantes (T3 e T4)
poderão, na sua forma livre (as formas biologicamente activas são a pequena
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percentagem livre) afectar a hipófise, diminuindo a síntese de TSH e também
ao nível do hipotálamo, na síntese de TRH. A tirotrofina ao nível das células
foliculares da tiróide vai ligar-se a receptores transmembranares acoplados à
adenilatociclase e, portanto, é uma daquelas que funciona com um mecanismo
de transdução de sinal ao nível intracelular e com mensageiros secundários.
Em termos dos processos em que vai ter efeito, são quase todos aqueles
referidos na síntese das iodotironinas: seja na transcrição do próprio gene da
tiroglobulina e da tiroperoxidase, que é importante para estes passos de
oxidação do iodeto, iodação da tiroglobulina e conjugação das iodotirosinas; no
processamento da tiroglobulina e a sua exocitose para o colóide; na captação
de iodo por activação deste transportador de iodo (iões iodeto); na reabsorção
da tiroglobulina a partir do colóide e depois na sua proteólise e libertação de T3
e T4. Portanto, em todos estes passos temos um efeito positivo por parte da
TSH. O outro factor importante será a concentração de ião iodeto que, no caso
de termos uma carência de iodo, vai haver uma diminuição do ratio DIT:MIT ao
nível da tiroglobulina (se temos menos iodo vai haver menos iodação dos
resíduos de tirosina), vai haver uma diminuição no ratio T4:T3 mas, pelo
contrário, um excesso de iões iodeto ao nível da célula folicular, vai conduzir a
uma
inibição
da
proteólise
da
tiroglobulina.
Se
aumentarmos
farmacologicamente as quantidades de iodo na circulação, o que acabamos
por ter é uma redução da síntese e secreção de iodotironinas. Para terminar
esta parte, salientar que qualquer um destes passos de regulação é um
potencial alvo de regulação em termos farmacológicos e em termos de
tratamento de situações de hipertiroidismo. É o caso dos fármacos antitiroideus,
de que existem duas classes bastante importantes. Uma delas de compostos
que vão actuar ao nível da tiroperoxidase, aquela enzima responsável pela
iodação da tiroglobulina, oxidação do iodeto e conjugação das iodotirosinas,
que vão funcionar como inibidores que impedem todos estes passos. A outra
classe são inibidores do transportador do ião iodeto, ou seja, inibidores
aniónicos que vão impedir a captação de iodo pelas células foliculares.
Passamos agora à outra classe de hormonas derivadas do aminoácido
tirosina, as catecolaminas.
Representadas na figura as catecolaminas
circulantes.
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Fig. 15 - Hormonas derivadas de aminoácidos
Estas hormonas (fig. 15) são essencialmente produzidas ao nível das
células cromafínicas da medula supra renal (a medula supra renal tem uma
origem embriológica diferente das células do córtex; têm origem na crista
neural, ou seja, neuroectodérmica, e pode ser considerada como uma extensão
do sistema nervoso simpático). Nestas células a sua secreção é considerada
como uma secreção endócrina mas também são produzidas e libertadas ao
nível das terminações e das sinapses nervosas.
Fig. 16 - Síntese das catecolaminas
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Nas células cromafínicas da medula supra renal, a síntese de
catecolaminas é o resultado de uma série de reacções (fig. 16), começando
com a hidroxilação da tirosina a DOPA pela tirosina-hidroxilase que é a etapa
limitante e principal reguladora desta via.
A DOPA é depois carboxilada a dopamina que é tembém uma
catecolamina, apesar de não se encontrar normalmente em circulação (tem
uma acção mais local). Mas a dopamina tem de ser transportada activamente
para grânulos de secreção, ou seja, organitos, onde vai ocorrer a etapa
seguinte que é a sua conversão em noraepinefrina (ou noradrenalina) pela
dopamina β-hidroxilase. Portanto, esta enzima está contida exclusivamente
nos grânulos de secreção destas células e, assim, 15% da noraepinefrina pode
ficar já armazenada nestes grânulos. Mas na maioria das células produtoras de
adrenalina o que vai acontecer é que a norepinefrina vai difundir novamente
para o citoplasma onde é convertida em epinefrina, por acção desta enzima
que é uma metiltransferase.
E, portanto, o grande conteúdo das células cromafínicas ao nível da
medula é a epinefrina que é também incorporada em grânulos de
armazenamento que depois são libertados quando há estímulo para secreção.
Assim,
teremos
grânulos
que
contêm
epinefrina,
que
contêm
noraepinefrina ou que contêm ambas as catecolaminas mas todos eles têm
ainda outros produtos como o cálcio, o ATP, nucleótidos, a dopamina
hidroxilase e uma importante proteína, cromogramina A, que é importante para
o armazenamento das catecolaminas nestas vesículas de secreção, que
mantêm o potencial osmótico, e permite que elas sejam armazenadas nesta
situação.
O que acontece em termos de regulação é que temos importantes
mecanismos de regulação ao nível da tirosina-hidroxilase que pode ser inibida
pelos produtos finais da via, sejam eles a noraepinefrina, a epinefrina e a
dopamina e que, em situações de estímulação neuronal, a sua actividade é
aumentada e conduz ao aumento da produção de catecolaminas. Outro
aspecto importante de regulação é a indução da metil-transferase por parte de
glicocorticóides, nomeadamente o cortisol, que promovem selectivamente a
conversão da norepinefrina em epinefrina (recordar a relação anatómica entre
o córtex, onde é produzido o cortisol, e a medula supra-renal). Portanto, o
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cortisol libertado vai perfundir directamente a medula e, assim, há uma
regulação estreita entre o cortisol, glicocorticóides e catecolaminas naquela
resposta típica ao stress, resposta de fuga ou luta.
Relativamente à secreção das catecolaminas por estas células, será
como resposta a estímulos neuronais, sejam eles β-adrenérgicos ou
colinérgicos, por aumento do cálcio intracelular. O que vai acontecer é a fusão
das membranas das vesículas com a membrana da célula e a exocitose de
todo o conteúdo dos grânulos, sejam as próprias catecolaminas, sejam as
outras moléculas contidas nos grânulos.
Síntese das hormonas peptídicas
Passando à síntese das hormonas peptídicas, temos que a sua síntese
não difere da de qualquer proteína do nosso organismo (Fig. 17).
Fig. 17 - Processo de síntese das hormonas peptídicas
Temos a sequência codificante ao nível do gene, o DNA, no núcleo ela é
transcrita dando uma molécula de pré-mRNA que sofre splicing (podendo
sofrer padrões de splicing alternativo) que pode ser um nível de regulação
possível.
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O mRNA, depois de processado, é transportado para o citoplasma onde
é traduzido ao nível do RER e a tradução de toda a sequência codificante dá
origem à chamada pré-pró-hormona. Esta, após clivagem do péptido-sinal, é
denominada pró-hormona que pode ficar armazenada em vesículas de
armazenamento e de secreção, mas que poderá também sofrer mecanismos
de processamento adicionais como sejam a clivagem, a proteólise parcial, ou
modificações pós-tradução como sejam a glicosilação, fosforilação e acetilação,
até dar a hormona final. Existem exemplos de hormonas peptídicas como
sendo apenas um tripéptido, como a hormona libertadora da tirotrofina; ou a
ACTH que é também apenas um polipéptido; a insulina é apenas constituída
por duas cadeias polipeptídicas; mas como hormonas com complexos graus de
glicosilação temos as hormonas libertadas pela hipófise anterior como a TSH, a
FSH e a LH. Toda esta variabilidade pode aparecer como hormona peptídica.
Fig. 18 - Esquema das várias situações de síntese de hormonas
A situação mais normal é a em que temos um gene a originar uma
hormona, tirando a parte de splicing alternativo que possa ocorrer (Fig. 18).
Mas existem situações onde temos várias cópias da mesma hormona
codificada pela sequência, ou seja, há um processamento com repetições de
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tal maneira que temos a mesma hormona codificada várias vezes no mesmo
gene (CORTE)….
….é uma hormona e um péptido sem função hormonal. Temos o caso da
oxitocina e da vasopressina, que são hormonas produzidas no hipotálamo e
libertadas pala hipófise posterior, em que a sua síntese, por exemplo no caso
da oxitocina e neurofisina 1, são ambas codificadas e produzidas a partir da
pré-pró-oxitocina.
Fig. 19 - Processamento do precursor proopiomelanocortina (POMC)
Existe ainda o caso extremo em que temo várias hormonas codificadas a
partir do mesmo gene. É o caso da família da próopiomelanocortina (Fig. 19),
em que temos o gene POMC que é transcrito num mRNA, traduzido numa prépró-hormona que será a pró-opiomelanocortina; e esta pré-pró-hormona poderá
sofrer diferentes padrões de clivagem, consoante o tipo de célula em que é
produzida e o tipo de estímulo que está a receber. Pode dar até nove péptidos
diferentes com função hormonal, como sejam a corticotrofina, as lipotrofinas β
e γ, as hormonas estimulantes do melanócito γ, α e β e ainda endorfinas e
encefalinas.
Portanto, com base nestes padrões de clivagem e com base também em
processos de glicosilação e acetilação diferentes, podemos obter até nove
péptidos diferentes produzidos a partir do mesmo precursor.
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