Febre de origem indeterminada e síndromes febris periódicas

XII Curso de Atualização em
Pediatria de Londrina Módulo 03
Febre de origem indeterminada e
síndromes febris periódicas
Tony Tannous Tahan
Coordenador do Serviço de Infectologia Pediátrica
do Departamento de Pediatria HC-UFPR
FOI e síndromes febris periódicas
Introdução
•
Febre é uma das principais queixas no pronto-atendimento
pediátrico
•
Febre: elevação da temperatura corpórea para um valor
acima da variação normal de temperatura
– Temperatura axilar > 37,8ºC (muito variável na literatura)
FOI e síndromes febris periódicas
Introdução
•
Febre de origem intederminada (FOI): temperatura axilar
maior do que 37,8ºC em pelo menos 2 ocasiões, pelo
tempo mínimo de três semanas, em pacientes a princípio
não imunocomprometidos, sem diagnóstico firmado após
avaliação inicial detalhada
– Febre sem foco: febre com duração inferior a uma semana,
sem causa definida após investigação inicial adequada
Mulders-Manders et al. Clin Med 2015;15(3):280-4
FOI e síndromes febris periódicas
Introdução
•
Febre de origem intederminada (FOI): temperatura axilar
maior do que 37,8ºC *em pelo menos 2 ocasiões, pelo
tempo mínimo de três semanas, em pacientes a princípio
imunocompetentes, sem diagnóstico firmado após
avaliação inicial detalhada
* Na definição original, em 1961, constava 38,3oC de temperatura oral (equivalentes)
– Febre sem foco: febre com duração inferior a uma semana,
sem causa definida após investigação inicial adequada
Mulders-Manders et al. Clin Med 2015;15(3):280-4
FOI e síndromes febris periódicas
Introdução
• Houve febre de fato?
• Como foi feita a aferição?
• Alguém além do cuidador verificou a temperatura?
PONTOS IMPORTANTES
Duração da febre/idade de início
Resposta a anti-térmicos e AINES
Sintomas precedentes ou associados
Intolerância ao calor? Sudorese? Anidrose?
Viagem/exposição/procedimento recente?
Etnia/história familiar/background genético
Status nutricional/DPE/DNPM
Fáscies típica/anormalidades anatômicas
Estigmas de atopia
Padrão da febre
Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.
Etiologias da febre sem foco
Principal causa (80%):
 Doenças virais e auto-limitadas
 Fase prodrômica de doenças em geral benignas
Identificar doenças bacterianas (20%):
 Infecção do trato urinário
 Bacteremia oculta
 Pneumonia, otite
 Meningite, artrite, osteomielite
Brook, 2003 ; Gilio,2009
Febre – Causas Virais
Vírus Respiratórios
 Influenza, Parainfluenza, Adenovírus, Vírus Sincicial Respiratório
Enterovírus - Echovirus, Coxsackie
HerpesVírus ( 1,2, 3, 4 (EBV), 5 (CMV), 6)
Flavivírus
 Dengue, Febre amarela
Outros
Etiologias Bacterianas
Diminuição de doenças bacteriana nas FSSL

Pós introdução de vacinas anti-pneumocócicas e antimeningococicas e HiB
S. pneumoniae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Neisseria meningitides
Salmonella sp, Listeria sp
Streptococcus grupo B (neonatologia)
Baraff, 2008
Investigação
de Febre sem Foco
Hemograma – leucocitose / bastonetose / granulação
Fita urinária / Parcial de Urina / Urocultura
Radiografia de Tórax
Punção Liquórica
Culturas
Provas de fase aguda
 VHS
 Proteína C Reativa
 Procalcitonina - mais sensível para doença bacteriana
Gomez B. Pediatrics. 2012 Nov;130(5):815-22
Luaces-Cubells C. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):645-
Fluxo de Febre sem Foco
Sem Toxemia
0 – 1 mês internar todas
1 – 3 meses investigar
Rochester
todas
3 – 36 meses investigar
Baraff
o
> 36 meses
se temperatura maior que 39
expectante
FOI e síndromes febris periódicas
FOI
• Padrões de febre prolongada
Febre tifóide
Vírus
REMITENTE
Linfoma
Endocardite
Tifo
SUSTENTADA
Brucelose
Bactérias
Tuberculose
INTERMITENTE
Linfoma
AIJ*
*Artrite idiopática juvenil
Malária
RECIDIVANTE
Borreliose
Linfoma
FEBRE
Disfunção SNC
Imunodeficiências
RECORRENTE
Metabólicas
Autoinflamatórias
FOI e síndromes febris periódicas
Introdução
Infecções
Neoplasias
Doenças auto
auto-imunes
Distúrbios
metabólicos
Síndromes
febris
periódicas
Imunodeficiências
Disúrbios do
SNC
Anormalidades
anatômicas
Drogas
Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463. FEBRE DE ORIGEM
INDETERMINADA
SÍNDROMES
FEBRIS
PERIÓDICAS
SÍNDROMES
AUTOINFLAMATÓRIAS
FOI e síndromes febris periódicas
Caso clínico
• WSS, masculino, 14 anos
• Quadros recorrentes de febre desde os 8 anos, que
duram de 1 a 3 dias, de periodicidade irregular
• Sintomas associados
Exantema erisipela-like
Poliartrite
Dor abdominal + peritonite
Dor torácica
Todos os sintomas com resolução espontânea
Caso acompanhado no ambulatório de reumatologia pediátrica do IPPMG da UFRJ
FOI e síndromes febris periódicas
Caso clínico
LABORATÓRIO (ALTERAÇÕES)
VHS elevado
PCR elevado
Leucocitose
Plaquetose
INFLAMAÇÃO
SOROLOGIAS
Negativas
INFECÇÃO
HEMOCULTURA Negativa
AUTO-ANTICORPOS
Negativos
DOENÇAS AUTO-IMUNES
SEROSITE
ECOCARDIOGRAMA Pericardite
LAPAROTOMIA BRANCA
DOENÇA INTRA-ABDOMINAL
Caso acompanhado no ambulatório de reumatologia pediátrica do IPPMG da UFRJ
FOI e síndromes febris periódicas
Na prática...
Diferentes
médicos no
PA
Pediatra geral
Especialistas
pediátricos
FOI
Febre sem foco
Hemograma
PCR/VHS
PU/URC
Rx tórax
LCR?
Sorologias
Culturas
LDH
Auto-anticorpos
Ig, complemento
Painel linfocítico
Eco, TC, RNM
FOI e síndromes febris periódicas
Na realidade...
FOI e síndromes febris periódicas
Diagnóstico diferencial
INFECÇÕES
Neoplasias
Doenças auto
auto-imunes
Distúrbios
metabólicos
Síndromes
febris
periódicas
Imunodeficiências
Disúrbios do
SNC
Anormalidades
anatômicas
Drogas
Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463. FOI e síndromes febris periódicas
Diagnóstico diferencial
Necessidade
de diagnóstico
“palpável"?
Maior conhecimento
das doenças?
Melhores recursos?
Síndromes
febris
periódicas
Avanços e maior
acessibilidade em
genética?
Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463. Novas drogas?
FOI e síndromes febris periódicas
Definição
•
Grupo de doenças hereditárias da imunidade inata
•
Episódios de inflamação recorrentes não provocados
•
Acometimento de múltiplos órgãos e sistemas
•
Amiloidose AA: complicação tardia temida
Glomérulo
(síndrome
nefrótica)
Cantarini et al. Frontiers in immunology 2013;(4)96
FOI e síndromes febris periódicas
Suspeita clínica
• Características clínicas:
• Flares inflamatórios multissistêmicos
• Período intercrítico assintomático + normalização de
provas inflamatórias (maioria)
• Ausência de patógenos, de
autorreativos e de autoanticorpos
Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74
clones
de
linfócitos
FOI e síndromes febris periódicas
Suspeita clínica
• Combinação de:
• Dados clínicos
Sinovites
Serosites
Mialgia VHS
Rash cutâneo
PCR
Conjuntivite/uveíte
SAA
Corticóides
• Reagentes de fase aguda
Complemento
AINES
Imunossupressores
• Resposta clínica a determinadas drogas
• Identificação de mutações genéticas específicas
MEFV
TNFRSF1A
MKV
NLRP3
• Crescimento e desenvolvimento geralmente inalterados
Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74
FOI e síndromes febris periódicas
Tipos de imunidade
Resposta imune inata
Resposta imune adaptativa
• Mediada por células fagocíticas e
outras de linhagem mielóide
• Mediada por linfócitos e outras de
linhagem linfóide
• Rápido início de ação
• Lento início de ação
• Usa receptores padrão de
reconhecimento
• Usa receptores de antígenos/
anticorpos muito específicos
Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37-49.Parkin J, Cohen B. Lancet. 2001;357:1777-1789.
FOI e síndromes febris periódicas
Auto--inflamação x auto
Auto
auto--imunidade
DOENÇAS AUTO-INFLAMATÓRIAS DOENÇAS AUTO-IMUNES
Tipo de
imunidade
Defeito
Auto-anticorpos
Linfócitos T autoreativos
Inata
Adaptativa
Hiperativação da imunidade
Falha na distinção do
inata na ausência de antígenos
próprio/não próprio
Ausente
Presente
Ausente
Presente
FOI e síndromes febris periódicas
Síndromes febris periódicas
• Herança poligênica multifatorial: Síndrome de febre
periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite (PFAPA)
• Herança monogênica familiar:

Febre familiar do Mediterrâneo (FMF)

Síndrome periódica associada ao receptor do fator de
necrose tumoral (TRAPS)

Deficiência de mevalonato quinase (MKD)

Síndrome periódica associada à criopirina (CAPS)
Rigante, et al. Autoimmunity Rev, 2014;13(2014):892-900 e Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74
Periodic
Fever
Aphtous stomatitis
Pharyngitis
Adenitis
FOI e síndromes febris periódicas
PFAPA
• Doença auto-inflamatória mais comum da infância
• Mutações desconhecidas
• Diagnóstico clínico de exclusão
• Início antes dos 5 anos
• Resolução espontânea até 10-12 anos
Terreri MTRA, Bernardo WM, Len CA et al. Diretrizes de conduta e tratamento de síndromes febris periódicas:
síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite. Rev Bras Reumatol 2016;56(1):52.
FOI e síndromes febris periódicas
PFAPA
• Critérios diagnósticos:
1.
2.
Episódios de febre regularmente recorrente de início
precoce (< 5 anos)
Sintomas constitucionais na ausência de infecção do
trato respiratório superior associados a pelo menos um
dos seguintes:
a.
b.
c.
3.
4.
5.
Mais de 3 picos febris
com duração de 2-8
dias e recorrência de 212 semanas.
Estomatite aftosa
Neutropenia
Faringite
EXSUDATIVA OU NÃO
imediatamente antes
MÓVEL E INDOLORou durante os surtos
Linfadenite cervical
Exclusão de neutropenia cíclica
Período intercrise assintomático
Crescimento e desenvolvimento normais
Hernández-Bou S et al. Allergologia e Immunopathologia 2003; 13(4):238
FOI e síndromes febris periódicas
PFAPA
• Afastam PFAPA
•
Tosse
•
Rash
•
Coriza
•
Sintomas
neuromusculares
•
Artrite
•
Provas inflamatórias
persistentemente
elevadas
•
Resposta pobre ao
corticóide
•
Dor abdominal
importante
•
Diarréia
Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. J Pediatr 2011;158:155.
FOI e síndromes febris periódicas
PFAPA
Fotos do ambulatório de reumatologia pediátrica da UFRJ (cedidas pelo dr. Flávio Sztajnbok)
FOI e síndromes febris periódicas
PFAPA
• Laboratório: inespecífico
Leucocitose
VHS e PCR
Plaquetose discreta
Normal no período intercrise
• Tratamento:
• Crise: corticóide (resposta drástica)
• Cimetidina? Colchicina?
• Estudos experimentais com drogas anti-IL-1
• Amigdalectomia
Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. J Pediatr 2011;158:155. FOI e síndromes febris periódicas
Gengivoestomatite
•
Infecção comum na infância
•
Autolimitada na grande maioria
•
Agentes:
•
Herpes, Cocksakie, Candida, Infecção bacteriana secundária
•
Tratamento : aciclovir em casos mais intensos, VO ou EV
•
Métodos alternativos
Familiar
Mediterranean
Fever
FOI e síndromes febris periódicas
FMF
•
Herança autossômica recessiva: MEFV 16p13.3
•
Proteína codificada: pirina
•
Até 10 anos de idade, 60% terão sintomas; até 20 anos, 90%
•
Ascendência mediterrânea
•
Geralmente assintomáticos no período intercrise
•
Gatilhos: infecção viral, atividade física intensa, extremos de
temperatura, menstruação
Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY. Acta Medica (Hradec Kralove) 2014;57:97.
FOI e síndromes febris periódicas
FMF
• Diagnóstico clínico
• Febre
1 a 3 dias
Resolução espontânea
Periodicidade irregular
• Serosite: MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DOMINANTE =
PERITONITE
• Artralgia/artrite
• Lesões cutâneas erisipela-like
PRINCIPALMENTE EM TORNOZELO
• Pode haver edema escrotal em pré-escolares
• Amiloidose AA em casos não tratados, refratários ou com
baixa adesão
Cabral M, Conde M, Brito MJ. Acta Reumatol Port 2011;36:69.
FOI e síndromes febris periódicas
FMF
• Laboratório: inespecífico
PCR e VHS
Proteína amilóide A (SSA)
Fibrinogênio
Haptoglobulina
C3 e C4 (complemento)
• Tratamento:
• Colchicina
gravidade e frequência das crises
Previne amiloidose secundária
• Experimentais: anti-IL-1 e anti-TNF
Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY. Acta Medica (Hradec Kralove) 2014;57:97.
Outras síndromes febris periódicas:
TRAPS
MKD
CAPS
FOI e síndromes febris periódicas
CAPS
• 3 tipos:
FCAS
(Sd. auto-inflamatória familiar associada ao frio)
MWS (Sd. Muckle-Wells)
CINCA/NOMID
Sd. Neurológica cutânea e articular crônica infantil/
Doença inflamatória multissistêmica de início neonatal
•
Herança autossômica dominante: NLRP3 1q44
•
Proteína codificada: criopirina
•
Manifestações gerais: lesões urticariformes + acometimento ocular
Cuisset L et al. Ann Rheum Dis 2011;70:495.
FOI e síndromes febris periódicas
CAPS
• FCAS:
www.nomidalliance.org
FOI e síndromes febris periódicas
CAPS
• MWS:
www.nomidalliance.org
FOI e síndromes febris periódicas
CAPS
• CINCA/NOMID:
• Fenótipo grave da CAPS
• Início: Período neonatal
• Grave retardo do crescimento
• Risco de amiloidose: < 2% (poucos sobrevivem)
Cuisset L et al. Ann Rheum Dis 2011;70:495.
www.nomidalliance.org
FOI e síndromes febris periódicas
CAPS
• CINCA/NOMID:
Fotos do ambulatório de Reumatologia da UFRJ cedidas pelo dr. Flávio Sztajnbok.
FOI e síndromes febris periódicas
Caso clínico
• WSS, masculino, 14 anos
Febre recorrente + dor abdominal + pericardite + inflamação sistêmica +
• Quadros
recorrentes de febre desde os 8 anos, que
lesão cutânea erisipela-like + sintomas articulares + ausência de
duram deinfecção
1 a 3 dias,
sem periodicidade
ou neoplasia
ou auto-anticorposregular
Todos os sintomas recorrentes e de resolução espontânea
FEBRE
FAMILIAR
• Sintomas
associados
Exantema erisipela-like
DOPoliartrite
MEDITERRÂNEO
Dor abdominal + peritonite
Dor torácica
Caso acompanhado no ambulatório de reumatologia pediátrica do IPPMG da UFRJ
FOI e síndromes febris periódicas
Considerações finais
•
A investigação da febre de origem indeterminada pode
trazer grande angústia tanto para os familiares do paciente
quanto para o médico assistente
•
É importante buscar conhecer todos os diagnósticos
diferenciais possíveis, para melhor condução do paciente
FOI e síndromes febris periódicas
Considerações finais
•
O pediatra geral deve saber suspeitar das síndromes
auto-inflamatórias para encaminhamento precoce ao
especialista para tratamento oportuno e prevenção de
amiloidose secundária
•
Único medicamento anti-IL-1 disponível no Brasil é o
canaquinumabe; o melhor reconhecimento dessas
doenças aumenta o número de diagnósticos e pode
estimular a entrada de novas drogas no país
FOI e síndromes febris periódicas
Considerações finais
•
As síndromes febris períodicas podem ser, inicialmente,
indistinguíveis. O tratamento, felizmente, é semelhante para a
maioria delas
•
Apesar de o diagnóstico ser clínico, apenas os testes
genéticos são capazes de especificar qual é a síndrome de
febre periódica em questão
Kayla
OBRIGADO!
Agradecimento:
Dra. Gabriela Balbi e Dr. Flavio Stajbok
www.nomidalliance.org