Imunidade Inata

Universidade de São Paulo
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada
Autores: Ana Carolina Pagliarone e Étori Aguiar Moreira
Imunidade Inata
Imunidade é o termo que se refere à proteção contra enfermidades infecciosas.
Didaticamente, é classificada em dois tipos: inata (ou natural) e adaptativa (ou adquirida). Em
termos evolutivos, a imunidade inata foi a primeira a surgir, abrangendo desde plantas até
mamíferos. É caracterizada pela rapidez na resposta (ocorre em poucas horas), devido ao fato de
seus componentes já estarem preparados para combater a infecção, mesmo quando esta se encontra
ausente. Além disso, alguns constituintes da imunidade inata estão situados em locais estratégicos
de constante contato com agentes provenientes do meio externo, como a pele e superfície das
mucosas do trato respiratório, gastrointestinal e geniturinário. Assim, a imunidade inata é composta
por:
a) barreiras:
- pele: possui fortes junções entre as células que evitam a entrada de microrganismos. A
presença de ácidos graxos presentes no sebo e substâncias microbicidas no suor (como a lisozima)
impedem a sobrevivência de muitos microrganismos.
- superfície das mucosas: o muco secretado por células locais é importante no
aprisionamento de microrganismos, além de possuir substâncias microbicidas. Cílios presentes em
células da traquéia auxiliam na movimentação do muco, impedindo a adesão de agentes estranhos
ao organismo. O baixo pH estomacal e a presença de enzimas antimicrobianas na saliva também são
importantes fatores de defesa.
- microbiológicas: constituída pela microbiota normal presente no intestino, que compete
por espaço e nutrientes com microrganismos patogênicos, além de produzir substâncias
antibacterianas.
b) componentes celulares: as células efetoras da imunidade inata são representadas
principalmente pelos fagócitos (neutrófilos, monócitos e macrófagos), células dendríticas e células
NK (Natural Killer). Os neutrófilos têm meia-vida curta e possuem grânulos citoplasmáticos
contendo enzimas microbicidas importantes no processo de eliminação dos agentes infecciosos. Os
macrófagos possuem maior capacidade fagocítica e, ao contrário dos neutrófilos, multiplicam-se e
sobrevivem por mais tempo no sítio de infecção nos tecidos. As células dendríticas, por sua vez,
caracterizam-se por longas projeções de membrana e, uma vez estimuladas, executam tanto a
pinocitose quanto a fagocitose de partículas. Também são importantes na integração da imunidade
inata com a adaptativa. Já as células NK, são células circulantes originárias de progenitor linfóide
que atuam de maneira diferente dos fagócitos, uma vez que possuem muitos grânulos contendo
mediadores que, ao serem liberados, induzem a morte da célula-alvo por citotoxicidade.
c) componentes moleculares: compreendem as citocinas, quimiocinas e as proteínas do
complemento e de fase aguda.
- citocinas: são proteínas que medeiam diversas respostas celulares, como ativação, inibição,
diferenciação e crescimento. Existem em grande variedade e atuam no organismo de forma
autócrina, parácrina ou endócrina, exercendo suas funções ligando-se a receptores específicos
presentes na superfície das células.
- quimiocinas: são proteínas de baixo peso molecular com finalidade exclusiva de recrutar
leucócitos para os locais de infecção e tecidos linfóides. Como as citocinas, também atuam via
ligação a receptores específicos na superfície celular.
- proteínas do complemento: são plasmáticas e atuam na amplificação da fagocitose e da
inflamação, além de eliminarem agentes infecciosos.
- proteínas de fase aguda: sintetizadas no fígado, auxiliam na fagocitose e na ativação do
sistema do complemento.
1. Reconhecimento de patógenos
Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcançando os tecidos
subjacentes, entram em contato com populações de células da imunidade inata, como macrófagos e
células dendríticas residentes. A interação dessas células com os agentes infecciosos ocorre por
intermédio dos Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRR, do inglês Pattern Recognition
Receptors) que, por sua vez, reconhecem os Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMP,
do inglês Pathogen-Associated Molecular Pattern). Os PAMP são estruturas comuns conservadas
evolutivamente e essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Como exemplo, podemos
citar a flagelina (componente do flagelo bacteriano), LPS (lipopolissacarídeo da parede de bactérias
Gram-negativas), zimosan (componente da parede celular de fungos), dsRNA (RNA dupla fita,
comum em alguns vírus), dentre outros. Os PRR podem ser encontrados em diferentes populações
celulares e estar presentes tanto na membrana plasmática ou endossomal, como os receptores TLR
(Toll-Like Receptors), quanto no citoplasma, como os receptores RLR (RIG-1-Like Receptors) e
NLR (Nod-Like Receptors). Quando ocorre a interação PAMP-PRR, ocorre liberação de sinais
intracelulares que culminam na indução da transcrição de genes importantes para a ativação celular
ou a indução da fagocitose. Diferentes PRR são expressos numa mesma célula, o que faz que esta
tenha capacidade de reconhecer várias classes de microrganismos.
2. Mecanismos efetores: fagocitose e inflamação
Para o controle e proteção contra os agentes infecciosos, os fagócitos primeiramente devem
reconhecer os microrganismos-alvo que por sua vez, são mortos pela fagocitose. Ademais, estas
células podem amplificar a resposta imune através da inflamação (Figura 1).
a) Fagocitose: é o processo que consiste na ingestão de microrganismos ou partículas
sólidas pelas células fagocíticas. Essas formam prolongamentos citoplasmáticos que envolvem os
microrganismos ou partículas sólidas, endocitando-os, formando uma vesícula denominada
fagossomo. Posteriormente, ocorre a fusão do fagossomo com lisossomos, formando assim o
fagolisossomo, onde enzimas lisossomais e intermediários reativos de nitrogênio (como o óxido
nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (ROS- Reactive Oxygen Species, como o ânion
peróxido e o peróxido de hidrogênio) são produzidos para a destruição do microrganismo.
b) Inflamação: consiste no recrutamento celular com a finalidade de amplificar a resposta
imunológica no sítio infeccioso. Quando macrófagos residentes são ativados ao reconhecerem o
agente infeccioso por PRR, produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF e IL-6) que estimulam
as células do endotélio vascular a expressarem moléculas de adesão (selectinas). As selectinas são
reconhecidas por receptores expressos nos leucócitos circulantes, o que promove a fraca adesão
destas células à superfície endotelial. Devido à força do fluxo sanguíneo em conjunto com a fraca
adesão, os leucócitos circulantes deslizam sobre o endotélio (rolamento). Quimiocinas produzidas
no local da infecção pelas células residentes e por células endoteliais ativadas auxiliam no
recrutamento e na adesão dos leucócitos ao endotélio, além de induzirem aumento da afinidade de
ligação das integrinas (outra classe de moléculas de adesão) expressas nos leucócitos aos seus
ligantes nas células endoteliais. Tal interação intensifica mais a adesão destas células ao endotélio e
inicia o processo de migração, no qual os leucócitos transpassam a parede endotelial por diapedese,
alcançando o sítio de infecção nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos.
Além do recrutamento celular, as células residentes no local infeccioso (fagócitos,
mastócitos) também produzem mediadores que aumentam o fluxo sanguíneo (rubor e calor),
causam a vasodilatação e o aumento da permeabilidade do endotélio vascular. Consequentemente,
há o acúmulo de fluídos e células provenientes da circulação, formando o edema (inchaço). Tais
alterações teciduais causadas por estes mediadores inflamatórios sensibilizam receptores neuronais
levando à dor e, em casos mais crônicos, à perda de função do local inflamado. Deste modo, calor,
rubor, inchaço, dor e perda de função, são os sinais clínicos da inflamação.
Além de ser crucial no recrutamento e na amplificação dos mecanismos efetores da
imunidade inata, a inflamação também é importante em outras funções, como remoção de células e
tecidos lesados, inativação de toxinas e reparo tecidual.
microrganismos
muco, substâncias antimicrobianas
Barreira
epitelial
PAMP
NO
receptor de integrina
PRR
ENZIMAS
fagossomo
fagolisossomo
Mediadores
inflamatórios
Tecido
H2O2
lisossomo
integrina
Fagocitose
selectina
O2ROS
receptor de selectina
fagolisossomo
FAGÓCITO
(MIGRAÇÃO)
ativação
Inflamação
Endotélio
(ADESÃO)
(ROLAMENTO)
neutrófilo
Recrutamento celular
Figura 1. Ilustração da ativação e indução dos mecanismos efetores da imunidade inata contra
microrganismos. Devido ao rompimento das barreiras epiteliais, os microrganismos alcançam os tecidos
subjacentes. Fagócitos residentes reconhecem PAMP de microrganismos através dos seus receptores PRR e
fagocitam os agentes infecciosos, que são englobados dentro de fagossomos que por fim se fundem a
lisossomos (fagolisossomos). Dentro dos fagolisossomos, os microrganimos são destruídos pela ação das
enzimas líticas lisossomais e das espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (óxido nítrico - NO)
(Fagocitose). Os fagócitos ativados produzem mediadores inflamatórios que induzem a expressão de
moléculas de adesão e receptores na superfície endotelial (selectinas e receptores para integrinas) que
facilitam a adesão dos leucócitos circulantes (neutrófilos, inicialmente). Em resposta a quimiocinas
produzidas no local, os leucócitos migram para o sítio de infecção nos tecidos por diapedese (Inflamação),
onde reconhecem os microrganismos e exercem suas funções na tentativa de eliminá-los.
3. Implicações clínicas na imunidade inata
A importância da imunidade inata é constatada quando se observa o que certas alterações
em seu funcionamento podem acarretar na defesa do organismo. Deficiências em seus
componentes, evasão de seus mecanismos efetores por microrganismos e polimorfismos genéticos
em seus receptores podem causar efeitos deletérios na imunidade do organismo. Por exemplo,
indivíduo com baixo número de neutrófilos (neutropênico) é mais susceptível a infecções fúngicas e
bacterianas do que indivíduo que apresente número normal destas células. Microrganismos que
conseguem sobreviver no interior de fagócitos estabeleceram alguns mecanismos de evasão à
fagocitose, como a lise da membrana do fagossomo, o impedimento da fusão deste com lisossomos
e a alteração do pH do fagolisossomo, que inibe a atividade de enzimas microbicidas. Por outro
lado, há doenças congênitas nas quais o indivíduo apresenta deficiências na funcionalidade da
resposta imune inata (Tabela).
Disfunções na amplitude da atividade de seus mecanismos efetores também levam efeitos
negativos ao organismo. O choque séptico é um exemplo do que ocorre quando a resposta
inflamatória é exagerada. Isso ocorre em consequência da alta produção de mediadores
inflamatórios na corrente sanguínea pelas células que são ativadas ao reconhecerem
microrganismos que se multiplicam no sangue. Como resultado, o excesso de mediadores
produzidos leva à vasodilatação sistêmica o que diminui a pressão arterial, resultando em irrigação
sanguínea insuficiente nos órgãos (choque).
DOENÇA
DEFICIÊNCIA
CONSEQUÊNCIA
Granulomatose crônica
Produção deficiente de ROS
por fagócitos.
Infecções recorrentes com bactérias
intracelulares e fungos.
Deficiência de adesão
leucocitária tipo-1
Expressão reduzida ou
ausência de integrinas.
Infecções recorrentes de bactérias e
fungos.
Deficiência de adesão
leucocitária tipo-2
Expressão reduzida ou
ausência de selectinas.
Infecções recorrentes de bactérias e
fungos.
Síndrome de ChédiakHigashi
Formação de fagolisossomos.
Infecções recorrentes com bactérias
piogênicas.
Defeitos Toll-like
Sinalização TLR
Infecções microbianas recorrentes.
Tabela: Doenças congênitas relacionadas à imunidade inata.
4. Considerações finais:
Houve grande avanço no conhecimento sobre a imunidade inata nas últimas décadas, mas
muitas questões ainda precisam ser elucidadas. A presença de outros receptores e mecanismos
utilizados na defesa do organismo, a capacidade da resposta imune inata em discriminar
microrganismos comensais e patogênicos, além do seu papel em outras atividades como no reparo
tecidual e na manutenção da homeostase são questões que ainda necessitam mais investigações.
Enfim, a imunidade inata representa fonte de importantes pesquisas que, certamente, desvendarão
importantes estratégias utilizadas na defesa e na homeostase do organismo.
5. Referências:
Abbas, A. K.; Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 6º ed. Rio de Janeiro: Elsevier,
2008.
Janeway C.A. J.; Medzhitov, R. Innate Immune Recognition. Annual Review of Immunology,
20:197–216, 2002.
Medzhitov, R. Innate Immunity: quo vadis? Nature Immunology, vol.11, number 7, July 2010.
Staros, E. B. New Approaches to Understanding Its Clinical Significance. American Journal of
Clinical Pathology, 123:305-312, 2005.