Anemias Hemolíticas Induzidas por Medicamentos

Anemias Hemolíticas Induzidas por Medicamentos –
AHIM e suas implicações na Hemoterapia Clínica
Paulo Marcelo Tenório Cotias
Imunolohematologista da Agência Transfusional do IPEC/FIOCRUZ
As Anemias Hemolíticas Auto-Imunes (AHAI) correspondem a um grupo de doenças, cujo quadro clínico de anemia
resulta no encurtamento da sobrevida das hemácias, causado por auto-anticorpos circulantes dirigidos contra antígenos
de glóbulos vermelhos. A anemia desenvolve quando a produção das hemácias pela medula não pode ser compensada
pelo aumento de destruição devido à hemólise.
As anemias hemolíticas são classificadas em: Anemia Hemolítica Auto-imune por Anticorpos a Quente; Anemia
Hemolítica Auto-imune por Anticorpos a Frio; Hemoglobinúria Paroxística a Frio; Anemia Hemolítica Auto-Imune
Induzida por Drogas. É bom lembrar que a Anemia Hemolítica Auto-imune Idiopática é responsável por 50% de todas as
anemias hemolíticas imunes e que em muitos casos, anteriormente, eram incluídas as Anemias Induzidas por Drogas.
Cerca de 80% dos pacientes com AHAI apresentam auto-anticorpos circulantes, reagindo com todas as hemácias de
doadores e reagentes de hemácias, assim como 20-38% de aloanticorpos nos pacientes que, também possuem história
de transfusão ou gestação anterior. Portanto, todos os esforços devem ser dirigidos na identificação de aloanticorpos,
uma vez que a transfusão pode desencadear uma reação transfusional hemolítica tardia. Na experiência com doenças
infecciosas, 90% dos pacientes em tratamento, possuem título de auto-anticorpos bem evidentes que desenvolvem ou
não para um quadro hemolítico grave, pois já existe uma anemia leve ou média latente.
Nas Anemias Hemolíticas Induzidas por Drogas, a sobrevida das hemácias transfundidas geralmente não é normal,
principalmente se as drogas ou o complexo imune estão ainda presentes.
Diante de uma solicitação de transfusão, certos aspectos devem ser considerados na eminência de estar diante de uma
anemia Autoimune por Autoanticorpo, pois as hemácias transfundidas terão uma sobrevida menor, uma vez que a
introdução de novos antígenos estimularia a produção de mais auto-anticorpos, retardando o efeito da terapia com
corticosteróides.
Quando há suspeita de anemia hemolítica, a história clínica detalhada precisa estar disponível para o serviço de
hemoterapia. Procedimentos especiais, que muitas vezes demandam tempo, podem ser necessários antes da
transfusão. Os glóbulos vermelhos transfundidos podem não ter sobrevida normal nesses pacientes e a decisão de
transfusão deverá ser baseada no quadro clínico, no risco de não transfundir, e no beneficio potencial de uma terapia
alternativa.
Fundamentos Gerais
A Anemia Hemolítica Imune Induzida por Drogas
decorre da interação de certas drogas com a membrana
dos glóbulos vermelhos, fazendo com que esta célula
torne-se antigênica (o organismo identifica a célula
como não pertencente ao corpo). Formam-se anticorpos
contra os glóbulos vermelhos que, ao ligarem-se,
causam sua destruição prematura. A incidência é muito
baixa em crianças.
Chama-se de Fármaco (phármakon) do grego, podendo
tanto significar veneno como remédio. Distinção entre
fármaco e droga reside em uma diferença sutil, a droga
corresponde sempre as substâncias ilícitas, mas faz
referência a qualquer produto, cuja origem seja de
natureza animal, vegetal, mineral ou sintética e com
capacidade ou não terapêutica. De uma forma geral
substâncias inativas não são consideradas fármacos.
Embora, por outro lado, há inúmeros medicamentos que
são administrados em sua forma inativa ou menos ativa.
Estes sofrem, no organismo, biotransformação que são
reações químicas mediadas principalmente por enzimas
que transformam o composto químico administrado em
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outro. Isto é o que se espera com os pró-fármacos para
promover efeito farmacológico e muitas vezes sua
função é de diminuir a toxicidade, prolongando o tempo
de ação do fármaco e tornando-o mais seletivo
(Bundgaard, 1991). Os mais empregados na atualidade
são os quimioterápicos, antibióticos beta-lactâmicos
(como o éster probenecida da ampicilina e a
sulfamicilina), os anti-inflamatórios (pró-fármacos
paracetamol e ácido acetilsalicílico ou paracetamol e
tolmetina ou ibuprofeno e guáiaco1, entre outros) e prófármacos das cefalosporinas, denominados DAC (dual
action cephalosporins–cefalosporinas de ação dupla)
que possuem espectro de ação ampliado. Podemos
considerar como sendo os clássicos.
Já os bioprecursores não apresentam molécula que
participa ou auxilia no transporte. São moléculas
modificadas para que no organismo, durante sua
metabolização, sofram reações químicas específicas
para se transformar em um metabólito ativo ou para
liberar a porção ativa. Com isso, a concentração da
1
guáiaco: São drogas extraídas da resina do guaco e do cresoto de faia
que é usado no arsenal terapêutico. Esta resina está numa árvore da
família Zigofilácea que é o Pau-Santo.
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forma ativa do fármaco é extremamente baixa, o que
tende a diminuir sua toxicidade.
Os pró-fármacos mistos possuem as características dos
clássicos e dos bioprecursores. Nesta classe se
encontram os antivirais tais como a zidovudina, utilizada
no tratamento da AIDS e a didesoxiadenosina
empregada em casos de encefalite, causados por
infecções por herpes simples e citomegalovírus.
Há ainda os pró-fármacos denominados fármacos
dirigidos, que possuem como principal função uma ação
altamente específica em seu sítio de ação para
minimizar potenciais reações adversas provocadas pela
ação inespecífica do fármaco original. Este sistema,
além de garantir uma elevada especificidade pode
utilizar macromoléculas como anticorpos monoclonais,
albumina, hormônios e glicoproteínas; células como
eritrócitos e fibroblastos ou elementos sintéticos como
polímeros e lipossomos.
Reações Adversas Medicamentosas (RAM’s)
Podemos categorizá-las em reações Previsíveis e
Comuns, do Tipo A, Imprevisíveis e Incomuns do Tipo
B, e ainda do Tipo C.
A primeira ocorre em cerca de 70 a 80% dos casos,
sendo dose-dependente. Já as Imprevisíveis não estão
relacionadas ao efeito do fármaco, sendo doseindependente, infrequente, as vezes mortais e com a
tendência
de
afetar
indivíduos
predispostos,
compreendendo em torno de 6 a 10%, e a do tipo C
estão relacionadas com uma frequência de ocorrências
entre as duas categorias anteriores. (Menéndez, 2008).
No ponto de vista fisiopatológico pode-se, também,
classificar em Tipo I as reações imediatas, relacionadas
aos anticorpos IgE, apresentando reações por
anafilaxia, urticárias e angioedemas; Tipo II, citotóxica,
por ligação inespecífica do medicamento a membrana
do eritrócito, plaqueta e neutrófilo; Tipo III, por fixação
de complexos imunes em vasos, membranas, ocorrendo
ativação do Sistema Complemento; Tipo IV ou tardia,
causada pela interação antígeno + linfócitos T
inflamatório ou citotóxico, sem a presença de
anticorpos.
As RAM's também podem ser classificadas em
Imunológicas e Não Imunológicas, sendo cerca de 80%
de origem Não Imunológica.
As RAM's são as principais causas de morbidade e
mortalidade. Estima-se que cerca de 5% dos adultos
sejam alérgicos a um ou mais fármacos (Menéndez,
2008). Nos Estados Unidos são atribuídas cerca de
mais de 100.000 mortes a reações adversas a drogas
Rose & McKay (1998).
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É importante ser observado a ação dos medicamentos
de uma maneira mais profunda, a destruição
imunológica de eritrócitos, está dentre os efeitos
colaterais mais raros. Além da linhagem eritrocítica,
também podem ser afetadas as linhagens trombocítica e
leucocítica (Harmening et al, 2006). Aquelas que estão
associadas às AHIM (Anemia Hemolítica Induzida por
Medicamento) são caracteristicamente associadas à
Hipersensibilidade do Tipo II, do tipo citotóxico,
dependente de anticorpo com especificidade contra
antígeno de superfície celular e fatores do Sistema
Complemento, com o envolvimento adicional de outros
tipos celulares, para a ação efetora de lesão eritrocitária
(Roit & Delves, 2004).
Segundo Riedl & Cassillas (2003) as AHIM's podem ser
entendidas como RAM's. De um modo geral, as RAM's
são comumente descritas como reações mediadas pela
IgE, isto é, estão associadas à Hipersensibilidade Tipo I.
Neste tipo de resposta imunológica o quadro clínico
apresenta típicos sinais de reação alérgica,
frequentemente evidenciados por prurido, eritema ou
pápulas.
Alguns fatores de risco estão associados ao
desenvolvimento das RAM's como: propriedade físicoquímica, via de administração, tempo de tratamento,
intervalo de administração do fármaco, dose
administrada e frequência das exposições ao fármaco.
Dentre elas as fisico-químicas, o peso molecular e a
estrutura química são as características que determinam
o potencial imunogênico de uma molécula.
Para uma molécula ser considerada imunogênica deve
apresentar peso molecular acima de 1000Da e/ou a
estrutura química dos fármacos apresentam alguns
efeitos adversos já conhecidos como elevada toxidade
ou sítios de ação de baixa especificidade; via de
administração, em que reações mais graves ocorrem
quando o fármaco é administrado por via enteral, por
exemplo; a dose, como nos casos do uso de elevadas
doses de penicilinas; a duração do tratamento, em
tratamentos prolongados e intervalos maiores entre as
administrações e a associação destes fatores ou ainda,
no caso de exposições múltiplas e intermitentes,
associadas a doses altas e prolongadas (Menéndez,
2008).
Em relação ao paciente, estão associados à idade, a
fatores genéticos, ao sexo - preferencialmente ao
feminino, a existência de doença e tratamento
concomitantes e ao relato de hipersensibilidade à droga
(Riedl e Casillas, 2003).
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Anemia
(AHIM)
Hemolítica
Induzida
por
Medicamento
Segundo Valente & Lechner (2008), a incidência da
AHIM é de cerca de 0,61 ou 1,3:1.000.000/ano no
ocidente, sendo ainda mais rara que a trombocitopenia
auto-imune. Apesar dos eventos de Anemia Hemolítica
Induzida por Medicamento - AHIM serem extremamente
raros, quando presentes são de grande gravidade,
levando frequentemente o paciente a óbito. Dentre os
medicamentos envolvidos, os antimicrobianos, inclusive
os de geração avançada, são os de maior frequência na
indução de AHIM.
As reações a medicamentos que causam anemia
hemolítica
tendem
à
ser
as
reações
de
hipersensibilidade tipo II. Neste tipo de reação de
hipersensibilidade o anticorpo normalmente está
associado ao sistema complemento e ambos reagem
contra o antígeno localizado na superfície eritrocitária
(Roit & Delves, 2004). O Sistema Complemento atua
preferencialmente pela via clássica, tendo como
principal componente o C3 (Rose & McKay, 1998).
A AHIM também pode ser provocada por reação de
hipersensibilidade tipo III, com formação de
imunocomplexos (Harmening, 2006). Lembrar que o
Sistema Complemento (C3) e a IgG são necessários
para a remoção de imunocomplexos.
Os imunocomplexos podem persistir na circulação
durante longos períodos e sua persistência não é
perigosa em estado isolado. Alguns autores passam por
cima dos imunocomplexo, não dando muito valor aos
mesmos. No entanto, devem ser considerados
principalmente em infecções virais e co-infecções (Roit
& Delves, 2004).
O diagnóstico de reações imunes mediadas por drogas
pode ser estudado através das Provas de Coombs ou
Gel Centrifugação. Mas, nem todos os diagnósticos
conseguem ser obtido apenas por estas técnicas (Riedl
& Casillas, 2003), uma vez que os mecanismos
envolvidos nas AHIM são diversificados.
Alguns dos mecanismos propostos ainda não são
totalmente explicados, havendo teorias que não se
sustentam de fato (Harmening et al, 2006). Em alguns
casos, pode-se dizer que o diagnóstico clínico de
hipersensibilidade à droga esteja baseado nos dados
disponíveis e acessíveis do paciente, isto é, segundo
sua história clínica e anamnese (Riedl e Casillas, 2003).
A explicação da AHIM é dada por diversificados
processos: segundo a droga, a dose ou a interação
molecular e celular que ocorre no indivíduo que
apresenta anemia hemolítica (Harmening et al, 2006).
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Segundo Roit & Delves (2004), as reações induzidas por
medicamentos com efeitos sobre as hemácias podem
ocorrer por três mecanismos diferentes:
1. Os medicamentos ou seus metabólitos são
adsorvidos às membranas celulares, devendo haver
produção de anticorpos específicos à droga. Uma vez
ligados às células tenderá a ocorrer a lise dos eritrócitos
por mediação do Sistema Complemento;
2. Os imunocomplexos formados pela ligação entre
medicamentos e anticorpos tornam-se adsorvidos a
hemácias. Isso parece ser mediado pelo receptor C3b
de imunoaderência e/ou à região Fc da imunoglobulina.
Não se sabe se a união dependente de Fc é específica,
mas também determina na lise celular mediada pelo
Sistema Complemento.
3. Os medicamentos, presumivelmente, adsorvidos nas
membranas celulares induzem uma ruptura da autotolerância, possivelmente estimulando as células Th, o
que determinaria a formação de anticorpos para outros
antígenos do grupo sanguíneo na superfície da célula.
Cabe ressaltar que nos mecanismos 1 e 2, acima
descritos, o anticorpo é específico ao medicamento
enquanto que, no mecanismo 3 ele é específico aos
antígenos normalmente encontrados na superfície
celular. Neste caso poderá destruir as células, estando
ou não o medicamento adsorvido (Roit & Delves, 2004).
Já Harmening e colaboradores (2006), admitem que
alguns medicamentos exercem ação por mais de um
mecanismo, considerando quatro os mecanismos da
AHIM.
1 - Mecanismo do Complexo Imune “Testemunha
Inocente”
Este mecanismo foi descrito em 1960 quando se
pensava que a formação de um imunógeno ocorria pela
combinação
do
medicamento
com
proteínas
plasmáticas. Acredita-se que os eritrócitos atuam como
“Testemunhas Inocentes” neste processo de formação
do complexo medicamento/antimedicamento. Uma vez
que, o complexo formado se adsorve de forma frouxa e
não específica à superfície eritrocitária. Mas, para
ocorrer hemólise é necessária a ativação do Sistema
Complemento.
Recentemente foi proposto um modelo em que, para o
medicamento se ligar ao eritrócito haveria a
necessidade de especificidade com um componente da
membrana eritrocitária. Esse componente é chamado de
“neo-antígeno”. Neste caso a hemólise seria
frequentemente intravascular e aguda, em decorrência
da ativação do Sistema Complemento, sendo
acompanhada de um quadro de insuficiência renal. E,
desta forma, a dose do medicamento capaz de gerar o
processo de AHIM seria baixa. O tratamento indicado
para a interrupção do processo hemolítico, através
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AHIM e suas implicações na Hemoterapia Clínica
deste mecanismo, seria a suspensão do medicamento,
podendo também ser utilizado o uso de esteróides.
2 - Mecanismo de Adsorção de Medicamento (Hapteno)
Os medicamentos que determinam AHIM através do
mecanismo de adsorção se ligam firmemente às
proteínas e, por isso, podem ser considerados melhores
imunógenos. Por outro lado, parece ser preciso o
emprego de elevadas doses do medicamento para que
ocorra o processo hemolítico. Isso pode ser observado
no emprego de penicilinas em que doses de 10 milhões
de unidades deste medicamento induzem à hemólise.
O anticorpo frequentemente associado a este processo
é a IgM, sendo que o teste de antiglobulina não é
suficiente para a detecção. É necessário que o anticorpo
envolvido seja uma IgG para determinar o processo
através de um TAD específico (Teste de Antiglobulina
Direta). Também não é evidenciada a ativação do
Sistema Complemento. Desta forma, a hemólise é
predominantemente extravascular e, consequentemente, a anemia tende a ter evolução mais lenta e com
baixo risco para o paciente.
O tratamento indicado é a suspensão do medicamento.
A evolução para a cura é lenta, pois a hemólise continua
em velocidade decrescente até que tenham sido
removidas as células intensamente revestidas com o
medicamento. No diagnóstico laboratorial pode também
ocorrer reação cruzada entre medicamentos, como os
observados entre penicilina e ampicilina e meticilina.
Além da penicilina, a cefalosporina pode promover
AHIM pelo mecanismo de adsorção, com isso, a
diferenciação entre um agente ou outro é de difícil
diagnóstico por possuirem determinantes antigênicos
em comum. As cefalosporinas de segunda e terceira
geração vem apresentando maior incidência de AHIM e,
tem sido cogitado que estas drogas possam atuar tanto
pelo mecanismo de adsorção, como de formação de
complexos imunes.
4 - Formação de Auto-Anticorpos
Este mecanismo é diferente dos demais, pois não gera
a formação de um aloanticorpo contra um determinante
presente em um medicamento ou a combinação deste
com a membrana eritrocitária. O exemplo característico
deste mecanismo é visto com o uso da alfa-metildopa
(Aldomet) que produz um auto-anticorpo.
O quadro laboratorial deste mecanismo se confunde
com os da AHAI a quente. E, não há a necessidade de
determinação da presença do medicamento para que
sejam obtidas reações positivas.
Também determinam AHIM por este mecanismo, os
medicamentos L-dopa, ácido mefenâmico, procainamida
e diclofenaco. Ainda não está elucidado o mecanismo
pelos quais há a formação de auto-anticorpo. Sugere-se
que há a formação de um “neo-antígeno” ou que a
droga altere a função dos linfócitos T supressores e que
isto possibilitaria a produção de antígenos “anti-self”.
Observa-se que com a interrupção do medicamento há
a interrupção de formação do auto-anticorpo e que a
reversão do processo hemolítico pode levar vários
meses.
Bibliografia:
1. Bundgaard, H. Novel Chemical approarches in
prodrug desing. Drug Future. v.16. 443-458.1991.
2. Harmening, D.M; Prihoda, L. A. and Green, R. E. B.
Técnicas modernas de transfusão em banco de sangue.
Revinter. São Paulo. 2006.
3. Menéndez,A.A. Alergia medicamentosa. Disponível
em: ttp://www.fisterra.com/guias2/PDF/alergmedic.pdf .
Acesso em: 24/10/2008.
4. Rield, A. and Casillas, A. M. Adverse Drug Reactions:
Types and Treatment Options. American
Family
Physician. 68(9): 1781-1790. 2003
3 - Modificação de Membrana (Adsorção de Proteína
Não-Imunológica)
5. Roitt, I. & Delves, P.J. Fundamentos de Imunologia.
Ed Guanabara Koogan. 10a. ed. 2004
Ainda não existe abordagem terapêutica para este
mecanismo. A modificação da membrana celular por
ação medicamentosa já foi observada no uso de
cefalosporina, principalmente a cefalotina (Keflin).
6. Rose N.R. and MacKay I.R. The Autoimmune
Diseases: Academic Press; 1998
Por este mecanismo, os medicamentos se adsorvem a
membrana eritrocitária de tal forma que as proteínas
plasmáticas, imunoglobulinas e componentes do
Sistema Complemento, se ligam à membrana. Em
função da adsorção que ocorre neste mecanismo, esta
reação não é do tipo antígeno-anticorpo, sendo
considerado um mecanismo não-imunológico. Desta
forma, os soros ou eluatos do paciente fornecem
resultados negativos.
Fevereiro 2010
7. Valente, P. and K. Lechner. Diagnosis and treatment
of autoimmune haemolytic anaemias in adults: a clinical
review. Wien Klin Wochenschr 120/5–6: 136–151.2008.
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