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CURSO: METABOLISMO DE
FÁRMACOS & INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
Dra. Lidia Moreira Lima
(Profª Adjunta, LASSBio®, FF-UFRJ)
[email protected]
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/
Xenobiótico, eg. Fármacos
Fase I
Oxidações
Reduções
Hidrólises
O-desalquilação
N-desalquilação
Fase II
Glicuronidação
Sulfatação
Conj. Glicina
Conj. Glutationa
Acetilação
Metilação
Necrose celular
Fase II
Excretados
Metabólitos
Hidroxilados
Metabólitos
Reativos
Ligações covalentes
Metabólitos estáveis /
frequentemente inativos
Estresse oxidativo
Apoptose
Fase II ou III
Glutationa (GSH)
Detoxicação
Aduto fármaco-proteína
Injúria-imune
ENZYME SYSTEMS THAT METABOLIZE XENOBIOTICS
Enzyme System
CYP450
FAD-monooxygenase
MAO
Alc/Ald dehydrogenase
Epoxide hydrolase
Glucoronosyltransferase
Glutathione S-transferase
Sulfotransferase
Acetyltransferase
Methyltransferase
Oxidoreductase
Xanthine oxidase
Principal Localization Site
Endoplasmatic reticulum
Endoplasmatic reticulum
Mitochondria
Cytosol
Endoplasmatic reticulum
Endoplasmatic reticulum
Cytosol
Cytosol
Cytosol
Cytosol
Cytosol
Cytosol
Bibliography: a) Michael D Coleman. Human Drug Metabolism: An introduction, John Wiley & Sons,
USA, 2005; b) Rekka, E.A. & Kourounakis, P.N. Chemistry and Molecular Aspects of Drug Design and
Action, CRC Press, NY, 2008, p.253-285; c)Barreiro, E.J. & Fraga, C.A.M., Química Medicinal: As Bases
Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Editora Ltda, Porto Alegre, RS, 2ª Edição, 2008
There are at least 150 types of Cytochrome P450
(Number of human P450s estimated at 57, divided in 18 families)
•57 genes de CYP450 humano → 9 isoenzimas são responsáveis por
>90% do metabolismo de todos os fármacos [CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9,
2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4.
1- They are all monooxygenases
2- So that all Cytochrome P450’s are heme proteins (can also be called mixed function oxidases)
3-They all catalyze a reaction: NAD(P)H(electron donor)* + O2 RH + H+ → NAD(P)+ + ROH + H2O
4- The O2 is split, so one molecule of the oxygen goes into the substrate, and the other is
reduced to H2O
5- the oxygen is carried on a Heme (Heme is the prosthetic group of the enzyme)
6- This is the same type of heme as in hemoglobin and myoglobin
7- The heme in the reaction cycles between Fe+3 to Fe+2 back to Fe+3, whereas in hemoglobin or
myoglobin, you want the heme to be Fe+2
*NADH is the reducing cofactor in bacterial and NADPH is the reducing cofactor in all mammalian
Number of human P450s estimated at 57, divided in 18 families
Family
Function
Members
Names
CYP1
drug and steroid
(especially estrogen)
metabolism
3 subfamilies, 3 genes, 1
pseudogene
CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
CYP2
drug and steroid
metabolism
13 subfamilies, 16 genes,
16 pseudogenes
CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1,
CYP2U1, CYP2W1
CYP3
drug and steroid
(including testosterone)
metabolism
1 subfamily, 4 genes, 2
pseudogenes
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
CYP4
arachidonic acid or
fatty acid metabolism
6 subfamilies, 11 genes,
10 pseudogenes
CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3,
CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22,
CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
CYP5
thromboxane A2
synthase
1 subfamily, 1 gene
CYP5A1
CYP7
bile acid biosynthesis 7alpha hydroxylase of
steroid nucleus
2 subfamilies, 2 genes
CYP7A1, CYP7B1
CYP8
varied
2 subfamilies, 2
genes
CYP8A1 (prostacyclin synthase), CYP8B1 (bile acid
biosynthesis)
CYP11
steroid biosynthesis
2 subfamilies, 3
genes
CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17
steroid biosynthesis,
17-alpha hydroxylase
1 subfamily, 1 gene
CYP17A1
CYP19
steroid biosynthesis:
aromatase
synthesizes estrogen
1 subfamily, 1 gene
CYP19A1
CYP20
unknown function
1 subfamily, 1 gene
CYP20A1
CYP21
steroid biosynthesis
2 subfamilies, 2
genes, 1 pseudogene
CYP21A2
CYP24
vitamin D degradation
1 subfamily, 1 gene
CYP24A1
CYP26
retinoic acid
hydroxylase
3 subfamilies, 3
genes
CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27
varied
3 subfamilies, 3
genes
CYP27A1 (bile acid biosynthesis), CYP27B1 (vitamin
D3 1-alpha hydroxylase, activates vitamin D3),
CYP27C1 (unknown function)
CYP24
vitamin D
degradation
1 subfamily, 1
gene
CYP24A1
CYP26
retinoic acid
hydroxylase
3 subfamilies, 3
genes
CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27
varied
3 subfamilies, 3
genes
CYP27A1 (bile acid biosynthesis), CYP27B1
(vitamin D3 1-alpha hydroxylase, activates vitamin
D3), CYP27C1 (unknown function)
CYP39
7-alpha hydroxylation
of 24hydroxycholesterol
1 subfamily, 1
gene
CYP39A1
CYP46
cholesterol 24hydroxylase
1 subfamily, 1
gene
CYP46A1
CYP51
cholesterol
biosynthesis
1 subfamily, 1
gene, 3
pseudogenes
CYP51A1 (lanosterol 14-alpha demethylase
•Presentes em alta concentração na membrana de órgãos que
sintetizam esteróides (ovários, testículos, adrenal e placenta).
•Envolvidas com a biossíntese de esteróides, catabolismo de
ácidos graxos e metabolismo de xenobióticos.
Guengerich, F P et al. Biochem. Biophysical Res. Commun. (2005) 338: 465-469
•São proteínas ligadas a membrana;
•Presentes em alta concentração no retículo endoplasmático de
órgãos como: fígado, rins, vias nasais, cerébro, pele e intestino
Proteínas Cristalizadas:
CYP 2C9 e 3A4
(humanos; 2003)
CYP2C5
(coelhos, 2000)
CYP450cam
(leveduras)
Substratos de baixo a
elevado PM
[eg. MeOH (PM = 42
g/mol) e Ciclosporina
(PM = 1203 g/mol)]
Substratos de elevada
Diversidade química
CYP=citocromo P450
2= família genética (>40% de identidade na sequência de aa, assinalam proteínas da mesma família).
C= subfamília genética (> 55% de similaridade na sequência de aa, assinalam proteínas da
mesma subfamília).
9= gene específico (localização. Identifica o membro (isoformas) específico da subfamília)
•57 genes de CYP450 humano→ 7 isoformas são responsáveis por >90% do
metabolismo de todos os fármacos [CYP1A2 (4%), 2C9 (10%), 2A6 (2%),
2C19 (2%), 2D6 (30%), 2E1 (2%), 3A4 (50%)].
Substrates
Figure 1. Schematic presentation of human CYP450 enzymes with model substrates and selective inhibitors (Breimer 1994)
[www.eurosiva.org/.../Abstractoral/breimer.html]
D.D. Breimer (1994). Genetic polymorphism in drug metabolism: clinical implicati-ons and consequences in ADME studies. In: The Relevance of Ethnic
factors in the Clinical Evaluation of Medicines (S. Walker et al., eds). Kluwer Academic Publis-hers (Dor-drecht/Boston), pp.13-26
2D6
2C19
2C9/10
2D6
1A2
2C19
2E1
3A4
2E1
2C9/10
2C8
1A2
3A4
www.medscape.com/.../cmecircle/ 2001/252/wood/slide06.gif
Fase II
Xenobiótico, eg. Fármacos
Fase I
Fase 2
Fase I
Oxidações
Reduções
Hidrólises
O-desalquilação
N-desalquilação
Metabólitos estáveis /
frequentemente inativos
Glicuronidação
Sulfatação
Conj. Glicina
Conj. Glutationa
Acetilação
Metilação
Fase II
Excretados
Metabólitos
Hidroxilados
ROH, RSH, RNH2
Metabólitos
Reativos
Danos ao DNA
ligações
covalentes
Interação
c/ oxigênio
(ERO)
Fase II ou III
Glutationa (GSH)
Effux transporters
lig
covalentes
Estresse oxidativo
Mutações
Peroxidação lipídica
Malignidades
Detoxicação
citotoxicidade
ligações
covalentes
Necrose/apoptose
Aduto fármaco-proteína
neo-antígenos/haptenos
Apoptose
Injúria-imune ou imunotoxicidade
"A representation of with bound camphor. The
enlarged active site region shows the camphor
substrate, haem moiety and cysteine residue
which forms the distal haem ligand. In the
representation of the full enzyme the protein
backbone is shown in green, the haem moiety in
blue and the substrate is coloured according to
atomic species. Oxygen atoms are shown in
red, carbon in grey, nitrogen in light blue,
sulphur in yellow and iron in dark blue."-
www.pharmacology2000.com/
Threonine
Fe-hexacordenado
Fe-pentacordenado
*
resting state
[R.]
cisão
homolítica
eletrofílico
*
“Fe-superóxido”
*In the case of hepatic microsomal P450 eletrons are transfered to CYP450 by an accessory enzyme: NADPH CYP450
reductase (common in the liver)
SUBSTRATOS RICOS EM ELÉTRONS (RH)
NADPH Cytochrome P450 reductase (found in most tissues): is a flavoprotein complex
[consists of two equal components FAD (flavin adenine dinucleotide) and FMN (flavin
mononucleotide)]
[H]
2e-
NADPH (supply 2e- necessary for the cycling of CYP450) → FAD → FMN → CYP450
- NADP+
Tabela 1: Energia de Dissociação de Ligações C-H selecionadas
Ligação C-H
Tipo de Ligação
Energia de Dissociação
Da Ligação em KJ/mol
H-C6H5
H-CH3
H-CH2CH3
H-CH2CH2CH3
H-CH2C(CH 3)3
H-CH(CH3)2
H-C6H11
H-C(CH3)3
H-CH2Ph
H-CH(CH3)Ph
H-C(CH3)2Ph
H-CH2CH=CH2
H-CH(CH3)CH=CH2
Phenila
Metano
Primário
Primário
Primário
Secondário
Secondário
Terciário
Benzílico primário
Benzílico secondário
Benzílico terciário
Alílico primário
Alílico secondário
464
438
420
417
418
401
400
390
368
357
353
361
345
FORÇA DA LIGAÇÃO C-H x ESTABILIDADE do RADICAL
42%
42%
CH3
H3 C
H3C
CH3
<1%
15%
2%
2%
<1%
H
24%
CH 3
95%
H3C
11%
CH3
H
CH3
0,2%
CH3
70%
23%
2%
2%
11%
11%
1- HIDROXILAÇÕES (AROMÁTICA, ALIFÁTICA, BENZÍLICA, ALÍLICA, Cα-HETEROÁTOMO);
2- DESALQUILAÇÕES (N, O, S)
3- EPOXIDAÇÕES
4- OXIDAÇÕES DE HETEROÁTOMOS (N, S)
HO
Protótipo
O
6
H
centro assimétrico
CH 3
CH 3
1N
5
2
O
4
N3
primidona
<<<<Tóxico
<<<Potente
H
CYP450
Fase 1
O
6
1
H
ureída
N
5
2
O
O
4
N3
O
fenobarbital
5
H
1
H
N
4
2
3
N H
O
fenitoína
Dilantin®, 1938
O
Fase I
CYP 450
(óxido de areno)
5
1
H
N
4
2
3
N H
O
metabólito inativo
Enantiômeros com perfil
farmacocinético distintos
Fe
+4
Fe
O
CYP450
O
+3
HO
óxido de areno
OH
CYP450
complexo σ radical
Fe
+5
O
CYP450
comple xo π
migração 1,2
O
Fe
+3
O
CYP450
Fe
+3
H H
CYP450
complexo σ
Mecanismo de oxidação aromática catalisada pelo CYP 450
OH
CYP450
Fe
+4
CYP450
O
Fe
+4
espécies deficientes
em elétrons
Grupo
elétron doador
OH
orto
OH
O
Papel dos Substituintes no Anel Aromático???
OH
OH
OH
-0,092
orto
meta
-0,213
-0,157
-0,092
-0,166
meta
para
Grupo
elétron retirador
O
N
O
O
N
O
O
N
O
O
N
O
O
N
O
-0,068
orto
orto
-0,068
-0,140
-0,140
-0,088
meta
meta
para
HO
Protótipo
O
6
H
centro assimétrico
CH 3
CH 3
1N
5
2
O
4
N3
primidona
<<<<Tóxico
<<<Potente
H
CYP450
Fase 1
O
6
1
H
ureída
N
5
2
O
O
4
N3
O
fenobarbital
5
H
1
H
N
4
2
O
Fase I
5
3
N H
O
fenitoína
Dilantin®, 1938
1
CYP 450
(óxido de areno)
H
N
4
2
3
N H
O
metabólito inativo
Enantiômeros com perfil
farmacocinético distintos
O
OH
O
CH3
Ph
O
O
OH
HO
Ph
CYP2C9
O
varfarina
O
O
O
H
N
CH3
H
CH3
N
CH3
CYP450
acetanilida
Fig. 1: The binding site of Swarfarin within the active site of
CYP2C9 leaves the haem, shown
edge on in the figure, accessible to
other
compounds
[www.esrf.fr/.../Highlights/2003/MX/
MX06 ].
OH
paracetamol
HO
N
N
O
N
minaprina
CH3
H
CYP450
N
N
O
N
N
CH3
H
N
traços o e m-OH
O
CARGA ELETROSTÁTICA
OH
CH3
0,003
-0,206
O
Ph
O
O
OH
CH3
HO
CYP2C9
varfarina
Ph
O
O
0,012
-0,258
E = -163,35 kJ/mol
E = -162,56 kJ/mol
E = -148,68 kJ/mol
O
OH
O
CH3
Ph
O
O
OH
HO
Ph
CYP2C9
O
varfarina
O
O
O
H
N
CH3
H
CH3
N
CH3
CYP450
acetanilida
Fig. 1: The binding site of Swarfarin within the active site of
CYP2C9 leaves the haem, shown
edge on in the figure, accessible to
other
compounds
[www.esrf.fr/.../Highlights/2003/MX/
MX06 ].
OH
paracetamol
HO
N
N
O
N
minaprina
CH3
H
CYP450
N
N
O
N
N
CH3
H
N
traços o e m-OH
4
3'
HO
4'
Cl
1'
1'
4'
6
2
N
1
2
N
H
Cl
CYP2C9
Cl
OH
O
OH
diclofenaco
>>>
1
OH
4
CYP3A4
3'
Cl
2
N
H
<<<
5
3
0,147 (MO)
6
1'
4'
Cl
Pq
O
H
Cl
3'
5
3
-0,218
1
O
OH
OH
Cl
Cl
CYP2C9
N
N
Cl
-0,173
H
H
OH
>>> Cl
Mancy, A. et al., Biochemistry (1999) 38: 14264
0,094 (MO)
OH
Bort, R. et al., Biochem. Pharmacol. (1999) 58: 787
O
OH
N
O
O
H
Cl
OH
CYP450
N
Cl
Cl
H
N
Cl
Cl
O
OH
N
N
N
CYP3A4
N
N
N
Cl
t1/2= 12h
alprazolam
Xanax®
Cl
OH
ácido meclofenâmico
N
H
OH
CH3
H3C
OH
CYP450
Cl
N
42%
42%
CH 3
H3 C
H 3C
CH 3
<1%
15%
2%
2%
<1%
H
24%
CH 3
H 3C
11%
CH 3
H
CH 3
CH 3
70%
23%
2%
95%
0,2%
2%
11%
11%
e.g. CYP3A, CYP4A, CYP4F
Caro, A. A.; Cederbaum, A. I. Free Radical Biology & Medicine (2006) 40: 354
ácido araquidônico
CH 3
N
CH 3
O
9
N
1
8
Cl
Cl
6
O
5
9
OH
1
2
3*
7
Cl
N4
O
N
8
2
3*
7
N
H
6
5
N4
t1/2= 8 h
t1/2= 11 h
t1/2= 60 h
diazepam
Valium®,1963
temazepam
Restoril®
O
6
H
oxazepam
Serax®
CH 3
CH 3
1N
5
2
O
4
N3
primidona
<<<<Tóxico
<<<Potente
H
CYP450
Fase 1
OH
O
6
1
H
ureída
N
5
2
O
4
N3
O
fenobarbital
H
Opção tratamento
de idosos e
pacientes c/
deficiência
hepática
CH3
B
A
A’
OH
OH
OH
CYP450
H3C
H3C
O
H3C
CH3
O
H3C
∆9-tetraidrocanabinol (THC)
CH3
hidroxi-THC
CYP450
CH3
HO
OH
B’
H3C
H3C
O
hidroxi-THC
CH3
S-dealquilação
S
S
N
S
CH3
N
CYP 450
SH
S-dealquilação
N
CH3
N
CH3
tioridazina (antipsicótico)
S
N
R
CYP 450
S
CH3
S
S
N
R
S
O
N
H
R
SH
N-dealquilação
CYP450
CYP450
N-demetilação
N
N
N-demetilação
N
imipramina
N
N
CH 3
CH 3
CH 3
N
Metabólitos ativos
H
I-MAO→
→antidepressivos tricíclicos
H
CH3
(S) N
Cl
(S) N
H
(S)
CYP 3A4
N-demetilação
Cl
sertraline
Zoloft®, Pfizer
SSRI→
→Antidepresivo
Cl
H
(S)
Cl
demetilsertraline
Metabólito ativo
t1/2= 60-100 h
Inibidor Enzimático da CYP 2D6
H
H
O-dealquilação
H3CO
HO
CYP450
O
H
O
H
NCH3
NCH3
HO
HO
CODEÍNA
MORFINA
N-dealquilação
CH3
H
N
O
CH3
CH3
N
CH3
CH3
lidocaína
Bill, T. Aesthetic Surg. J. (2004) 24: 307-311
CYP3A4
H
N
O
CH3
CH3
N
H
CH3
CYP3A4
H
N
O
CH3
N
H
H
O
*
OH
O
O
CYP 450
*
OH
NH 2
NH 2
vigabatrin
(S)-eutômero
vigabatrin
(S)-eutômero
OH
OH
O
CYP450
HO
dietilestilbestrol
O
O
O
O
CYP450
O
O
OCH3
Aflatoxin B1
micotoxna
encontrada em
alimentos,
e.g. amendoim,
milho
HO
O
O
minoritário
O
O
O
OCH3
hepatocarcinógeno
(câncer fígado: China e África)
O
CYP450
styrene
(plastic manufacturing)
mutagênico e carcinogênico
CO2H
F
CO2H
F
CO2H
F
CH3
CH3
CH3
CYP450
CYP450
lenta
rápida
H3C S
O O
H3C S
H3C S
O
sulindaco
O
O
CH3
CH3
N
H
R
R
N
CH3
CYP450
CH3
á
r
i
N-óxido
a
O
N-hidroxiacetilaminofluoreno
(Pró-carcinogênico)
N CH
3
CH3
R
N
H
CH3
amina 2 a
CYP450
N
R
r
OH
N-acetilaminofluoreno
amina 3 a
á
N
CYP450
i
CYP450
CYP1A2
a
FAD-monooxigenase
N-óxido
R
O
N H
CH3
OH
N
CH3
hidroxilamina
FAD-monooxigenase
CH 3
CYP1A2
N
(R)-nicotina
O
N
CH 3
FAD-monooxigenase/
FMO
N
CURSO: METABOLISMO DE
FÁRMACOS & INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
Dra. Lidia Moreira Lima
(Profª Adjunta, LASSBio®, FF-UFRJ)
[email protected]
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/
SUBSTRATOS: azo-derivados, nitro-derivados, cetonas, aldeídos, sulfonas,
sulfóxidos, disulfetos (processos microssomais)
O
H3C
N
NO2
NADPH
H3C
N
NH2
citocromo c-redutase
O
OH
OH
O2
OH
O
r ed u t as e
1 e-
1 e-
O2
2H
OH
O
semiquinona
DT - d i af o r as e (2e )
-
O
O
R
N
[H]
O
R
N
OH
[H]
R
N
H
H
[H]
R
N
H
R=alquil, benzil, aril, alil
O O
S
NH2
N N
H2N
NH2
Prontosil
O O
S
NH2
Azo-redutases
H2N
sulfanilamida
+
NH2
H2N
NH2
Ar-NH-OSO3
Ar-NH2
CYP1A2
CYP1A1
Fígado
Tecidos
extrahepáticos
Ar-NH2
sulfotransferase
glicuronil
Ar-NH-OH
transferase
O-acetiltransferase
Ar-N(OH)-Glic
Ar-NH-OCOCH3
clivagem
espontânea
CYP1A1
Ar-NH-OCOCH3
Ar-NH-OH
DNA-acilado
pH < 7
deconjugação
H+
Prostaglandina
sintase
Ar-NH+
nitrenium ion
CARCINOGENICIDADE
mama, pulmão, colón
Bexiga
Ar-N(OH)-Glic
SUBSTRATOS: azo-derivados, nitro-derivados, cetonas, aldeídos, sulfonas,
sulfóxidos, disulfetos (processos microssomais)
S
R1
S
R
[H]
R1
O
[H]
S
R
R
R
O
SH R
HS
S
[H]
R
R
O
R
S
R
O
[H]
R
S
H3C
O
N
H3C
R
CH3
HO
NADPH
citocromo c-redutase
N
O
NH 2
oxacarbazepina
S
S
N
S
dissulfiran
O
N
OH
R=alquil, aril, benzil
S
O
R
H
NH 2
CH3
CH3
[H]
HS
N
CH3
S
metabólito inativo
Derivados de Ácido- Carboxílicos [Ésteres, amidas, carbamatos, uréias, imidas,
tioamidas, ácido hidroxâmico]
δδ+
H3C
N
O
O
O
núcleo tropano
H3C
CH3
O
cocaína
(Erythroxylon coca; América do Sul)
N
OH
esterases plasmáticas
resiste às esterases
plasmáticas, mas é
hidrolisado por
esterases hepáticas
inespecíficas.
0,305 (Mulliken charge)
0,350 (Mulliken charge)
O
O
O
CH3
H
N
H2N
procainamida
N
O
Protótipo
CH3
CH3
H2N
+
N
O
CH3
H2N
esterases
CH3
cocaínaO
(Erythroxylon coca; América do Sul)
O
OH
majoritários
H2N
O
N
CH3
PABA
O
O
+
amidases
N
O
H3C
HO
H2N
CH3
N
H
CH3
xilidina
minoritários
CH3
H
CH3
H
N
amidases
N
O
CH3
xilocaína
(lidocaína)
alteração na
velocidade de
metabolização
CH3
CH3
O
Procaína
N
CH3
CH3
OH
O
PABA (majoritário)
NH2
HO
HO
O
MAO
H
N
serotonina
OH
NH2
HO
O
MAO
N
N
H
H
H
MAO B
MAO B
H
N
N
CH3
CH3
OH
-H2O
H
N
HO
CH3
MPTP
1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridina
MAO⇒ their physiological function is to deaminate endogenous amines,
in particular catecholamines, but can be involved in oxidation of xenobiotics
N
CH3
-H2O
N
CH3
íon piridinium
Induz Parkinson
↓
Altera função do nervo
dopaminérgico
O
O
α
β
β -oxidases
hepáticas
NHSO2Ph
TPant
CO2H
CO2H
NHSO2Ph
O
O
HO
PGE 2
CO2H
LDH
CH3
PDH
CO2H
CH3
HO
O
OH
PGR
O
O
CO2H
CH3
HO
O
α
β -oxidases
β
CO2H
CH3
HO
O
CH3CH2OH
LAD
desidrogenases
hepáticas /CYP2E1
CH3COH
LDD
aldeído
desidrogenase
CH3CO2H
TESTE DO BAFÔMETRO (Resolução 081/98 –CONTRAN)
•6 decigramas (dg) de álcool/Litro (L) de sangue
O analisador contém uma solução ácida de dicromato de potássio. O álcool presente no "bafo", é convertido
em ácido acético conforme mostra a reação abaixo:
3 CH3CH2OH + 2 K2Cr2O7 + 8 H2SO4 --> 3 CH3COOH + 2 Cr2(SO4)3 + 2 K2SO4 + 11 H2O
Nesta reação o etanol é convertido a ácido acético e o cromo, na forma de íon cromato (amarelo
alaranjado) é transformado em Cr+3 (coloração verde). Quanto maior a concentração de álcool mais
intensa é a coloração esverdeada obtida
% de álcool no sangue
Efeito no ser humano
0,05
sensação de euforia
0,1
perda da coordenação motora
0,2
desequilíbrio emocional
0,3
inconsciência
0,4 à 0,5
estado de coma
0,6 à 0,7
morte
Características das Reações de Fase II:
São catalisadas por enzimas conhecias pelo termo geral de transferases;
Participação de um co-fator que se liga à enzima nas proximidades do substrato
e carrega uma molécula endógena ou uma unidade a ser transferida;
Transfere uma molécula endógena altamente polar e de tamanho comparável
ao substrato (exceção: reações de metilação e acetilação)
REAÇÕES
ENZIMA
Compartimento
Doador ativado
celular
Glicuronidação UDP-glicuronil
Microssoma UDP-ácido glicurônico
transferase
(RE)
Sulfatação
Sulfotransferase
Citossol
3’-fosfoadenosina-5’fosfosulfato
Metilação
Metiltransferase
Citossol
S-adenosilmetionina
Acetilação
Acetiltransferase
Citossol
S-acetilcoenzima A
Glutationa
Gutationa-SCitossol
transferase
O
HO
HO
HN
CH2OH
O
HO
HO
HO
O
glicose 1-fosfato
O
O
P
O
O
O
P
O
O
O
P
O
O
HN
HO
N
O
O
P
O
O
UTP
OH
O
O
P
O
-
PO3
O
CH2OH
O
OH
2 NAD
N
O
O
UDP-glicose
PPi
O
O
OH
OH
+
+
2 NADH + H
METABÓLITOS
GLICURONADOS
=
X-Glicuronídeos
UTP = uridina trifosfato; UDP = Uridina difosfato
UDP-glicuronil
transferase
Substratos
nucleofílicos
O
CO2H
O
HO
HO
HN
HO
O
O
P
O
O
P
O
O
O
O
O
UDP-ácido glicurônico
UDPGA
doador ativado
N
OH
OH
substratos
O
HO 2 C
H
O
HO
HO
α
OH
ácido glicurônico
OH
OH
O
O
P
P
O
UDP-ácido glicurônico
N
Efeito de 1ª passagem
x biodisponibilidade
ArCO 2 H; RCO 2 H
O
N
O
ArOH; ROH
ArNH 2 ; RNH 2
ArSH; RSH
O
OH
inversão de configuração (SN2)
HO 2 C
O
HO
HO
OH
β X
R
X= N, O, S
fígado e intestino
UDP-glicuronil transferase
BIODISPONIBILIDADE
Fração ou percentagem do
Relação entre quantidade
fármaco (xenobiótico)
absorvida e quantidade
que atinge a circulação
eliminada pelas diferentes
sistêmica a partir do local de sua etapas metabólicas de 1ª
passagem
administração
Absorção
e
Metabolismo
Systemic
Circulation
Metabolismo hepático de 1ª
passagem
pré-sistêmico:
Habilidade do fígado e intestino
metabolizar xenobióticos antes de
chegar a circulação sistêmica,
envolvendo reações de sulfatação
e glicuronidação.
Hepatic
Vein
Metabolismo hepático de
1ª passagem:
Ocorre ação do metabolismo de 1ª
passagem durante seu transporte
para a circulação sistêmica a partir
do trato GI (adm. oral). Logo o fígado
pode remover xenobióticos a partir
do sangue após sua absorção GI,
prevenindo sua distribuição aos
diferentes compartimentos do corpo,
reduzindo de forma significativa a
quantidade de fármaco que alcança
a circulação sistêmica.
Oral
Medication
Hepatic
Artery
Liver
efeito de 1ª passagem
hepático
Portal
Vein
enzimas do
metabolismo
Intestinal
Tract
efeito de 1ª passagem
intestinal
Metabolismo → Aumento da Depuração (Clearance) → Compromete Efeito Terapêutico
O
H2N
O
O
S
CYP450
N
O
O
S
H2N
CYP450
N
N
H2N
N
HO
HO
celecoxib
O
H
N
CH3
CYP450
acetanilida
N
H
N
Fase II
UDP-glicuroniltransferase
O O
S
H2N
O
O
CH3
CH3
N
Fase II
UDP-glicuronil
transferase
OH
paracetamol
H2OC O
HO
HO
O
CO2H
O
O
HO
HO
HO
OH
N
CF3
CF3
H3C
H
S
N
CF3
O
O
N
CF3
éster de glicuronato
O
H2N
H2N
O
O
P
O
O
O
P
O
O
ATP
O
P
N
O
O
O
OH
N
O
SO4
OH
N
N
N
N
-2
O
S
O
O
P
O
PPi
N
N
O
O
O
OH
2 PI
OH
adenililsulfato (APS)
ou adenosina 5’-fosfosulfato
ATP
H2N
ADP
METABÓLITOS
Ésteres de sulfonatos
sulfotransferase
O
O
S
O
Substratos
Nucleofílicos
(ROH, RNH2)
fígado e intestino
O
O
P
O
N
O
N
N
N
O
O
OH
O P O
doador ativado
O
3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS)
O
NH 2
N
O
O
O
OH
O
P
O
N
N
O
sulfotransferase
+
PAPS
H
N
OH
OPO 3 H 2
S
OH
N
O
S
O
O
O
H
CH 3
O
paracetamol
RCO2Glicuronato
RCONHCH2CO2H
O
OH
OH
R-O-SO3H
(éster de sulfato)
R-O-Glicuronato
NH2
ácido p-amino salicílico
(tuberculostático)
R-NH-Glicuronato R-NH-SO3H(sulfamato)
N
CH 3
O
Glicina; Glutamato
Substratos: RCO2H
R
acil-CoA ligases
(ou sintetases)
O
O
R
OH
Pirofosfato
ATP
O
R
AMP
HSCoA
glicina N-aciltransferase
SCoA
AMP
O
(H2NCH2CO2H)
R
NHCH2CO2H
HSCoA
mucosa GI; fígado e rins
O
O
OH
OH
N
Fase II
H
Glicina
O
ácido hipúrico
ác. benzóico
O
O
OH
OH
ácido salicílico
Fase II
conj. glicina
N
H
OH
ácido saliciúrico
OH
O
Primeiro estudo
de metabolismo
H2N
N
N
CO2H
H2N
metionina
S
CH3
O
O
P
O
O
O
P
O
O
O
P
O
N
H3C
O
OH
CO2H
OH
N
N
N
C 5'
O
ATP
H2N
H2N
N
S
N
O
OH
Pi
OH
S-adenosil-metionina (SAM)
adenosil-homocisteína
METABÓLITOS
METILADOS
doador ativado
metil-transferase
Substratos
Nucleofílicos
(ROH, RNHR; RNH2, RSH)
OH
OH
NH2
HO
HO
feniletanol
N-metil-transferase
HO
H
N
HO
adrenalina
noradrenalina
COMT
COMT (catecol o-metil-transferase)
OH
OH
H3CO
H3CO
HO
HO
S
SH
N
N
N
H
6-mercapto-purina
(antimetabólito, câncer)
S-metil transferase
SAM
H
N
NH2
N
CH3
CH3
N
N
N
N
H
metabólito inativo
CH3
NH2
HO
N-metil-transferase
N
serotonina
H
N-acetiltransferase
H
CH3
N
Substratos:
RNHR, RNH2,
ROH
O
HO
N-metil-transferase
N
H
O O
S
N
H2N
H
sulfapiridina
N
O O
S
N
acil-transferase
Acetil-CoA
H
NH
O
N
H3C
CH3
O
hidroxi-indol O-metil-transferase
H
CH3
N
O
N
H
melatonina
O
O
nucleófilo
Glutationa
S-transferase
HS
NH2
N
O
O
Glutationa
METABÓLITOS DE
GLUTATIONA (GSH)
H
HN
CH3
CH3
OH
N
HO
Substratos
eletrofílicos
N
O
H
GSH
O
OH
O
O
Tripeptídeo:
Glu-Cys-Gly
GSH
HO
O
R
R
H
N O
NO2
nitroso
N
Bionucleófilos
Endógenos
Glutationa
Adenina
Guanina
Serina
Lisina
DNA
RNA
H
OH
hidroxilamina
N
H
hidroxilamina
O
I
X
X= Cl, Br, I
Grupos potencialmente
Toxicofóricos
δ
O
δ
óxido de areno
Epóxido hidrolase
Glutationa
S-transferase
Óxido de areno
X=Bionucleófilo
Br
δ-Br
HS
δ+
O
Br - H2OC
δ+
δ
1,2-dibromoetano
NH2
(inseticida)
N
H
H
N
S
O
CO2H
HBr
O
H2OC
NH2
O
O
NH2
N
H
O
S
S
H2OC
N
H
H
N
H
N
H2OC
CO2H
NH2
O
ESPÉCIES ELETROFÍLICAS REATIVAS
BIONUCLEÓFILOS (BioNu)
BioNu
S
O
H2OC
NH2
N
H
H
N
O
CO2H
N
H
H
N
O
CO2H
CO2H
Ar-NH-OSO3
Ar-NH2
CYP1A2
CYP1A1
Fígado
Tecidos
extrahepáticos
Ar-NH2
sulfotransferase
glicuronil
Ar-NH-OH
transferase
O-acetiltransferase
Ar-N(OH)-Glic
Ar-NH-OCOCH3
clivagem
espontânea
CYP1A1
Ar-NH-OCOCH3
Ar-NH-OH
DNA-acilado
pH < 7
deconjugação
H+
Prostaglandina
sintase
Ar-NH+
nitrenium ion
CARCINOGENICIDADE
mama, pulmão, colón
Bexiga
Ar-N(OH)-Glic
pirimidina N-óxido
N
N
NH2
N
minoxidil
NH2
(inativo in vitro)
O
sulfotransferases
PAPS
N
N
NH2
O
N
(ativo in vitro)
NH2
O
O S
O
metabólito ativo
(hipertensão (vasodilatador) e alopecia)
HO
Definição: DNA é um polímero de unidades desoxirribonucleotídio
Nucleotídio: Uma base nitrogenada (purina ou pirimidina), um açucar (desoxirribose) e um ou
mais radicais fosfato
6
1
N
2
N
5
6
7
1
8
N
3
2
N9
H
4
5
N
N
NH2
4
6
3
Pirimidina
Purina
2
HO
NH2
6
1
5
N
2
O
N
7
1
HN
8
N
3
4
N9
H
2
H2N
6
O
5
7
1
N
4
N9
H
Guanosina (G)
HO
5`
4`
H
H
O
H
2`
OH
HN
8
3
Adenina (A)
N
H
OH
H
β-D-2-desoxirribose
2
O
6
3
4
N
H
Timina (T)
CH3
1N
2
O
6
5
3
4
N
H
Citosina (C)
Ligação C1- com N1
de uma pirimidina
ou N9 de uma purina
Ligação N-glicosídica configuração β
H
3
O
3`
7
N
8
N
H
NH2
5
5
1N
4
N9
H
1`
2`
H
OH
H
Desoxiadenosina
Nucleosídio
H
H
N
N
CH 3
O
Danos hepáticos
fenacetina
H3C
(analgésico e antipirético, 1886)
N
O
O
Danos hepáticos
acetanilida
H
CH 3
nefrotóxico
CH 3
O
HO
acetaminofeno
(ParacetamolR, 1953)
hepatotóxico
H
H
N
acetanilida
N
CH3
CYP 450
O
[O]
H
HO
CH 3
N
O
acetaminofeno
CYP 450
O-desalquilação
(TylenolR, 1949)
O
CH 3
O
fenacetina
H3 C
amidases
H
N
Nefrotoxicidade
H
O
H3C
p-fenetidina
metabólito ativo
ΗΟ
N
H
N
NH2
pamaquina
CH3
CYP 450
N-demetilação
H3C
O
CYP 450
H
O-demetilação
N1
8
ΗΟ
N
N
N
H
N
CH3
primaquina
CH3
CYP 450
O
OH
O
O
HO
O
N
Inibe G6FDH (raça negra)
mediador de reações de oxi-redução
→ metahemoglobina
N
N
N
NR2
CH3
N
H
N
NR2
CH3
H
N
NR2
CH3
O
H
H
SG
H
H
O
O
NH2
glutationa
Fase II
↑% null CYP2E1 null-mice
H
H
NH2
H
CYP450
H
CYP2E1
Fase I
H
NH2
O
acrilamida
Fase I
Formada espontaneamente em alimentos ricos em carboidratos quando preparados em temperaturas
superiores a 120°C, a presença da acrilamida foi detectada depois de um acidente durante a
construção de um túnel na Suécia, em 1997. Na ocasião, trabalhadores foram intoxicados por um
produto usado para vedar vazamentos de água composto por acrilamida, que já era utilizada na
indústria e conhecida por sua ação neurotóxica. Além de danos neurológicos, como dormência em
membros inferiores e superiores, pesquisadores detectaram no sangue dos trabalhadores
contaminados níveis elevados de adutos acrilamida-hemoglobina, um composto formado pela união
de substâncias tóxicas à hemoglobina
Role of CYP 450 2E1 in the metabolism of acrylamide and acrylonitrile in mice.
Sumner, S. C. J. et al., Chem. Res. Toxicol. (1999)12: 1110-1116
H
H
H
epóxido
hidrolase
H
O
NH2
HO
OH
CYP450
EH
O
1,3-butadieno
Borrachas e Plásticos
detectado em gasolina,
fumaça de cigarro, ar
urbano⇒”human carcinogen”
cancer hematopoiético
OH
OH
CYP450
GSH + glutationa S-transferase
OH
O
O
O
hidroximetil-vinil-cetona
Aductos com DNA ou hemoglobina
Espécies Eletrofílicas
X
Bionucleófilos
Krause, R. J. et al., Chem. Res. Toxicol. (2001) 14: 1590-1595
O
O
O
CYP450
O
HO
O
Fase 1
1 hipótese
CYP450
Fase 1
rapidamente detoxificado
Stillwell, W et al. (1974) Drug Metab.
Disp. 2: 489
H2O2
1e
-
O
OH
O
O2
O
O2
1e
-
O
Fase 2
O
O2
O
CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2A6, 2E1
O
a
3 hipótese
safrol
a
Chan, V; Caldwell, J (1992)
Food Chem. Toxicol. 30: 831
HO
CYP450
O
dec.
espontânea
O
O O
S
O
OH
O
4-alil-orto-quinona
Adutos com GSH, RNA e DNA
Rietjens, IMCM. et al. (2005) Mutation Research 574: 124
Adutos com GSH, RNA e DNA
Lima, LM 02/2008
Borchet, P. et al. (1973) Cancer Res. 33: 575 and 590
Chan, V; Caldwell, J (1992) Food Chem. Toxicol. 30: 831
H
O
N
Cl
HO2 C
NH2
S
O
furosemida
diurético
H
O
CYP450
N
Cl
HO2 C
S
O
O
O
a
H
O
O
N
H2O
S
O
NH2
HO
N
Cl
HO2 C
S
O
O
O
N
O O
H H
NH2
O
H
H
O
O
H
Cl
HO2 C
NH2
Cl
HO2 C
S
O
O
NH2
O
H
N
Cl
HO2 C
S
HO
O
O
NH2
O
H
O
γ
H
N
Cl
HO2 C
S
OO
O
NH2
O
H
O
O, S
N
Cl
HO2 C
S
O
furosemida
diurético
O
O
H
Cl
H
O
N
Cl
HO2 C
S
O
O
S
O
H
H
NH2
O
O
O
H
N
NH2
O
S
O
(I)
S
O
NH2
O
O
NH2
O
N
Cl
HO2 C
S
HO
O
Necrose hepática e renal
H
O
Cl
H
Cl
HO2 C
N
HO2 C
H
O
CYP450
b
N
HO2 C
(I)
NH2
O
H
H
H
O
NH2
O
O
N
Cl
HO2 C
S
O
NH2
O
0,147 (MO)
-0,218
Cl
3'
3'
1'
4'
2
N
CYP2C9
1
Cl
reação adversa idiossincrática:
toxicidade hepática
4
1'
4'
5'
F
5
CH3
3
>>>
2
H
1
2
N
Cl
1
O
OH
O
Cl
-0,173
CYP3A4
N
Cl
metabólito tóxico
6
N
1'
H
OH
diclofenaco
3'
4'
O
H
Cl
HO
Cl
O
0,094 (MO)
OH
O
OH
lumiracoxib
julho de 2008, a Vigilância Sanitária do Estado de São Paulo fez a interdição de todos lotes do medicamento, sob alegação
de reações adversas, cardiovasculares e hepática.[1]
22 de julho de 2008, a Anvisa, cancelou o registro do medicamento em todo o país.
agosto de 2007, a Austrália, proibiu sua comercialização pela morte de pacientes que usavam o medicamento.
O FDA, não havia aprovado seu uso em humanos.
faster
80% transformada no fígado ao metabólito 2hidroxi e 20% no metabólito 4-hidroxi-estradiol.
slow
No útero e mama (↑ níveis de CYP1B1) a
4-hidroxilação é o metabólito majoritário → ↑
risco de toxicidade seletiva nestes tecidos.
Tsuchiya, Y. et al. (2005) Cancer Letters 227: 115
O
O
O
CYP450
O
HO
O
Fase 1
1 hipótese
CYP450
Fase 1
rapidamente detoxificado
Stillwell, W et al. (1974) Drug Metab.
Disp. 2: 489
H2O2
1e
-
O
OH
O
O2
O
O2
1e
-
O
Fase 2
O
O2
O
CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2A6, 2E1
O
a
3 hipótese
safrol
a
Chan, V; Caldwell, J (1992)
Food Chem. Toxicol. 30: 831
HO
CYP450
O
dec.
espontânea
O
O O
S
O
OH
O
4-alil-orto-quinona
Adutos com GSH, RNA e DNA
Rietjens, IMCM. et al. (2005) Mutation Research 574: 124
Adutos com GSH, RNA e DNA
Lima, LM 02/2008
Borchet, P. et al. (1973) Cancer Res. 33: 575 and 590
Chan, V; Caldwell, J (1992) Food Chem. Toxicol. 30: 831
CURSO: METABOLISMO DE
FÁRMACOS & INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
Dra. Lidia Moreira Lima
(Profª Adjunta, LASSBio®, FF-UFRJ)
[email protected]
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/
Estereoquímica: Parte da Química que estuda as estruturais
tridmensionais das moléculas
Isomerismo: isômeros são compostos diferentes que possuem
a mesma fórmula molecular
Tipos: isômeros de cadeia (e.g. butano x isobutano)
isômero de posição (e.g. 2-cloropropano x 1-cloropropano)
isômero de grupo funcional (e.g. etanol x éter dimetílico)
Estruturais
isômero conformacionais (e.g. anti, sinperiplanar)
Estereoisômero geométrico (e.g. (Z)-2-buteno x (E)-2-buteno)
isômeros
isômero ópticos (enantiômeros x diastereoisômero)
QUIRALIDADE QUIRALIDADE: Propriedade molecular relacionada à ausência na
molécula de eixo de simetria ou presença de centro assimétrico ou quiral
Jean-Baptisti Biot (1815): Propôs que a atividade ótica é a habilidade da substância rodar o plano da luz
polarizada
Louis Pasteur (1848): Propôs os fundamentos da estereoquímica: atividade ótica de soluções orgânicas é
determinada por assimetria molecular que produz estruturas de imagens especulares não sobreponíveis
F
bromoetano
Aquiral
F
1bromo-2flouretano
Quiral
Estereoisômeros
F
Quantos ?
Fórmula=2n, n= números de C quirais
Fórmula=2n, n= números de C quirais
Mistura racêmica ou racemato: mistura opticamente inativa, contendo
mistura (1:1) de enantìômeros
www.personal.us.es/ fcabrera/figuras/leccion6.htm
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICA
CH 3
ariloxipropanolaminas
O
*
OH
N
CH 3
ariletanolaminas OH
H
N
H
CH 3
CH 3
propranolol
antagonista dos receptores β1=β2
(S)enantiômero (eutômero)
O
NH2
HO
(S,S)-aspartame
Doce
O
O
H
N
O
CH3
O
HO
(S,R)-aspartame
Amargo
OH
OH
O2N
NH2
H
N
CHCl2
O
(S,S)-cloranfenicol (tuberculostático)
(R,R)-cloranfenicol (cegueira)
H
N
pronetalol
1º potente antagonista dos receptores β1/β2
(R)enantiômero (eutômero)
O
O
CH3
O
HO
OH
O
HO
NH2
L-DOPA (antiparkisoniano)
D-DOPA (granulocitopenia)
HO
O
O
N H
N
H
(R)
CYP 450
(cachorro)
O
H
CH3
Ph
+
(S)-varfarina
N H
N
H
O
O
O
(R)-varfarina
OH
CH3
OH
Ph
O
O
(S)
CYP 450
(homem)
HO
O
O
O
N H
N
fenitoína
OH
O
(R) CH3
OH
CYP 450
(R) Ph
(homem)
O
+
O
OH
(S) CH3
OH
(R) Ph
O
O
CH3
O
CH 3
CH 3
CH3
CO 2 H
acil CoAsintase
CO 2 H
H3C
H3C
O
O
CH3
H3C
CH 3
CH3
H3C
H
F3C
↑Vd,
Vd, biod oral < 90%
t1/2 = 1 a 4 dias
(R,S)-fluoxetina
Prozac®, Eli Lilly
(S)-1,5 x mais ativo (eutômero)
SSRI→
→Antidepresivo
O
CYP2C9
CYP2D6
CYP2C19
CYP3A4
N
F3C
H
metabólito
N-glicuronídeo
t1/2 = 7 a 15 dias
norfluoxetina
metabólito ativo
(S)-20x mais ativo como SSRI
t1/2= 7-15 dias
(S)-mais potente inibidor da CYP2D6
CoA
CH 3
(S)-Ibuprofeno
H
CH3
S
OH
hidrolases
N
CH 3
CoA-racemase
Inversão estereoespecífica
O
CoA
H3C
(R)-Ibuprofeno (distômero)
(S)-Ibuprofeno (eutômero)
CH3
S
(R)-norfluoxetina
<<<excreção lenta
Cl
OH
O
N
F
Haloperidol
Cl
Cl
OH
OH
OH
OH
N
N
F
R(+)-hidroxi-Haloperidol
F
S(+)-hidroxi-Haloperidol
Eyles, D. W. et al. European Neuropsychopharmacology (1998) 8: 127-129
HO
O
O
N H
N
H
(R)
CYP 450
(cachorro)
O
H
CH3
Ph
+
(S)-varfarina
N H
N
H
O
O
O
(R)-varfarina
OH
CH3
OH
Ph
O
O
(S)
CYP 450
(homem)
HO
O
O
O
N H
N
fenitoína
OH
O
(R) CH3
OH
CYP 450
(R) Ph
(homem)
O
+
O
OH
(S) CH3
OH
(R) Ph
O
O
CH3
O
CH 3
CH 3
CH3
CO 2 H
acil CoAsintase
CO 2 H
H3C
H3C
O
O
CH3
H3C
CH 3
CH3
H3C
H
F3C
↑Vd,
Vd, biod oral < 90%
t1/2 = 1 a 4 dias
(R,S)-fluoxetina
Prozac®, Eli Lilly
(S)-1,5 x mais ativo (eutômero)
SSRI→
→Antidepresivo
O
CYP2C9
CYP2D6
CYP2C19
CYP3A4
N
F3C
H
metabólito
N-glicuronídeo
t1/2 = 7 a 15 dias
norfluoxetina
metabólito ativo
(S)-20x mais ativo como SSRI
t1/2= 7-15 dias
(S)-mais potente inibidor da CYP2D6
CoA
CH 3
(S)-Ibuprofeno
H
CH3
S
OH
hidrolases
N
CH 3
CoA-racemase
Inversão estereoespecífica
O
CoA
H3C
(R)-Ibuprofeno (distômero)
(S)-Ibuprofeno (eutômero)
CH3
S
(R)-norfluoxetina
<<<excreção lenta
Cl
OH
O
N
F
Haloperidol
Cl
Cl
OH
OH
OH
OH
N
N
F
R(+)-hidroxi-Haloperidol
F
S(+)-hidroxi-Haloperidol
Eyles, D. W. et al. European Neuropsychopharmacology (1998) 8: 127-129
O
desmolase
HO
HO
pregnenolona
colesterol
3β
β -desidrogenase
O
O
OH
17α
α -hidroxilase
O
O
progesterona
17α
α -hidroxiprogesterona
17,20-liase
O
O
aromatase
www.brevail.com/images/figures3.jpg
HO
O
androstenodiona
estrona
Estrógenos⇒Andrógenos (androstenodiona) via adrenal e (androstenodiona e
testosterona) via tecidos periféricos ⇒ Pós-menopausa
Biossíntese de estrogênio por ação de Aromatases (Membro da família de enzimas monooxigenase
CYP450, a qual converte andrógeno C-19 em estrogênio C-18 através de três hidroxilações sequenciais)
CH3 O
CH3 O
HO
CH3
O2/CYP450
O
androstenodiona
NADPH
O
O2/CYP450
NADPH
CH3 O
O
HCOOH +
HO
CH3 O
O2/CYP450
NADPH
O
Estrona
17β
β-hidroxiesteroide
desidrogenase
CH3 OH
CH3 O
CH3
aromatase
HO
O
Testosterona
Estradiol
N
N
N
NC
Before therapy: Androgen (a hormone found in both men and women)
is produced by fat, muscle, and adrenal glands. Aromatase enzyme is
needed to convert androgen into estrogen, which results in tumor
growth.
With therapy: FEMARA (Novartis) binds to the aromatase enzyme
and blocks it from converting androgen to estrogen, thereby reducing
growth of the tumor.
http://www.us.femara.com/info/page/about-assistance
Femara®
CN
O
CH3
O
CH3
CH3
H
CH3
H
H
H
H
H
O
O
OH
CH2
Exemestane (Aromasin®)
Formestane (Formastat®)
N
N
N
N
N
N
NC
CN
H3C
CH3
CH3
CH3
Anastrozole (Arimidex®)
Brodie, A. Trends in Endocrinology & Metabolism (2002) 13: 61-65
NC
Letrozole (Femara®)
CN
CH3 O
CH3 O
O
CH3 O
CH3
O2/CYP19
O
O
Testosterona
NADPH
-H2O O
MDL 18, 962
inibidor suicida de aromatase
CH3 O
O
O
O
O’Neal Johnston, J. et al., Steroids (1991) 56: 180-184
O
Enz
CH3 O
CH 3
CH 3
O
H
O
H
N
hicantona
anelação
HO
O
Cl
Pfizer
CH 3
Mirasan
CH 2 OH
tioxantona
S
Pro-Fármaco
CH 3
↑índice de efeitos adversos
Tropas Alemães na campanha
do Norte da África, 2ª Guerra Mundial
OH
metabólito ativo
N
CH 3
Aspergillus
scleroticum
S
N
CH 3
CYP 450
CH 3
CH 3
N
N
N
simplificação
molecular
p-metil-anilina
H
Miracil D
H
N
N
O
H
oxamniquina
N
Vansil®
(Esquistossomicida)
CH 3
CH 3
NH 2
HO
serotonina
serotonina
Mediador Inflamatório
Aumento da Permeabilidade
Vascular
N
H
Merck
Screening ca. 350 compostos
indólicos
1963
OH
MAO
OH
OH
HO
O
HO
O
H3CO
Fase I
CH 3
N
H
N
H
N
O
Hidrólise
O-demetilação
metabólito ativo
ácido indolilacético
OH
F
O
“efeito orto”
CH3
H3C
Proscrito 1983⇒
⇒
Reações
anafiláticas
sulindaco
S
O
Indometacina
(Indocid®, 1963)
Psicose, cefaléia
frontal, depressão,
Vertigem,
alucinações, etc.
Cl
Similaridade estrutural
H3C
O
CH3
OH
OH
O
N CH3
O
N CH3
O
O
Proteção
metabólica
Cl
H3C
Zomepirac (1980) Tolmetin (Tolecti n®, 1976)
F
F
CF3
N
H3C
R
Modificações
Moleculares
CF3
N
N
Modificações
Moleculares
N
N
CF3
N
inativo
S
O
O
SC-58125
R1
esqueleto básico
protótipo
S
IC50> 100 µM (COX-1)
IC50= 0,1 µM (COX-2)
O
H2N
H3C
O
CF3
R1
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
O
S
N
N
O
CF3
Cl
O
t1/2= 117h
H2N
O
S
N
H3C
N
R
CF3
Cl
F
CH3
OCH3
SCH3
NHCH2
CO2H
3-CH3
2-CH3
IC50 (COX-1)
<100 µM
17 µM
25 µM
15 µM
2,58 µM
1,19 µM
13,8 µM
>250 µM
33,9 µM
18,1 µM
IC50 (COX-2)
8,23 µM
0,01 µM
0,041 µM
0,04 µM
0,008 µM
0,009 µM
0,016 µM
11,2 µM
0,069 µM
0,11 µM
t1/2 = 8 h
celecoxib
COX-2 seletivo
IS=460
Penning, TD et al. (1997) J. Med. Chem. 40: 1347-1365
Pró-Fármaco:
Substância desprovida de atividade farmacológica intrínseca, termo cunhado por Albert em 1958.
Posteriormente modificado para: 1) substância com nenhuma ou pouca ativiadade farmacológica, sofrendo biotransformação a
metabólitos ativos terapêuticamente.
2) Derivado de um fármaco conhecido, de propriedades físico-químicas melhoradas, aumentando a biodisponibilidade do
fármaco original, e que mediante processo enzimático ou químico é transformado no fármaco que lhe deu origem, antes de
atingir o seu local de ação ou ainda no próprio local de ação (Korolkovas & Burckhalter, 1988). O processo de obtenção do
pró-fármaco dá-se o nome de latenciação de fármacos. Consiste essencialmente em converter, mediante modificação química,
um composto biologicamente ativo em forma de transporte inativa que, após ataque enzimático ou químico, liberará o fármaco
ativo.
PRO-FÁRMACO
Design Ad hoc x Post hoc
5% do total de
medicamentos disponíveis
são pro-fármacos
Drug Development Barriers and Issues that Can be Overcome
by Prodrug Strategies
Barriers
Permeability
Solubility
Metabolism
Stability
Transporter
Pharmaceutics
Issues
Not absorbed from GI tract, because polarity
Low brain permeation
Poor skin penetration
Poor absorption and low oral bioavailability
IV formulation cannot be developed
Vulnerable drug metabolized at absorption site
Half-life is too short
Sustained release is desired
Chemically unstable
Lack of specificity
Selective delivery is desired
Poor patient/doctor/nurse acceptance
Bad taste or odor problems
Painful injection
OH
H
Cl
OH
N
H
N
Cl
O
OH
O2N
Cl
Post- hoc
O2N
cloranfenicol
amargo
Cl
O
OPalmitato
Farmicetina® (Pfizer)
insípido
lipases pancreáticas (duodeno)
HO
HO
NH2
Post- hoc
HO
MAO/COMT
HO
NH2
CO2H
Levodopa/carbidopa
(Doença de Parkinson)
dopamina
descarboxilação (SNC)
spontaneous
NH2
6
5
1N
O
O
P
O
O
O
P
O
O
O
P
2
O
H
8
N
3
H
O
O
3`
OH
7
N
4
H
1`
2`
H
NH2
N9
H
Desoxiadenosina 5´-trifosfato (dATP)
6
1
5
N
2
O
N
7
1
HN 6
8
N
3
4
N9
H
Adenina (A)
H2N
2
N
3
O
5
N
7
1
HN
8
4
N9
H
Guanosina (G)
2
O
6
3
NH2
5
4
N
H
Timina (T)
CH3
1N
2
O
6
5
3
4
N
H
Citosina (C)
spontaneous
Inhibit CYP 2B6 (in human)
NH2
H
H
N
Otimização de
Propriedades
farmacocinéticas
O
S
N
ampicilina
(uso oral)
H
β
α
NH2
γ
pivampicilina
N
O
β
H3C
O
O
α
OH
γ
N
O
OH
O
OH
O
N
O
talampicilina
O
O
HO
H
N
N
O
Hidrólise
antiasmático via colinesterases
OH
Terbutalina
dose = 3 x ao dia
O
inibidor
GABA-Transaminase
OH
O
O
H
N
O
N
1 dose diária
O
S
CH 3
CH 3
O
O
ácido valpróico
Valpromide
a biod. oral
da ampicilina
S
N
O
Biodisponibilidade oral: 36-44%
H3C
aumenta 87-94%
antviral
Bambuterol (Pró-f'ármaco)
CH3
Otimização de
Propriedades
farmacocinéticas
O
O
redução
O
H
N
O
O
O
N
N
H
NH2
hidrólise
ximelagatrano
CH3
O
H
N
OH
O
N
O
N
H
H
N
N
OH
O
O
N
N
H
NH2
NH
etil-melagatrano
OH-melagatrano
redução
hidrólise
OH
O
H
N
O
O
N
N
H
melagatrano
Halperin, J. L. J. Am. Coll. Cardiol. (2005) 45: 1-9
NH2
NH
NH2
N
OH
This anti-cancer therapy is designed as AntibodyDirected Abzyme Prodrug Therapy (ADAPT)
1º administra o anticorpo monoclonal
com
afinidade
para
antígenos
específicos da célula alvo, que está
conjugado com uma enzima que vai
ativar o pró-fármaco;
2ª administração do pró-fármaco
Blau, L. et al. Química Nova. (2006) 29: 1307
Chin, C.M; Ferreira, E.I. Química Nova. (1999) 22: 75
ácido sufênico
sulfenamida
ATPase inativada
CO2H
F
CO2H
F
CH3
CH3
H3C
H3C
S
O
O
acumulado
na urina e plasma
metabolismo
Estereoespecífico
enantiômero S
S-sulindaco
R-sulindaco
CO2H
F
S
FMO
[O]
[H]
CYP450
CO2H
F
CH3
CH3
H3C
S
O
O
70% da dose
administrada
metabólito inativo
H3C
S
Hamman, M.A. et al. Biochem.
Pharmacol. 2000, 60, 7
metabólito ativo
(inibidor da COX, AINE)
In vitro:
Hepatócitos isolados
(humanos ou de espécies animais)
Microssoma hepático
(humanos ou de espécies animais)
CYP450 recombinantes
In vivo:
Ratos, coelhos, primatas
e humanos (plasma e urina)
Animais transgênicos
In sillico
QSAR, docking,
Programas de predição
metabólica
(e.g. Pallas, Metasite e Meteor)
Nassar, A-E.F. et al (2004) Drug Discov. Today 9: 317
LC-MC; LC-MS-MS; LC-NMR; NMR-MS
HPLC-MS; HPLC-NMR
In vitro techniques for investigating drug metabolism
enzymes
major site for the
biotransformation
of xenobiotics
Liver
Models of drug metabolism
Liver preparations
tissue homogenates
purified enzymes
differential centrifugation
subcellular fractions
Liver
S9
Cellular system
enzymatic dissociation using collagenase perfusion
Hepatocytes
CYP450
contain many enzymes and
cofactors not present in
the microsomal fraction
S9 + 100,000 x g
9,000 x g
microsomes
cytosolic and
membrane-bound
enzymes
short-term (4h)
Undergo dedifferentiation
membrane-bound
enzymes
CYP450
storage at -80 °C
S9= submitochondrial fraction; hepatocytes = parenchymal cells of the liver
Reaction
Enzyme
Cellular location
Hydrolysis
esterases
peptidases
cytosol, mitochondria, microsomes, blood
cytosol, lysosomes, microsomes, blood
Reduction
MFO (CYP450)
microsomes
Oxidation
Alcohol desid.
MFO (CYP450)
MAO
Alcohol desid.
Aldehyde desid.
Glutathione
Glucuronide
Sulphate
Methylation
Acetylation
aa. Conjug
cytosol
microsomes
mitochondria
cytosol
cytosol
G. transferase
Glu. transferase
sulfotransferases
Methyl transferase
Acetyl transferase
transferases
microsomes
microsomes
cytosol
cytosol, microsomes
cytosol
cytosol, mitochondria
metabolic stability and
matabolic profile
subcellular fractions
S9
microsomes
Advantages:
S9
Easy preparation and
storage; contains
cofactors; contains
soluble and M bound
enzymes.
incubation
cofactors
microsomes
compound
buffer
Disadvantages:
Crude preparation;
High protein conc.
Trichloroacetic acid;
Perchloric acid
(5-20%)
Organic solvents
e.g. MeOH; MeCN;
Acetone; EtOH
time
UV; TLC
Protein precipitation
cleanup
Liquid-liquid;
Solid phase (reverse
phase)
Extraction
metabolites analysis
HPLC; LC-MS; LC-NMR
“Humanized” mouse model
This mouse is a xeno-sensor
allows the investigation of
drug-drug interactions .
W. Xie & R. M. Evans, Drug Discovery
Today 2002, 7, 509-515
Animal transgênico com mesmo perfil de resposta à ação de
fármacos que humanos. Possui CYP 3A isoenzimas (xeno-sensor)
que permite o estudo de interações de fármacos, simulando o
estudo em humanos.
H
H
H
H
O
H
O
H
O
H
O
H
H
H
H
CYP1A1
Modelagem por homologia
(estrutura cristalográfica do CYP2C5)]
↓
CYP1A1 e CYP2A6
H
H
H
O
H
O
H
CYP2A6
H
O
H
O
H
H
H
H
H
H
CYP1A2
CYP2A6
O
O
N
N
N
N
F
N
N
O
O
4-fluoro-buspirona
Buspirona
IC50 (5-HT1A)= 0,063 µ M
IC50 (5-HT1A)= 0,025 µ M
t 1/2 = 52,3 min (CYP3A4)
t 1/2 = 4,6 min (CYP3A4)
O
S
N
H
O
O
O
N
H
S
CH3
H3C
O
N
H
N
H
CH3
Cl
Tolbutamina
Clorpropamida
Clearance = 0,22 mL/min/Kg
t 1/2 = 5,9 h
H3C
N
N
N
O
N
O
Clearance = 0,030 mL/min/Kg
t 1/2 = 33 h
OH
O
O
NH
NH
Metoprolol
a
metabolismo de 1 passagem = 50%
t 1/2 (humano) = 3,5 a 6 h
OH
O
Betaxolol
a
metabolismo de 1 passagem = 15%
t 1/2 (humano) = 16 a 22 h
EXERCÍCIO DOS ANTIDEPRESSIVOS
Indução Enzimática⇒Aumento
da quantidade e atividade de enzimas que metabolizam
xenobióticos, principalmente as ≠ famílias de CYP450. Resulta no diminuição do t1/2. Classicamente a
definição de indução se refere a síntese de novo de novas moléculas de enzimas envolvidas no
metabolismo de xenobióticos e resulta do aumenta da transcripção de genes que codificam estas
enzimas, após um estímulo químico apropriado.
HISTÓRICO
O
H
N
H3 C
O
NH
O
1962
uso crônico: Efeitos anticonvulsivantes e sedativos
(autoindutor enzimático)
Fenobarbital
Inibição Enzimática⇒Diminuição
da atividade catalítica de enzimas que metabolizam
xenobióticos, principalmente as ≠ famílias de CYP450. Resulta no aumento do t1/2. Pode ser
considerada como mecanismo de regulação pós-translacional de regulação do CYP450.
MECANISMOS DE INIBIÇÃO:
suícidas ; Inibidores alostéricos
Competição de ≠ substratos pelas enzimas;
Inibidores
Indução Enzimática⇒Aumento
da quantidade e atividade de enzimas que metabolizam xenobióticos,
principalmente as ≠ famílias de CYP450. Resulta no diminuição do t1/2. Classicamente a definição de indução se refere a
síntese de novo de novas moléculas de enzimas envolvidas no metabolismo de xenobióticos e resulta do aumenta da
transcripção de genes que codificam estas enzimas, após um estímulo químico apropriado.
DNA
RNA
DROGA
INDUTORA
DNA
RNA
Indutores Enzimáticos
Clase terapêutica
Hipnóticos
Anticonvulsivantes
Ansiolíticos
Antipsicóticos
Antiinflamatórios
Antiasmáticos
Inibidores Enzimáticos
Clase terapêutica Fármacos
Antibióticos
Cloranfenicol, Tetraciclinas
Antiparasitários Metronidazol, Fluconazol
Antidepressivos Fluoxetina, sertraline, etc
Ansiolíticos
Diltiazem
Anti-úlceras
Omeprazola, Cimetidina
Antiasmáticos
Zafirlucast
Antimalárico
Quinidina
Fármacos
Etanol, Glutetimida
Fenobarbital, Fenitoína
Clordiazepóxido, Meprobamato
Clorpromazina
Fenilbutazona, Corticosteróides
Teofilina
Polifarmácia & Medicamentos de múltiplo princípio ativo
EUA→Paciente hospitalizado recebe em média 14 medicamentos
ANVISA→ ca. 50.000 especialidades farmacêuticas→
medicamentos de princípios ativos múltiplos, i.e. mais de um fármaco em sua
composição
Objetivos da Associação
Medicamentosa
•Potencializar os efeitos terapêuticos
•Diminuição de efeitos colaterais
•Diminuição de doses terapêuticas
•Prevenção de Resistência
Tipos de Interação
Medicamentosa
• Benéficas
•Insignificantes
•Deletérias
Classificação das Interações Medicamentosas
Interações Físico-Químicas; Farmacodinâmica; Farmacocinética
Interações Físico-Químicas⇒
micas⇒ onde duas ou mais substâncias reagem entre si, por
mecanismos puramente físicos ou químicos. Exemplos: 1) Vitamina C na anemia
Ferropriva → Manter o Ferro no estado ferroso (Fe+2) ao nível intestinal; 2)
Derivados Tetraciclínicos com Leite; 3) carvão ativo x alcalóides (adesão a
superfície porosa). Carvão ativo usado na desintoxicação por adm oral. (proc. de
adsorção)
Farmacodinâmica⇒
Farmacodinâmica⇒ Os efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas
próprias dos agentes concorrentes. Podem resultar em: adição, somação ou
potencialização e antagonismo. Exemplos: 1) canamicina (antibiótico da família
dos aminoglicosídeos) com ácido etacrínico (aumento de toxicidade) possibilidade
de surdez irreversível); 2) Psicolépticos com Etanol (potencialização do efeito
depressor do SNC)
Farmacocinética⇒
tica⇒ Um dos agentes é capaz de modificar a absorção, distribuição,
biotransformação ou a excreção de outro agente administrado concomitantemente
Classes de Agentes
Anti-Hipertensivos
Controle da Pressão Arterial (PA)
Rendimento cardíaco
Fluxo sanguíneo=Pressão/Resistência
Frequência Cardíaca
Força de Contração
Débito cardíaco (5L/min)
(+)
(+)
Controle do Sistema
Simpático
Baroceptores
e.g. atenolol
e.g. indapamida
Controle do Sistema
Simpático
Baroceptores
Controle Renal
Anti-hipertensivos
Anti-hipertensivos
Tipos de Hipertensão:
Endócrina ou hormonal
Neurogênica
Renal
Hipertensão essencial (>90%)
Controle Hormonal
Sistema ReninaAngiotensina
e.g. enalapril
Anti-hipertensivos
Antagonistas α1-adrenérgicos
(prazosin)
Antagonistas β1-adrenérgicos
(propranolol)
Agonistas α2-adrenérgicos
(clonidina)
Bloqueadores de canais de
cálcio (verapamil)
Inibidores da ECA (captopril)
Antagonistas de receptores da
angiotensina II (losartan)
Diuréticos (hidroclorotiazida)
TERAPIA
ANTIRETROVIRAL
Efeitos Adversos
reações de hipersensibilidade
Fármacos
lipodistrofia
Efeitos Adversos
Zidovudine
Didanosine
náuseas, dor de cabeça, pigmentação das unhas
náuseas, diarréia
Zalcitabine
úlcera bucal
Efavirenz*
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
estimulação do SNC
náuseas e diarréia
náuseas, diarréia, “paraesthesiae perioral and flushing”
cálculo renal, hiperbilirubinemia, anemia hemolítica, etc.
náuseas e diarréia
hipersensibilidade, “paraesthesiae perioral “, CYP450 DI
metabolizados pelo CYP3A4 e inibidores da CYP3A4
*Indutores de CYP3A4
OH
OH
N
H
N
N
N
O
N
H
O
C(CH3)3
indinavir
(-)
(-)
AZT
indinavir
Potencializar os efeitos
terapêuticos
Diminuição de efeitos colaterais
Diminuição de doses terapêuticas
Prevenção de Resistência
O
Anel β -lactâmico
H
N H H Anel tiazolidínico
S
O
CH3
N
O
CH3
Penicilina G
NH 2
H
N
N
OH
O
O
Ácido Clavulânico
(Streptomycis clavuligerus, 1975)
OH
O
NH 2
H
O
H
S
N
Ampicilina
CH 3
OH
O
H
N
CH 3
O
OH
HO
H
O
H
S
N
CH 3
O
Amoxicilina
(estável em pH ácido)
(estável em pH ácido)
(sensível à β-lactamases)
(sensível à β-lactamases)
CH 3
OH
O
↓PA, vasodilatação, ↑secreção de
saliva,
secreção
intestinais,
motilidade GI, miose.
INTOXICAÇÂO:
Diarréia,
sudorece,
miose,
náuseas, incon. urinária
(+)
DESINTOXICAÇÂO:
Fármacos anticolinesterases e
Antagonistas de receptores da AChE
Receptores muscarínicos
(-)
irreversível
reversível
(-)
(+)
Antagonistas
•synthesis of acetylcholine
(ACh) from acetyl CoA and
choline
•storage of ACh in synaptic
vesicles
•release of ACh ( fusion of
synaptic vesicle with
presysnaptic membrane and
release of ACh into the
synapse)
•action of ACh by binding to
and activating receptors
(nicotinic in autonmic ganglia
and NMJ and muscarinic in
many sites)
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•inactivation by enzymatic
breakdown of ACh by
acetylcholinesterase (AChE)
located in the synapse
Receptores Muscarínicos (M1-M5)
AChE 3D
O
H3 C
HO
↓PA, vasodilatação,
↑secreção de saliva,
Secreção intestinais,
Motilidade GI, miose
O
N (CH 3)3
muscarina
>> H3C
O
CH3
N CH3
CH3
AChE
pKa alquilamina 3ª
X
CH 3 pKa N-metilpirrolidina
>>>>
N
N
nicotina
Receptores Nicotínicos
O
H2 N
nicotina
CH3
O
N
CH3
CH3
>>
AChE
pKa alquilamina 3ª X pKa N-metilimidazol
Cl
carbacol
O
H3 C
O
AChE
>>>> muscarina
O
CH3
N CH3
CH3
H3 C
HO
O
N
O
N (CH 3)3
muscarina
H3C
pilocarpina
N
CH3
CH3
N
CH3
N
O
OH
Atropa belladonna
O
N
OH
atropina
O
(Lomotil®) O
OH
escopolamina
CH3
N
H3C
O
homatropina
(Tropinal®)
Datura stramonium
O
CH3
H3C
OH
O
Atropa belladonna
NH2
O
O
Datura stramonium
Ações antiespamódicas,
midríase (dilatação das pupilas),
Taquicardia ( em altas doses), etc
CH3
CH3
Iodeto de isopropamida
CH3
O
(Descon APl®)
CH3
N
H3C
CH3
Br
H3C
O
N
O
hiosciamina
O
CH3
propantelina
(Ansilive®)
I
Acetylcholine bound to the active site of
acetylcholinesterase. This is the enzyme-substrate
(ES) complex
The the bond between the choline (left side) and acetate part
(right side) of the molecule has been split. Choline and acetate
will leave the enzyme and it will be ready to accept another
acetylcholine molecule
(+)
Receptores muscarínicos
(-)
(-)
(+)
(+)
Receptores muscarínicos
(-)
(-)
(+)
Manifestações clínicas de Intoxicação Aguda por Anticolinérgicos
•Distúrbios cutâneo-mucosos: pele quente, seca e ruborizada, com erupções eritematosas
ou escarlatiniformes. Secura das mucosas.
•Distúrbios oculares: pupilas dilatadas não reagentes, visão embaçada, fotofobia,
paralisia da acomodação, aumento da pressão intra-ocular
•Distúrbios cardiocirculatórios: taquicardia, anormalidades no eletrocardiograma,
hipertensão arterial
•Disturbios digestivos: dificuldade de deglutição, ruídos abdominais diminuídos,
constipação. Boca, lábios e língua secas. Sede intensa
•Distúrbios periféricos / Sistema nervoso central: agitação, inquietude, hiperreflexia,
incoordenação muscular, ataxia, distúrbios de fala, desorientação, confusão mental e
alucnações geralmente visuais, vivas e coloridas.
•Outras manifestações: hipertermia, retenção urinária (desejo, mas incapacidade de
urinar), diminuição das secreções salivar, gástrica e sudorípara.
•Em pacientes pediátricos: fácies característico, com rubor da face e midríase bilateral e
expressão desorientada. Hipertermia, grande agitação psicomotora e comportamento
bizarro. Choro e risos alternados, linguagem incompreensível, desconexa, além de
agressividade.
CH3
N
H
N (CH3)3
CH3
N
O
O
H3C
N
H
O
O
H3C
Fisostigmina
(inib. AchE)
neostigmina
calabar bean
CH3
N
CH3
CH 3
N
O
CH3
N
O
N
CH 3
CH 3
piridostigmina
O
O
OH
O
Atropina (antag)
(anticolinérgico; Lomotil®; Atrosedina®)
H3C
O
AChE
CH 3
N CH 3
CH 3
Br
Inibidores da MAO e TCA (inibem recaptação de
noradrenalina) e.g. paroxetina com imipramina ⇒
episódios hiperpiréticos, convulsões,
Crises hipertensivas e morte
•synthesis of norepinephrine
(NE - not pictured)
•storage of NE in vesicles
•release of NE: fusion of
synaptic vesicles with
presysnaptic membrane and
release of NE into the
synapse
•action of NE through binding
to and activating receptors (α2
presynaptic and α and β post
synaptic)
•inactivation by presynaptic
re-uptake transporters (also
presynaptic receptors shut off
further NE release
www.muhealth.org/~pharm204/ PNS1.jpg
Absorção⇒
⇒ reduzida por drogas que
diminuem motilidade GI (e.g: atropina,
opiáceos); Fármacos Básicos e
Ácidos com Anti-ácidos.
↑Vd→↑distribuição tecidual
O
O
CH3
OH
O
varfarina
COOH
O
CH3
hipocoagulabilidade:
hipocoagulabilidade
↑ risco hemorrá
hemorrágico
↑Vd→↑distribuição tecidual
O
Ácido acetil salisílico
Agentes deslocadores:
fenilbutazona, aspirina,
paracetamol, dicumarol
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
CH3
CH3
HO
O
N
CH3
OH
O
OH
OH
O
H3C
CH3
H3CO
O
N
H
O
O
O
O
NH
N
N
OH
O
H
N
H3C
Rifampicina
CH3
O
NH
O
auto-indutores
fenitoína
N
CH
CH3
O
NH
CH3
NH2
isoniazida
H
N
CH3
fenobarbital
N
O
NH2
carbamazepina
N
H3C
N
H
CN
H3 C
S
N
H
N
H
N
N
F
N
N
N
N
cimetidina
N
OH
F
fluconazol
N
↑pH gástrico→ ↓50% da absorção cetoconazol
(absorção ideal em pH<3,5)
N
H
H2 C
↑[quinidina]→
↑da toxicidade
O
O
N
N
HO
H
H3C
N
cetoconazol
H3CO
Inibidores enzimático
N
O
O
H
Cl
Cl
OH
OH
CH3
CH3
O
CYP450
O
O
norethisterone
H3C
OH
Enz
OH
O
H3C
O
O
O
H3C
O
O
OH
O’Neal Johnston, J. et al., Steroids (1991) 56: 180-184
OH
H
Cl
OH
H
N
Cl
OH
N
CYP450
Cl
O
OH
O2N
Cl
O
OH
O2N
α-cloridrina
cloranfenicol
OH
H
O
N
Cl
O
H3C
H3C
CH 3
OH
OH
OH
N
H3C
N
O
HO
S
CH 3
2'
O
OCH 3
N
H3C
CH 3
H 3C
O
N
CH 3
Cl
CH 3
O
O
O
CH 3
OH
O
CH 3
Erythromycin A
Inibidores competitivos do sítio ativo da CYP3A4
CH 3
N
F
OCH 3
CH 3
CYP3A4
O
OH
O2N
O
H3C
midazolam
CYP3A4
O
dialtiazem
N
CH 3
O
H 3C
CH3
OH
H 3C
OH
OH
N
H3C
O
CH3
O
CH2
H3C
CH3
O
O
CH3
O
O
4
H3C
-
1
Cl ácido etacrínico
Mapa de densidade LUMO
Erythromycin A
+
3
O
↑agranulocitose, neutropenia
↑risco de ototoxicidade
2
Cl
LD50 = 175 mg/kg
CH3
OH
CH2
COOH
Edecrin®
CH3
H3C
H 3C
OCH3
O
4
CH3
2'
HO
CH3
CYP3A4
O
CH2
2
3
O1
OH
H
Cl
OH
N
Cl
O
OH
O2N
cloranfenicol
H
Cl
OH
N
CYP450
Cl
O
OH
O2N
α-cloridrina
OH
H
O
N
Cl
O2N
O
H
N
H3C
NH
O
fenobarbital
Rash macular e vesicular, urticária, hemorragia
em membranas mucosas e reação anafilactoíde.
Pode ocasionar depressão da medula óssea com
O
anemia aplástica, anemia hipoplástica,
trombocitopenia e granulocitopenia. Pode ocorrer
neurite óptica e periférica
↓ eficácia clínica
do cloranfenicol
O
OH
O
H
N
O
NH
↑ toxicidade
do cloranfenicol
fenitoína
H
N
CH 3
induzida por:
overdose; álcool;
isoniazida; fenobarbital
O
HO
acetaminofeno
(TylenolR, 1949)
sulfatação
Glicuronidação
ca. 5-15%
CYP450 1A2
CYP450 2E1
β
4
H
N
CH 3
N
1
α
3
N
2
O
CH 3
acelerada pelo álcool
HO 3 SO
ou
GlicO
H O
N
O
CH 3
O
iminoquinona
β
metabólito ativo
4
O
Glic=glicuronídeo
necrose celular
necrose hepática
H
N
HO
O
SG=glutationa
SG
metabólito inativo
β
α3
CH 3
1
4
N
4
3
2
O
3
N
2
O
ausê ncia/ou de ficiê ncia
de Glutationa
metabólitos inativos
1
α
O
2
1
N
Tratamento do alcoolismo
CH 3
N
H3 C
(Antabuse®) irreversível
CH3CH2OH
LAD
desidrogenases
hepáticas
CH3COH
CH 3
S
S
S
dissulfiram S
(-)
LDD
CH3CO2H
aldeído
desidrogenase
“síndrome do acetaldeído”
N
CH 3
Inibidores da aldeido desidrogenase: dissulfiram, dimetilformamida (seu metabólito a Nmetilnormamida é inibidor desta enzima); Isotretinoína (anti-acne) e antibacterianos como: cefamandol,
isoniazida, sulfametazol, (inibem face a sua cadeia lateral N-metil-tretrazoiltiol) etc; antifúngicos: cetoconazol e
griseofulvina. Antiparasitário: metronidazol ⇒ logo todos podem causar intolerância ao etanol em decorrência
de acúmulo de acetaldeído no organismo, provocando reação do tipo dissulfiram como: rubor facial,
taquicardia, náuseas, sudorese, cefaléia,dificuldade respiratória, hipotensão
Utilidade Terapêutica dos Inibidores Enzimáticos ??
•Fomepizol (4-metilpirazol): Usado na intoxicação por metanol e etilenoglicol;
•Dissulfiran: Usado no tratamento do alcoolismo;
•Ácido etacrínico (inibidor da glutationa transferase (GST)): auxílio da resistência
a fármacos citotóxicos (e.g. melfalam)
alcóol
O
O glicolato e o glicoxilato produzem uma perigosa
O
desidrogenase
aldeído
acidose metabólica e o oxalato remove cálcio da corrente
desidrogenase
OH
sanguínea, resultando na deposição de oxalato de cálcio HO
HO
H
HO
OH
insolúvel no rim, fígado, vasos sanguíneos, cérebro e etilenoglicol
glicoaldeído
glicolato
pericárdio, lesionando estes tecidos
alcóol
desidrogenase
CH 3 OH
O
H
aldeído
desidrogenase
H
alterações oculares (e.g. cegueira)
O
H
HO
OH
O
O
H
OH
oxalato
O
O
OH
glicoxilato
C(CH3)3
FDA→Proscrito, USA?
N
OH
Rare, but serious
heart problems
Seldane®
OH
Terfenadine
anti-histamínico não-sedativo
O
O
H 3C
OH
OH
OH
CH3
O
H3C
N
O
O
HO
O
CH3
OH
O
CH3
Erythromycin A
CH3
O
O
2'
OCH3
CH3
Inibidor CYP3A4
N
N
N
CH3
H3C
O
antibiótico
H3 C
CH3
H 3C
CH3
H
N
O
Cl
cetoconazol
Cl
Inibidor CYP3A4
antimicótico
Liebler, D.C. et al (2005) Nature Reviews Drug Discovery 4: 410
CH3
CH3
FDA→Proscrito, USA& Europa
CH3
N
Arritmia cardíaca &
Fibrilação ventricular
OH
OH
Terfenadine
Anti-histamínico não-sedativo
Seldane®
Alvo Molecular: canais de potássio (hERG)
CYP3A4
CH3
CH3
O
CH3
CH3
N
OH
OH
OH
N
OH
OH
CYP3A4
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular
Badyal, D.K. & Dadhich (2001) Indian J. Pharmacol. 33: 248
OH
metabólito ativo
sobre rec. histamínicos
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular
H3C
O
CH3
OH
OH
COOH
N
N
H
substrato e inibidor da CYP 3A4
atorvastatina
H3C
O
O
antilipidêmico
(inibidor da HMGCoA-redutase)
O
Cl
S
S
CYP 3A4
H3C
O
Perda da propriedades
anti-plaquetárias
O
Cl
OCH3
N
CYP 3A4
N
O
F
Cl
clopidogrel (antiplaquetário)
tratamento da doença
arterial coronariana
N
HO2C
HS
metabólito ativo
Neubauer, H. et al. (2003) Eur. Heart Journal 24: 1744
Pravastatina, alternativa?
única estatina eliminada na forma
não modificada
O
Inibidor da
CYP450 2D6
O
S
H 2N
N
(-)
N
OH
CF3
O
Metabolizado pela
CYP450 2C9
H3CO
H3C
Inibidor da
CYP450 2C9
(-)
CH3
CH3
metoprolol
Metabolizado pela
CYP450 2D6
↑[conc] metoprolol
Bradicardia sintomática
N
N
F
N
N
N
H
N
N
OH
fluconazol
F
O acúmulo de metoprolol pode levar a profunda
hipotensão como resultado do output cardíaco devido a
efeitos cronotrópicos e inotrópicos resultantes do
bloqueio dos receptores β -adrenérgicos.
TERAPIA ANTINEOPLÁ
ANTINEOPLÁSICA
associações terapêuticas
↑eficácia clínica;
↓ efeitos adversos
O
O H3 C
O
O
N
H
HO
O
docetaxel
(antitumoral,
próstata e mama)
Substrato CYP3A4
Harmsen, S. et al (2007) Cancer Treatment Reviews 33: 369
N
OH
CH3
CH3
O
OH
N
N
H3 C
O
O
CH3
OH
H
O O
O
+
N
O
H
O
Cl
Cl
O
CH3
cetoconazol
(antifúngico)
Inibidor CYP3A4
↑[ ] plasmática:
↑ risco neutropenia
H
CH3
H3CSO3H
N
H
N
CH3
N
N
N
inibidor da tirosina quinase:
leucemia mielóide crônica
mesilato de imatinib
↑ efeitos tóxicos
Pharmacol Rev 2003;55:401-423
N
HN
CYP1A2, CYP2D6 e CYP2C9
(minoritários)
O
N
N
CYP3A
HN
N
H
N
N
CH3
N
H3CSO3H
O
metabólito ativo
↓ efeito citotóxico
O t1/2 do imatinib e seu principal metabólito é de 18 e 40 h, respectivamente
H
N
P
O
carbinolamino
Cl
O
CYP450
N
H
N
HO
Cl
Cyclophosphamide
P
O
CYP2B6
Cl
O
N
H2N
Vários carcinomas &
linfomas
Malignos & doenças
autoimunes
N
O
4-hidroxi-ciclofosfamida Cl
(uso Oral/Parenteral)
P
O
H
Cl
O
Aldofosfamida
Citotoxicidade &
mutagenicidade
Cl
aldeído desidrogenase
H
CH2
O acroleína
H2N
+
Cl
O
via não enzimática
P
Cl
N
OH
HN
HN
mustarda fosforilada
Cl
Cl
Cl
H2N
Cl
P
O
HO
N Tecidos normais x tecidos cancerosos
O
HN
Cl
Cl
O
Cl
carboxi-fosfamida
Metabólitos tóxicos
Inibidores CYP 2B6 → perda de eficácia terapêutica
Indutores CYP 2B6 → ↑ citotoxicidade e toxicidade
Scripture, C.D. et al. (2005) Lancet Oncol. 6: 780
CH3
OH
CH3
E
OH
O
CYP450
HO
H3C
HO
dietilestilbestrol
anti-estrógeno
carcinogênico em animais e humanos
H3C
O
CYP3A4
N
CH3
CH3
O
O
Z
H3C tamoxifeno
CYP2C9
anti-estrogéno (câncer de mama)
induz genotoxicidade,
mutagenicidade e
carcinogenicidade em
modelos animais
N
CH3
CH3
rápida clearance
(quando comparada ao
dietilestilbestrol)
H3C
metabólito não encontrado em humanos
N-demetilação (CYP3A4)
4-hidroxilação (CYP2C9) → metabólito 30 a 100 x mais ativo em
Suprimir a proliferação celular dependente de estrógenos
Inibidores do CYP2C9 (e.g. cetoconazol, cimetidina,
amiodarona) → Reduzem eficácia terapêutica do tamoxifeno
Jordan, V.C. (2003) Nature Reviews Drug Discovery 2: 205
(+,-)
(+)-tramadol: seletivo reuptake serotonina
(-)-tramadol: seletivo reuptake noradrenalina
Risco de síndrome
serotoninérgica
(mudança estado mental,
funções motora e autonômas)
Redução do efeito
analgésico (via opióide)
inativo receptores opióides
CYP3A4
(-)
ativo receptores opióides
(inibidor da recaptação
de serotonina)
Depressão, ansiedade,
Síndrome do Pânico, etc.
Metabolizado pelo CYP2D6 & Inibidor CYP2D6
Laugesen, S. et al. Clin. Pharmacol. Ther. (2005) 77: 312-23
O
OH
O
O
CH3
OH
O
CH3
O
R-varfarina
distômero (4 x menos ativo)
Taxa de complicações com
Tratamento crônico: 7.6 a 16.5
pacientes por cada 100.
O
S-varfarina
eutômero
CYP2C9
Interaç
Interações Medicamentosas
O
OH
HO
Indutores CYP2C9
X
rifampicna,
rifampicna,
carbamazepina,
carbamazepina,
barbituratos
CH3
CH3
O
O
Interações Medicamentosas
X= H ou OH
metabólitos inativos
O
N
I
N
F
N
O
↑ risco de embolia
pulmonar & complicaç
complicações
cardiovasculares
Falência renal crônica;
Disfunção hepática;
Alto risco de sangramentos.
O
Inibidores CYP2C9
N
I
amiodarona
(anti-arritmico)
N
CH3
Muszkat, M. et al. (2007) Clinical Therapeutics 29: 427
CH3
N
N
OH
F
fluconazol (antifúngico)
H
H
O
N
F3C
(R,S)-fluoxetina
↑Vd, biod oral < 90%
t1/2 = 1 a 4 dias
CH3
metabólito
N-glicuronídeo
10% efeito
1ª passagem
(S)-1,5 x mais ativo (eutômero)
SSRI→
→Antidepresivo
H3C
O
CYP2C9
CYP2D6
CYP2C19
CYP3A4
N
H
metabólito
N-glicuronídeo
F3C
norfluoxetina
t
1/2 = 7 a 15 dias
1/2
metabólito ativo
(S)-20x mais ativo como SSRI
(S)-mais potente inibidor da CYP2D6
N
N
N
N
Cl
alprazolam
(ansiolítico)
↑ [ ] alprazolam, ↓ sua clearance →
↑ depressão psicomotora
Hiemke, C. et al. (2000) Pharmaclogy & Therapeutics 85: 11
N
N
CYP2E1
N-acetiltransferase
NH2
N
H
Isoniazida
(tuberculostático)
O
O
N
H
H
N
O
↑ enzimas hepáticas
Hepatite
Neuropatia periférica
H
N
CH3
↑Vd,
Vd, biod oral < 90%
t
1/2 = 1 a 4 dias
(R,S)-fluoxetina
1/2
Prozac®, Eli Lilly
(S)-1,5 x mais ativo (eutômero)
SSRI→
→Antidepresivo
H
O
CYP2C9
CYP2D6
CYP2C19
CYP3A4
F3C
HEPATOTOXINAS
CH3
anti-ácidos (Al) → reduzem absorção oral
O
Agentes acilantes
e alquilantes
N
F3C
H
metabólito
N-glicuronídeo
t
1/2 = 7 a 15 dias
1/2
norfluoxetina
metabólito ativo
(S)-20x mais ativo como SSRI
t1/2= 7-15 dias
(S)-mais potente inibidor da CYP2D6
(R)-norfluoxetina
<<<excreção lenta
H3CO
NH
OH
O
O
NCH3
F
O
CH3
H3CO
METOPROLOL
(anti-hipertensivo)
PAROXETINA
(anti-depressivo)
HO
O
O
O
H3 C
HO
H3 C
CH3
OH
OH
OH
H
CH3
O
N
O
O
ERITROMICINA
(antibiótico)
HO
O
O
CH3
OH
CH3
CH3
2'
OCH3
CH3
MORFINA
(analgésico central)
H3C
CH3
H3 C
O
NCH3
HO
CH3
H
CODEÍNA
(pró-fármaco)
O
H
N
CH3
Rio de Janeiro, 13 de Fevereiro de 2009
BOM MESMO É IR À LUTA COM DETERMINÇÃO,
ABRAÇAR A VIDA E VIVER COM PAIXÃO,
PERDER COM CLASSE E VIVER COM OUSADIA.
POIS O TRIUNFO PERTENCE A QUEM SE
ATREVE, E A VIDA É MUITO BELA PARA SER
INSIGNIFICANTE
(Charles Chaplin).
)
Obrigada!
Lima, LM 04/2006
07/07/2007: Cristo Redentor, uma das sete novas maravilhas do mundo!