Hormônios utilizados na estimulação ovariana

revisão sistematizada
Hormônios utilizados na estimulação ovariana
Hormones used for ovarian stimulation
Wellington de Paula Martins1
Carolina Oliveira Nastri2
Paula Andrea de Albuquerque Sales Navarro3
Rui Alberto Ferriani4
Palavras-chave
Técnicas reprodutivas assistidas
Gonadotropinas
Indução da ovulação
Key words
Reproductive techniques, assisted
Gonadotropins
Ovulation induction
Resumo
A fertilização in vitro (FIV) se tornou uma opção estabelecida e altamente
eficiente para tratar a infertilidade conjugal de várias causas etiológicas. Por meio de uma hiperestimulação
ovariana controlada, pode-se obter múltiplos oócitos de boa qualidade que potencialmente podem ser fertilizados,
desenvolvidos e formar embriões. As gonadotrofinas são drogas fundamentais para essa estimulação. Com o
uso de vários protocolos, conseguiu-se melhorar a estimulação folicular e a qualidade dos oócitos recrutados,
a prevenção da liberação precoce de hormônio luteinizante, a diminuição das taxas de cancelamento de
procedimentos e uma melhora nas taxas de gravidez. Esta revisão busca atualizar os conhecimentos sobre os
hormônios atualmente utilizados com essa finalidade.
Abstract
In vitro fertilization (IVF) has become an established, highly efficient
therapy for treating infertility of various etiologic causes. One of the major goals of IVF therapy is to obtain
multiple fertilizable oocytes of good quality that can lead to diploid fertilization and early embryo development
through a controlled ovarian hyperstimulation. Gonadotropins are the fundamental agents used in ovulation
stimulation. Significant improvements were observed in the stimulation of follicular development and in the
quality of developing oocytes; in the prevention of a premature luteinizing hormone release; in the cancellation
rates; and an overall improvement in the total reproductive potential by using several different protocols. This
review intends to update the knowledge about the hormones used in this process.
Professor-associado da Escola de Ultrassonografia de Ribeirão Preto (EURP); Médico assistente do Setor de Reprodução Humana do Departamento
de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) – Ribeirão Preto (SP), Brasil
Aluna do Programa de Pós-graduação do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil
3
Docente do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil
4
Professor Titular do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil
Endereço para correspondência: Wellington de Paula Martins - Avenida dos Bandeirantes,3.900 - Monte Alegre - CEP: 14049-900 - Ribeirão Petro
(SP), Brasil - E-mail: [email protected]
1
2
Martins WP, Nastri CO, Navarro PAAS, Ferriani RA
Introdução
A fertilização in vitro (FIV) se tornou uma opção estabelecida e altamente eficiente para tratar a infertilidade conjugal
de várias causas etiológicas. Entre os principais objetivos da
FIV estão: a obtenção de múltiplos oócitos de boa qualidade
por meio de uma hiperestimulação ovariana controlada, que
possam ser fertilizados e desenvolvidos em embriões; promover gravidez (preferencialmente não-múltipla) por meio
da transferência de embriões; e criopreservar o excedente
de embriões de boa qualidade para aperfeiçoar o potencial
reprodutivo do ciclo.
Vários tipos de hormônios podem ser utilizados em um
número ainda maior de protocolos. Para revisar esse assunto,
em agosto de 2009, foram levantados artigos na base de informações PubMed utilizando os seguintes descritores em Saúde:
hormônios; indução da ovulação; e técnicas de reprodução assistida. Dessa busca retornaram 589 artigos, sendo selecionados
os 25 mais importantes para construir este texto, baseando-se
na força de evidência do artigo (preferência para ensaio controlado com distribuição aleatória – RCT – ou meta-análise),
no período de publicação (preferência para o mais atual) e se
realmente se tratavam de artigos sobre uso de hormônios para
a indução da ovulação.
Os diferentes tipos de hormônios utilizados
Dessa busca, os hormônios mais descritos foram: contraceptivos orais combinados (COC), utilizados no ciclo prévio
à estimulação ovariana; agonistas do hormônio liberador de
gonadotrofinas (GnRHa), utilizados para o bloqueio do eixo
hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) e também para a indução
da maturação final dos folículos em ciclos de antagonistas de
GnRH; antagonistas de GnRH, utilizados bloqueio do eixo
HHO; hormônio estimulador de folículos (FSH), principal
hormônio na indução da ovulação, que pode ser derivado
da urina de mulheres menopausadas, recombinante e, mais
atualmente, a forma recombinante de liberação prolongada
(corifolicotrofina alfa); gonadotrofina coriônica humana (hCG),
utilizado na indução da maturação final dos oócitos, disponível
na forma derivada da urina e na forma recombinante; hormônio
luteinizante (LH) utilizado como coadjuvante na indução da
ovulação, que pode ser derivado da urina de mulheres menopausadas ou recombinante; e letrozol, um modulador seletivo
do receptor do estradiol, que pode também pode ser utilizado
como coadjuvante na indução da ovulação.
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Contraceptivos orais combinados no ciclo
prévio à indução
A estimulação ovariana normalmente é iniciada nos primeiros
dias do ciclo menstrual. Para facilitar o agendamento, tanto para
as mulheres submetidas ao tratamento quanto para os centros
de reprodução assistida, contraceptivos orais combinados (COC)
têm sido utilizados no ciclo prévio para programar a menstruação. Tal prática ganhou ainda mais adeptos após ter sido
mostrado que o seu uso estava relacionado a um menor número
de cancelamentos, devido à presença de cistos ovarianos e uma
supressão do eixo HHO obtida com menos dias de GnRHa1(B).
Entretanto, uma recente meta-análise, que avaliou quatro estudos controlados com distribuição aleatória (total de 847 ciclos
avaliados), demonstrou que o uso de COC em ciclo prévio leva
a uma maior duração da estimulação ovariana: uma média de
1,41 dias a mais (IC95%=1,13 a 1,68); uma maior dose total de
gonadotrofinas: mais 542 UI (IC95%=127 a 956)2(A). A taxa
de gravidez foi menor nas mulheres que utilizaram COC em
ciclos prévios de maneira não-significativa nos quatro trabalhos
avaliados, porém mesmo considerando os dados em conjunto,
essa redução não foi estatisticamente significativa, apesar de ter
certa relevância clínica (Odds Ratio para gravidez clínica=0,74,
com IC95%=0,53 a 1,03)2(A), sendo que os autores concluem
que mais estudos ainda são necessários para se ter conclusões
mais sólidas sobre a redução na taxa de gravidez associada ao
uso de COC em ciclos prévios.
Agonistas de GnRH (GnRHa)
Um dos principais problemas enfrentados ao se induzir o
crescimento folicular múltiplo, com o uso de FSH isolado, é o
grande número de ciclos expostos a um pico de LH prematuro,
o que pode levar a parada do crescimento folicular, luteinização
prematura e ovulação antes da captação de oócitos. Tal problema
pode ser superado com a utilização de GnRHa, que leva à supressão do eixo HHO após uma liberação acentuada de FSH e LH
endógenos pela hipófise nos primeiros dias (o que é conhecido
pelo termo em inglês flare up), o que faz necessário introduzir
o seu uso de duas a três semanas antes do início da estimulação
ovariana. O seu uso foi amplamente aceito, e o protocolo de
estimulação ovariana com utilização de GnRHa antes do início
da ovulação ficou conhecido como protocolo longo padrão.
A liberação de gonadotrofinas, que ocorre no período inicial
do uso de GnRH, pode ser utilizada de duas outras maneiras:
para ajudar na estimulação ovariana, iniciando junto com a
Hormônios utilizados na estimulação ovariana
estimulação com gonadotrofinas, ou ciclo curto; para indução
da maturação final de folículos em substituição ao hCG, em
ciclos nos quais a inibição da liberação prematura de LH é feita
com antagonistas de GnRH, para evitar a síndrome de hiperestimulação ovariana.
O uso do protocolo curto em ciclos de reprodução assistida
ainda é um assunto bastante controverso. O uso do protocolo
longo foi associado a um menor uso de gonadotrofinas sem piora
nas taxas de parto: 47,5 versus 36,7%; ciclo curto versus ciclo
longo3(A). Outro estudo também demonstrou uma redução do
uso de gonadotrofinas, porém o ciclo curto foi associado a uma
taxa de gestação significativamente mais baixa: 19,2 versus 39,3%;
p<0,014(A). Quando utilizado somente em mulheres com idade
maior, – o que teoricamente traria um maior benefício pela redução da dose de gonadotrofinas necessária –, foram observados
resultados piores no ciclo curto: redução no número de oócitos
captados, no número de embriões e na taxa de gravidez5(A), sem
diferença nos outros parâmetros avaliados.
Já o uso de GnRHa em substituição ao hCG para a maturação final dos folículos está associado a uma acentuada redução
no risco de desenvolvimento de síndrome de hiperestimulação
ovariana, sem piora nos embriões formados, não sendo observados
casos dessa síndrome em um grande estudo retrospectivo, que
avaliou 2.077 ciclos6(B), nem em um RCT que avaliou 212
ciclos7(A), sendo esses dois estudos realizados em doadoras de
oócitos, o que não permitiu avaliar o efeito de tal tratamento
sobre a taxa de implantação. Estudos em mulheres de alto risco
para a ocorrência de síndrome de hiperestimulação ovariana
(SHEO) também não mostraram casos de SHEO moderada ou
severa em ciclos nos quais a maturação final foi induzida com
uso de GnRHa8,9(B).
Antagonistas de GnRH
Os antagonistas de GnRH atuam bloqueando os receptores
de GnRH na hipófise, impedindo a ligação com o GnRH endógeno, de maneira a levar ao rápido bloqueio do eixo HHO.
Ao contrário do uso do GnRHa, tal bloqueio ocorre em poucas
horas após início dos antagonistas, e não está relacionado a uma
liberação de gonadotrofinas na fase inicial. Podem ser usados
tanto em dose única como em várias doses, e geralmente são
introduzidos no sexto ou sétimo dia de estimulação ovariana
(protocolo fixo), ou quando o folículo dominante atinge ao
redor de 14 mm (protocolo flexível), sendo usados geralmente por dois a três dias, até a indução da maturação final dos
oócitos. Os principais benefícios são: uma redução da dose
total de gonadotrofinas e do número de dias necessários para a
estimulação; uma redução no risco para a ocorrência da síndrome de hiperestimulação ovariana; e a possibilidade da indução
da maturação final com GnRHa10(A). Entretanto, uma recente
meta-análise de 27 RCTs demonstrou uma queda pequena,
porém significante, na taxa de gravidez, quando comparada ao
ciclo longo utilizando GnRHa, com Odds Ratio (OR)=0,83 e
intervalo de confiança de 95% (IC95%)=0,72-0,95 (p<0,01),
apesar de também notar uma redução no risco do desenvolvimento da síndrome de hiperestimulação ovariana: OR=0,60,
IC95%=0,40-0,8811(A).
FSH
Apesar do primeiro nascimento de um humano através das
técnicas de fertilização in vitro, em 1978, ter sido obtido através
da aspiração de um oócito de um ciclo natural, em pouco tempo
foi demonstrado que as taxas de sucesso poderiam ser significativamente melhoradas através de um estímulo multifolicular obtido
com o uso de gonadotrofinas exógenas. A primeira indução da
ovulação com FSH foi realizada com gonadotrofinas derivadas de
hipófises humanas obtidas de autópsia; entretanto, tal preparado
foi retirado do mercado no final da década de 1990. Depois, o
FSH utilizado para estimulação ovariana era obtido da urina de
mulheres menopausadas (HMG). O principal problema encontrado no HMG é o fato de apresentar, além do FSH, também
o LH, que pode ser deletério quando presente nas fases iniciais
da estimulação ovariana. Para contornar tal problema, através
da utilização de anticorpos monoclonais, tentou-se purificar o
FSH contido na HMG, criando-se o FSH urinário altamente
purificado (FSH-HP), conseguindo uma pureza de 95%, muito
mais elevada que o 1 a 2% encontrado no HMG. Tal pureza,
reduzindo o total de proteínas, permitiu a administração por
via subcutânea, apresentando farmacocinética semelhante e
excelente biodisponibilidade, comparáveis com o uso do HMG
intramuscular. A purificação completa só foi obtida através da
tecnologia do DNA recombinante (FSHr), que também permitiu
a produção de FSH em larga escala, sendo que, mais recentemente,
foi desenvolvida até uma forma com meia-vida mais longa, capaz
de levar a estimulação folicular sustentada por até uma semana,
a corifolitrofina alfa, sendo necessária uma aplicação única para
se obter o recrutamento folicular desejado.
FSHr versus HMG
Apesar do problema teórico da presença de LH e da necessidade
do uso intramuscular, o HMG nunca foi deixado de ser usado.
Vários estudos, incluindo RCTs, foram realizados comparando
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a eficácia do FSHr à do HMG, com resultados contraditórios:
uns favoráveis ao uso do FSHr12(A), outros favoráveis ao uso
de HMG13(A), e outros mostrando resultados similares14(A).
Entretanto, as diferenças mostradas eram pequenas e, devido
ao tamanho das amostras utilizadas,, não se tratava de uma
diferença significativa. Uma recente meta-análise, juntando
resultados de sete RCTs e um total de 2.159 ciclos, mostrou um
risco relativo de nascido vivo maior quando HMG foi utilizado
(risco relativo=1,18, IC95%=1,02-1,38).15 Entretanto, mesmo
as meta-análises mostram discordância, já que uma também
recente meta-análise da Cochrane mostrou um melhor desempenho do FSHr sobre o HMG, sendo necessária uma dose menor
de gonadotrofinas, e uma maior probabilidade de engravidar
(OR=1,21, IC95%=1,04-1,42)16(A). Dessa maneira, pode-se
notar que, se existir alguma diferença entre o HMG e o FSHr,
trata-se de uma diferença pequena; além disso, o uso de ambos
pode ser considerado em ciclos de reprodução assistida, sem
prejuízos para os casais. A eficácia do FSH urinário altamente
purificado também não parece ser diferente do FSHr, sendo
que um recente RCT multicêntrico mostrou resultados muito
similares em todos os parâmetros estudados: número de oócitos
aspirados, gravidez clínica e nascimento17(A).
Corifolitrofina alfa
A corifolitrofina alfa é uma molécula híbrida produzida
pela tecnologia do DNA recombinante, resultante da fusão do
composto proteico do FSH com o peptídeo carboxi-terminal
da subunidade β do hCG. Assim com o LH recombinante, essa
molécula apresenta afinidade apenas pelo receptor do FSH, não
tendo atividade nos receptores de LH. A diferença desse composto
é que, devido à sua farmacocinética (dobro da meia-vida do FSHr
e o quádruplo do tempo para atingir o pico sérico), uma única
dose desse composto é capaz de manter uma estimulação ovariana
por sete dias. Um grande RCT multicêntrico, controlado com
placebo e que avaliou 757 ciclos estimulados com colicotrofina
alfa e 752 ciclos estimulados com FSH recombinante, todos com
bloqueio do eixo HHO feito com antagonista, demonstrou resultados muito similares para os dois grupos: a partir do oitavo dia,
ambos precisaram de mais 400 UI de FSHr (mediana), e os ciclos
tiveram uma duração mediana de nove dias. A taxa de gravidez,
tanto por ciclo iniciado (39,9 versus 38,1%, corifolitrofina alfa
versus FSH recombinante), quanto por transferência (43,8 versus
40,6%), também não foi diferente entre os grupos18(A), sendo que
os autores concluem que ambos os tratamentos são igualmente
eficazes para induzir a estimulação ovariana, e que dessa maneira
a corifolitrofina alfa pode ser uma opção terapêutica atrativa para
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a mulher que estiver se submetendo à reprodução assistida, uma
vez que menos aplicações subcutâneas são necessárias.
Hormônio coriônico gonadotrópico
recombinante versus urinário
Embora o hormônio coriônico gonadotrópico (hCG) urinário
seja tradicionalmente o composto utilizado como gatilho final para
a maturação folicular, novas alternativas já foram propostas. O
hCG recombinante (250 µg) foi comparado com o hCG urinário
em dois estudos prospectivos, randomizados e duplo-cegos.19,20
Esses estudos não mostraram diferenças entre os grupos em relação
ao número de oócitos aspirados, taxa de fertilização, clivagem,
taxas de gravidez ou síndrome de hiperestimulação ovariana.
Os níveis séricos de hCG e progesterona foram mais elevados
no grupo que utilizou o composto recombinante. O uso do LH
recombinante também é proposto como uma alternativa ao uso
do hCG. Em um estudo prospectivo, comparando pacientes
submetidas à FIV, foi notado que o uso de uma dose única ou de
múltiplas doses de LH recombinante produz número semelhante
de oócitos aspirados, número de embriões e taxa de gravidez
que o uso de 5.000 UI de hCG urinário, com a vantagem de ter
produzido um menor número de síndromes de hiperestimulação
ovariana21(A); entretanto, o alto custo impede tal prática, uma
vez que são necessários 15.000 UI de LH recombinante (custo
atual acima de R$1,00/UI).
Adição de LH aos ciclos de FIV
A suplementação com LH é necessária apenas nos casos de
mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico submetendose a HOC. O uso exclusivo de FSH nessas pacientes resulta em
menor número de folículos desenvolvidos e níveis mais baixos
de estradiol. Nesses casos, a adição de LH aumenta os níveis
de estradiol, o recrutamento folicular e as taxas de gravidez.22
Estima-se que o LH produzido pela função remanescente da
hipófise seja suficiente, na maioria dos casos, para se obter a
maturação folicular adequada nos ciclos de HOC que utilizam
apenas FSH; isso pode ser observado ao se comparar os resultados
muito similares de ciclos utilizando FSHr e HMG15(A), sendo
que o primeiro é totalmente livre de LH, enquanto o segundo
contém proporções semelhantes de LH e FSH.
Clomifeno e letrozol
Apesar de não serem hormônios, o tamoxifeno e o letrozol
são drogas utilizadas para indução da ovulação. O citrato de
Hormônios utilizados na estimulação ovariana
clomifeno é um modulador seletivo do receptor do estradiol
não-esteroidal. O mecanismo de ação sobre a infertilidade se dá
através da ligação aos receptores de estrogênio no hipotálamo
como agonista parcial, levando a uma inibição, o que é percebido
pelo hipotálamo como uma queda dos níveis de estradiol circulantes. Em resposta, o hipotálamo estimula a hipófise a liberar
gonadotrofinas, o que leva à estimulação ovariana, resultando
em ovulação. Como o estímulo é maior que o usual, aumenta o
risco de gestação múltipla e pode levar raramente à síndrome de
hiperestimulação ovariana. O letrozol faz parte da terceira geração
de drogas inibidoras da aromatase, sendo bastante utilizada para o
tratamento do câncer de mama devido à sua ação antiestrogênica.
Essa ação decorre da inibição da enzima aromatase, presente em
diversos tecidos do corpo, inclusive nos ovários, responsável pela
conversão de androstenediona em estrona e de testosterona em
estradiol. Sua administração durante a indução da ovulação faz
diminuir a síntese ovariana de estrogênios e promove um discreto
aumento dos níveis androgênicos intraovarianos. A hipófise, que
não é afetada pelo uso de letrozol, responde à queda nos níveis
séricos de estrogênio com um aumento da liberação de FSH,
estimulando o crescimento dos folículos ovarianos. Conforme os
folículos vão crescendo e a produção de estrogênio aumentando,
a hipófise, conforme seu mecanismo natural de feedback, diminui
a secreção de FSH, provocando a atresia dos folículos menores
e levando, geralmente, a uma ovulação única.23
Ambos os medicamentos têm como possível fator prejudicial
à taxa de implantação uma ação antiestrogênica no endométrio,
o clomifeno por inibir os receptores e o letrozol por diminuir
a concentração do estradiol circulante. Em uma meta-análise
de quatro estudos que compararam o uso de letrozol (2,5 ou
5,0 mg ao dia por cinco dias) com o clomifeno, não se demonstrou superioridade de nenhum dos métodos no número de ciclos
ovulatórios ou nas taxas de gravidez por ciclo e por paciente.24
O letrozol também pode ser usado na indução da ovulação em
ciclos de inseminação intrauterina e ciclos de FIV, o que em
teoria pode ajudar a reduzir a dose total de FSH utilizado.
Certamente o letrozol apresenta ainda um papel importante na
preservação da fertilidade de mulheres com câncer de mama que
ainda serão submetidas ao tratamento sistêmico. Nessas pacientes, a melhor forma de preservação da fertilidade é a estimulação
ovariana e captação de oócitos para fertilização e congelamento
dos embriões.25 Durante a indução da ovulação, usa-se letrozol
(5 mg/dia), que em associação ao FSH diminui significantemente
os níveis de estrogênio circulante sem afetar a qualidade oocitária,
a taxa de fecundação e o número de embriões obtidos.24 Além
disso, esse tipo de procedimento não parece afetar a sobrevivência
ou aumentar o risco de recorrência em curto prazo.25
Conclusões
Novas descobertas aumentaram as possibilidades de procedimentos dos profissionais que atuam no campo da infertilidade
conjugal, principalmente com a introdução de novas gonadotrofinas purificadas ou recombinantes e dos antagonistas do GnRH.
Entretanto, nenhuma das novas terapêuticas propostas apresenta
grandes vantagens nas taxas de gravidez, e inúmeras maneiras
de estimular o crescimento folicular múltiplo são possíveis
atualmente, sem prejuízos nem vantagens para as mulheres.
Algumas das poucas situações em que pode haver preferência de
um tipo de indução para outro são: a adição de LH na estimulação ovariana de mulheres com hipogonadismo gonadotrófico; a
utilização de antagonistas em mulheres com risco elevado para
síndrome de hipestimulação ovariana, o que permite, inclusive,
a indução da maturação final com agonistas de GnRH nos casos
em que houver estimulação ovariana exagerada, praticamente
impedindo a ocorrência dessa síndrome na sua formas grave; e
a utilização de letrozol em mulheres com câncer de mama que
queiram preservar a sua fertilidade.
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