Isadora Carolina Maziero Louzada Larissa Freitas Leal ÁLCOOL
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Isadora Carolina Maziero Louzada Larissa Freitas Leal ÁLCOOL ETÍLICO E SUAS INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS COMUMENTE UTILIZADOS Pindamonhangaba – SP 2015 Isadora Carolina Maziero Louzada Larissa Freitas Leal ÁLCOOL ETÍLICO E SUAS INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS COMUMENTE UTILIZADOS Monografia apresentada como parte dos requisitos para obtenção do Diploma de Graduação pelo Curso de Farmácia da Faculdade de Pindamonhangaba-SP Orientador: Profa Dra. Luciana C. Silveira Chaud Pindamonhangaba – SP 2015 Louzada, Isadora Carolina Maziero; Leal Larissa Freitas Álcool etílico e suas interações com medicamentos comumente utilizados / Isadora Carolina Maziero Louzada; Larissa Freitas Leal / Pindamonhangaba-SP : FAPI Faculdade de Pindamonhangaba; 2015 40f. : il. Monografia (Graduação em Farmácia) FAPI-SP. Orientador: Profa Dra. Luciana C. Silveira Chaud 1 Álcool etílico. 2 Alcoolismo. 3 Etilismo. 4 Interações medicamentosas. 5 Antiinflamatórios. 6 Antidepressivo. 7 Hipoglicemiante e diabetes. I Álcool etílico e suas interações com medicamentos comumente utilizados II Isadora Carolina Maziero Louzada; Larissa Freitas Leal Isadora Carolina Maziero Louzada Larissa Freitas Leal ÁLCOOL ETÍLICO E SUAS INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS COMUMENTE UTILIZADOS Monografia apresentada como parte dos requisitos para obtenção do Diploma de Graduação pelo Curso de Farmácia da Faculdade de Pindamonhangaba Data:___________________ Resultado:_______________ BANCA EXAMINADORA Prof. _____________________________________ Faculdade de Pindamonhangaba Assinatura_________________________________ Prof. _____________________________________ Faculdade de Pindamonhangaba Assinatura_________________________________ Prof. _____________________________________ Assinatura_________________________________ Faculdade de Pindamonhangaba Dedico a minha família pelo carinho e principalmente por suas orações que pude contar nos momento em que parecia que não conseguiria, principalmente pelo amor que posso contar a todos os instantes. Isadora Louzada Dedico a meus pais e familiares que incansavelmente sempre estiveram ao meu lado me apoiando independentemente de minhas escolhas e jamais me esqueceram em suas orações, e ao carinho que nunca me faltou. Larissa Leal AGRADECIMENTOS Agradecemos primeiramente a Deus pelo dom da vida, o qual nos possível completar esta etapa de nossas vidas. Agradecemos a FAPI, instituição que academicamente nos proporcionou nossa formação e principalmente nos proporcionando um bom aprendizado através de nobres mestres e professores, que incansavelmente sempre estão prontos na arte do educar. A nossa professora orientadora Profa Dra. Luciana C. Silveira Chaud, pelo auxilio, paciência e disponibilidade de tempo , sempre disponível no fornecimento de material para pesquisa do tema. Aos amigos que pude nesta etapa contar e juntos podemos aprender e se apaixonar ainda mais pela ciência da Farmácia, em especial Bianca Sene Freitas, Tais Dantas e Vanessa Cristina Souza. “O álcool etílico pode interferir com os fármacos metabolizados pelas enzimas do sistema hepático microssomal, interação que depende de como o álcool é consumido. No caso do consumo agudo há uma competição entre o álcool e o fármaco ao nível microssomal, com diminuição do metabolismo do fármaco.” (Donarelli, 204, p1-4). LISTA DE FIGURAS Figura 1 Base estrutural COX-1 e COX-2............................................................................... Figura 2 Classificação AINEs ................................................................................................. Figura 3 Local de ação dos antidepressivos ............................................................................ Figura 4 Agentes hipoglicemiantes de 2º geração ................................................................... 21 22 25 30 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 11 2 REVISÃO DA LITERATURA ............................................................................................. 13 2.1.ÁLCOOL ETÍLICO (ETANOL) ........................................................................................ 13 2.1.1 INTERAÇÃO ENTRE ÁLCOOL ETÍLICO E MEDICAMENTOS .............................. 16 2.1.1.1 Interação Farmacocinética ............................................................................................ 18 2.1.1.2 Interação Farmacodinâmica .......................................................................................... 19 2.2 ANTI-INFLAMATÓRIOS E USO CONCOMITANTE DE ÁLCOOL ............................ 20 2.3 ANTIDEPRESSIVOS E A INTERAÇÃO COM O ETANOL .......................................... 24 2.4 INTERAÇÃO ÁLCOOL E HIPOGLICEMIANTES ........................................................ 27 3 METODOLOGIA................................................................................................................ 31 4 DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 32 5 CONCLUSÃO...................................................................................................................... 35 REFERÊNCIAS .................................................................................................................... 36 RESUMO O etanol (álcool etílico) é uma droga depressora do sistema nervoso central, é uma das substâncias psicoativas com maior consumo no mundo, há vários séculos e atualmente em evidencia pela sua facilidade em adquirir. De absorção rápida e hidrossolúvel, chega a níveis plasmáticos em curto tempo, onde proporciona desde uma intoxicação aguda à dependência alcoólica, causando vários problemas sociais decorrentes do uso abusivo da substância. O presente trabalho trata de uma revisão literária e teve como objetivos estudar o alcoolismo, sua interação com medicamentos, em evidência os para tratamento de Diabetes Mellitus, os Antidepressivos e Anti-inflamatórios não Esteroides (AINES). O consumo de álcool atualmente está bastante generalizado e traz riscos de sérias complicações médicos como resultados, das interações com os fármacos. Várias medicações têm o potencial de interagir de forma adversa com bebidas alcoólicas. Alguns fármacos alteram o metabolismo do álcool, causando aumento ou diminuição de seus níveis sanguíneos. Por outro lado, o álcool modifica o metabolismo de várias drogas, afetando as concentrações dessas substâncias no organismo. A interação medicamentosa é um evento clinico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, fitoterápico, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental. Ação que ocorre na ingestão de álcool e anti-inflamatórios que causa hemorragia gástrica, assim como nos antidepressivos que podem alterar a farmacodinâmica do fármaco e na metabolização do hipoglicemiante em uso concomitante com o álcool. Dentre as condições que colocam os indivíduos em alto risco para interações alcoólicas está, o grupo de diabéticos por apresentarem doenças crônicas e na maioria das vezes fazerem uso de outros fármacos. , exacerbando seus efeitos colaterais. Palavras-Chave: Álcool etílico. Alcoolismo. Etilismo. Interações medicamentosas e alcoólicas. Anti-inflamatórios. Antidepressivo. Hipoglicemiante e diabetes. ABSTRACT Ethanol (ethyl alcohol) is a drug depressor of the central nervous system is one of psychoactive substances with the highest consumption in the world for several centuries and currently highlighted by its ease of purchase. The rapid absorption and hydrosoluble, reaches the plasma levels in a short time, where it provides from an acute intoxication with alcohol dependency, causing several social problems resulting from the abuse of the substance. The present study deals with the literary review and aimed to study the alcoholism, its interaction with medicines, highlights the for treatment of Diabetes Mellitus, antidepressants and nonsteroid anti-inflammatory (NSAIDS). The consumption of alcohol currently this rather general and brings risk of serious medical complications as a result of interactions with the drugs. Several medications have the potential to interact adversely with alcoholic beverages. Some drugs affect the metabolism of alcohol, causing an increase or decrease in their blood levels. On the other hand, the alcohol modifies the metabolism of several drugs, affecting the concentrations of these substances in the body. A drug interaction is a clinical event in which the effects of a drug are changed by the presence of another drug, phytotherapic, food, drink or any chemical agent environment. Action that occurs in cases of ingestion of alcohol and anti-inflammatory drugs that cause gastric hemorrhage, as well as antidepressants that can change the pharmacodynamics of the drug and the metabolism of glucose in concomitant use with alcohol. Among the conditions which place individuals at high risk for interactions alcoholic beverages this group of diabetic patients presenting chronic diseases and in most cases make use of other drugs. Key Words: Ethyl alcohol. Alcoholism. Alcoholism. Drug interactions and alcoholic beverages. Anti-inflammatory drugs. Antidepressant. Hypoglycemia and diabetes 11 1 INTRODUÇÃO O álcool etílico (etanol) é uma substância depressora do sistema nervoso central (SNC)1, diferindo da maioria dos outros agentes depressores por estar relativamente disponível para adultos, pelo seu uso ser legal e aceito em muitas sociedades. Com a grande disponibilidade do álcool estão associados os grandes custos sociais e pessoais pelo uso abusivo, com centenas, milhões de indivíduos vêm se tornando cada dia mais dependentes deste produto, ou seja, etilistas crônicos. O álcool é capaz de modificar o equilíbrio entre as influencias excitatórias e inibitórias no cérebro, causando desinibição, ataxia e sedação após o seu uso.1 Atualmente a Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que haja aproximadamente dois bilhões de pessoas em todo o mundo consumidoras de bebidas alcoólicas e há casos em que é possível observar algum tipo de desordem como consequência do uso do álcool. No Brasil o consumo anual é de 8,6 litros per capta, no período de 1961 a 2000 o consumo de bebidas alcoólicas cresceu 154,8% per capta, situando o Brasil entre os 25 países que mais aumentaram o consumo de álcool no mundo. A partir de 2007, o Governo Federal lançou a Política Nacional sobre o Álcool (PNA), um conjunto de medidas na tentativa de reduzir e prevenir os danos à saúde e à vida, apresentando princípios fundamentais à sustentação de estratégias, para o enfrentamento coletivo dos problemas relacionados ao consumo de álcool.2 Na questão do uso crônico e exagerado, há um inquérito domiciliar nacional que constatou a prevalência de uso de álcool na comunidade foi de 68,7% (IC95%: 63,8 a 73,6), sendo que dependência ocorreu em 11,2 % (IC95%: 9,1 a 13,3).3 Também há relatos do uso abusivo do álcool com outras drogas. Essas substâncias interagem com receptores específicos em células do sistema imune, produzindo imunomodulação. Álcool exerce efeito imunomodulador, embora não mediado por receptor.3 O consumo de etanol é quase universal, e em grande parte dos usuários o uso do mesmo é prazeroso. Mais de 90% dos americanos adultos referem que já experimentaram álcool e cerca de 70% relatam algum grau de uso continuo. Em nossa sociedade, a prevalência do uso e da dependência alcoólica em alguma época da vida varia de 5- 10% entre homens e 3-5% entre as mulheres.2 Segundo um levantamento em 2004, o álcool foi responsável por 4,6% da carga global de doenças e injuria no mundo, sendo que a maioria ocorreu em indivíduos entre 15-29 anos.4 No Brasil de acordo com a Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas 12 por Inquérito Telefônico(VIGITEL), o percentual de consumo abusivo de etanol foi de 19% em 2008, contra 17,5% em 2007.6 A representação social do álcool está mais ligada a esse emprego do que ao entendimento de que é um fármaco, capaz de interagir com outros medicamentos.5 Como uma substância psicotrópica, o álcool, tem potencial indutor de dependência o que agrava e acomete o risco elevado de doenças e óbitos em todo o mundo, potencialmente interferindo em vários aspectos da vida do indivíduo. Conforme pesquisas recentes, o Brasil foi classificado como o quinto país das Américas em óbitos induzidos pelo uso abusivo do álcool, estando o seu consumo ligado a 63% de ocorrências de cirrose hepática em homens e 60% em mulheres. Já em relação aos transtornos ligados à dependência alcoólica, estima-se que cerca de 5,6% dos brasileiros estão inclusos nesse status.6 O uso concomitante de medicamentos com o álcool é uma das variáveis que afeta o resultado terapêutico, ocasionando interações medicamentosas que são os resultados da combinação de fármacos com outros fármacos, alimentos ou bebidas. Estas são tanto mais prováveis quanto maior o número de medicamentos utilizados.2 Os riscos causados pela interação entre álcool e medicamentos são amplamente conhecidos, no entanto um estudo publicado no jornal científico “Molecular Pharmaceutics” provou que ingerir bebida alcoólica enquanto há uso de medicamentos pode ser mais perigoso do que se imagina. O álcool pode alterar a interação de enzimas e de outras substâncias corporais, segundo Christel Berstrom, quando entram em contato algumas classes de medicamentos disponíveis no mercado, vendidos com ou sem prescrição médica, interferindo em sua potencialidade.7 Houve 284 mortes atribuíveis à toxicidade de drogas induzidas pelo álcool entre 1995 a 2002, de acordo com uma análise de toxicologia post mortem publicada na edição de novembro de 2005 da Revista Internacional de Medicina Legal.8 O presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão quantos aos efeitos do álcool sobre as diferentes classes de medicamentos quando utilizados em conjunto, com ênfase para os anti-inflamatórios, antidepressivos e hipoglicemiantes. Embora estes efeitos sejam reconhecidamente danosos, por incrível que pareça, essas associações ainda são extremamente comuns por parte da população, podendo acarretar em reações inesperadas graves, inclusive com risco de morte. 13 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 ALCOOL ETÍLICO (ETANOL) O álcool etílico (ou o “espírito do vinho”, do latim spiritus vini), doravante citado apenas como álcool, cuja fórmula química é CH3CH2OH, é um líquido incolor encontrado em todas as bebidas alcoólicas. Além do álcool. são encontrados, nas bebidas alcoólicas, outros produtos de sua maturação ou fermentação, como metanol, butanol, aldeídos, ésteres, histaminas, fenóis, ferro, chumbo e cobalto, que são, em grande parte, responsáveis pela diferenciação de sabor entre os tipos de bebidas.1,9 Em seu uso como antisséptico, o álcool etílico elimina muitos microrganismos encontrados na pele, em associação ao iodo (álcool iodado), em concentrações ótimas, ou em solução aquosa (70% p/v) constitui-se num dos mais eficazes antissépticos disponíveis.5 O consumo excessivo do álcool sob a forma de bebida alcoólica é mundialmente reconhecido. O transtorno causa comprometimento de órgãos como o fígado, coração e pâncreas, em excesso acomete dano cerebral, levando a incapacidade física e intelectual.1 Para a Organização Mundial da Saúde (OMS), o consumo de etanol é o terceiro maior fator de risco no mundo para doenças e incapacidades, sendo que quase 4% de todas as mortes no mundo são atribuídas ao, maior do que as mortes causadas por VIH ou tuberculose. No último relatório mundial da OMS sobre álcool e saúde, Global status report on alcohol and health, de 2011, o consumo mundial de bebidas alcoólicas é equivalente a 6,13 litros de puro álcool consumido por cada pessoa com idade superior a 15 anos, sendo os países desenvolvidos os que apresentam níveis de consumo superiores.10 Seu baixo peso molecular CH3CH2OH, facilita a travessia do álcool nos canais de água das membranas celulares. Consequentemente, distribui-se e se equilibra rapidamente em todo o líquido contido no organismo se difunde para todos os tecidos e compartimentos, incluindo o SNC, suor, urina e respiração. Sob o ponto de vista farmacológico, o etanol é um depressor do sistema nervoso central e sua ação exerce de modo não seletivo.1,11 A absorção do álcool etílico ocorre no estômago e, predominantemente, no intestino delgado, e dissemina se na água corpórea total. Distribui-se amplamente no organismo, atingindo concentrações cerebrais semelhantes às plasmáticas. A biotransformação hepática do álcool (90 a 98%) envolve duas enzimas: álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase. A primeira metaboliza o álcool a acetaldeído, substância tóxica e carcinogênica. Numa segunda etapa, acetaldeído transforma-se em acetato que, por sua vez, é facilmente metabolizado em 14 água e CO2. Enzimas do sistema citocromo P450 hepático, (CYP2E1) e catalase também metabolizam álcool em acetaldeído. Porém, CYP2E1 somente se ativa depois de a pessoa ter consumido grande quantidade de álcool, e a catalase metaboliza somente pequena fração de álcool no organismo. O álcool pode também interagir com ácidos graxos, formando ésteres que contribuem para o dano hepático e pancreático.1,5 A eliminação obedece à cinética de ordem zero. O fígado só consegue metabolizar uma quantidade fixa na unidade de tempo, aproximadamente 10 ml por hora, em média. Se o indivíduo ingeriu 40 ml, a meia-vida será de duas horas. Para 80 ml, a meia-vida será de quatro horas.5 Após o metabolismo hepático o álcool pode ser eliminado pelo pulmão, rim e secreção, onde seu uso prolongado causa hipertrofia do retículo endoplasmático liso do hepatócito. O consumo agudo de álcool inibe temporariamente a biotransformação de fármacos pelo sistema oxidase de função mista (CYP) do fígado, podendo elevar perigosamente os níveis plasmático desses fármacos.12 A metabolização do álcool tem uma grande tendência a variar de indivíduo para indivíduo. Além disso, é possível que ocorra algum tipo de alteração no sistema biológico devido ao consumo frequente e abusivo e até mesmo ao esgotamento do organismo, fazendo com que um etilista passe reagir ao consumo do álcool etílico de forma patológica. É importante considerar, também, a quantidade de bebida consumida diariamente por um período prolongado, sendo que a fronteira de risco para os homens é aproximadamente 60 g de álcool puro/dia e para as mulheres, de 40 g/dia. Tendo como parâmetro que uma taça de vinho equivale a 20 g/dia, uma garrafa de cerveja a 25g/dia e uma dose de bebida destilada a 60g/dia. Isso significa que uma margem segura deve estar abaixo desses limiares. Todavia, a dependência física, com suas consequências devastadoras, aparece relativamente tarde, geralmente após 4 a 6 anos de consumo regular para o adolescente e após 6 a 8 anos para o adulto.13 Tem efeitos hemodinâmicos complexos, causando vasodilatação por ação direta no tônus da musculatura lisa vascular e agindo também através do sistema do óxido nítrico. Seu efeito sobre a pressão arterial é bifásico, causando um aumento inicial e, posteriormente, uma queda sustentada.14 Pela vasodilatação que determina, aumentando a dissipação de calor corporal, pode ser considerado um agente antifebril, reforçando o efeito de antitérmicos.5 O álcool atua como um antagonista dos receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato), um receptor do tipo excitatório do SNC.15 15 Em pacientes com dor crônica refratária a outras medidas, o bloqueio anestésico definitivo é obtido com injeção direta de altas concentrações de álcool nos nervos periféricos (neurólise).5 Conforme Katzung a farmacodinâmica do álcool se dá da seguinte maneira: No sistema nervoso central, o álcool tende causar sedação e alívio da ansiedade, fala pastosa, distúrbio do juízo crítico, comportamento desinibido, uma embriaguez, que é mais acentuada quando o nível sanguíneo está aumentado. Já no coração, ocorre uma depressão significativa da contratilidade miocárdica. O acetaldeído é capaz de causar anormalidades (alterações estruturais) cardíacas pela alteração das reservas miocárdicas de catecolaminas. Enquanto que no músculo liso, o etanol é vasodilatador, acometendo hipotermia em ambientes frios, provavelmente em consequência tanto dos efeitos sobre o sistema nervoso central (depressão do centro vasomotor), como do relaxamento muscular liso produzido por seu metabólito acetaldeído.13 De acordo com Laranjeira et al. no SNC o álcool funciona como chave, se liga a receptores (fechadura) dopaminérgicos através da sinapse em quantidades moderadas, sendo a dopamina responsável pelas sensações de bem estar e euforia. Em quantidade excessiva, esta altera os níveis do neurotransmissor ácido gamaaminobutírico (GABA), responsável por inibir a atividade das células nervosas, causando movimentos lentos e fala enrolada. Ao mesmo tempo inibe os receptores excitatório do glutamato, e consequentemente, deprime o SNC causando um retardamento fisiológico.16 De acordo com Katzung a ingestão do álcool etílico acomete danos a um grande número de proteínas e membranas que participam em vias de sinalização, incluindo os receptores de neurotransmissores para aminas, aminoácidos, opióides e neuropeptídios; enzimas como a Na+/k+- ATPase, a adenililciclase, a fosfolipase C especifica de fosfoinositídeos; um transportador de nucleotídeos, e canais iônicos.17 De grande importância os efeitos do álcool na neurotransmissão pelo glutamato e pelo acido gama-aminobutírico (GABA), os principais neurotransmissores excitatório e inibitórios do SNC. A exposição aguda ao álcool aumenta a ação do GABA nos receptores de GABA A, o que é compatível com a capacidade dos GABA miméticos para intensificar muitos dos efeitos agudos do álcool e dos antagonistas do GABA A para atenuar algumas ações do álcool. O álcool inibe a capacidade do glutamato de abrir os canais catiônicos associados ao subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA) de receptores de glutamato.17 16 2.1.1Interações entre álcool e medicamentos Há algumas classes de medicamentos que podem ter seus efeitos potencializados pelo uso concomitante de álcool, enquanto outras podem ser inibidas. Entretanto, nem todas essas interações apresentam significância clínica e os efeitos sobre um determinado indivíduo não podem ser completamente previstos pelos dados da literatura.18 Entre o álcool e fármacos é notável a descrição de três tipos de interações: as interações farmacocinéticas, as interações farmacodinâmicas e as interações de efeito, que podem resultar num aumento do efeito do álcool, e numa redução ou aumento da eficácia dos fármacos, ou mesmo num aumento dos seus efeitos secundários. O álcool pode induzir tolerância farmacodinâmica, associada ao desenvolvimento de dependência física.19 Quanto aos efeitos, a interação entre álcool e medicamentos pode resultar em reações diferentes, a saber: Os fármacos potencializam a diminuição da velocidade de eliminação do álcool no nosso corpo. Esse fato pode originar sintomas desagradáveis, nomeadamente rubor acentuado, náuseas, dores de cabeça, baixa pressão arterial ou palpitações.20 A ingestão de bebidas alcoólicas pode diminuir ou aumentar a longevidade da substância ativa do medicamento no nosso organismo. Não só podem aumentar o tempo de meia vida, com eventuais perigos de overdose ou, ao invés, promover a sua excreção mais rapidamente do que o esperado.20 O álcool pode aumentar os efeitos e os efeitos primários e secundários de certos medicamentos.20 O álcool altera a expressão ou a atividade de algumas enzimas utilizadas na biotransformação de vários fármacos. Nos casos de uso crônico, induz a atividade microssomal, determinando maior metabolismo de alguns fármacos. Em caso de sobrecarga aguda de álcool, há competição por sistemas detoxificadores hepáticos, com diminuição do metabolismo de certos medicamentos, aumentando o risco de superdosagem.5 O álcool etílico pode ainda dissolver mais rápidos alguns resíduos de medicamentos no organismo, potencializando em até três vezes a dose original do medicamento. Alguns medicamentos não se dissolvem totalmente no trato gastrointestinal, especialmente no estômago e no intestino, através de pesquisas com o álcool, essas drogas poderiam se dissolver mais facilmente e descobriu-se que há combinação intensificava o efeito do medicamento.7 17 Apresenta especial importância a potencialização do etanol sobre os ansiolíticos, sedativos, antidepressivos e antipsicóticos. Podem apresentar interações sinérgicas, aprofundando a depressão central. Por outro lado, podem interagir com vários medicamentos empregados no tratamento do Diabetes e interferir na ação de substâncias anticonvulsivantes e anticoagulantes. Também pode aumentar o risco de sangramento gastrointestinal em pessoas usando aspirina e/ou anti-inflamatórios não hormonais, incluindo o ibuprofeno e o naproxeno, porque destrói a barreira de muco gástrico e aumenta a retrodifusão de íons hidrogênio.18-19 A interação entre medicamentos e o álcool etílico é notoriamente danosa, e infelizmente atualmente, essa associação ainda é extremamente comum por parte da população. O álcool etílico modifica o metabolismo de várias drogas, afetando as concentrações dessas substâncias no organismo e, além disso, pode interferir na eficácia de certas medicações, exacerbando seus efeitos colaterais. Esta associação pode acarretar efeitos colaterais graves, inclusive com risco de morte. Podendo tanto potencializar os efeitos de um medicamento quanto neutralizá-lo, podendo também ativar enzimas que metabolizam o medicamento em substâncias tóxicas para o organismo. Outra maneira de potencialização de medicamentos é quando estes, assim como o álcool, também atuam sobre o SNC, como no caso de narcóticos e sedativos. Este sinergismo pode causar uma intensa e perigosa sedação.21 Na maioria das interações entre álcool e fármacos ocorre apenas nos casos de consumos excessivos de álcool, há relatos que algumas que ocorrem por meio da ingestão moderada (social). Todos os indivíduos estão sujeitos a essas reações, independentemente do sexo, idade, raça ou distribuição geográfica. Contudo os idosos apresentam risco particularmente aumentado, uma vez que mais de 60% costumam fazer uso de um ou mais medicamentos regularmente, e até 60% dos homens e 41% das mulheres continuam consumindo álcool.18 A ingestão aguda ou crônica tende alterar os mecanismos tanto farmacocinéticos quanto farmacodinâmicos dos medicamentos.19 Farmacocinética: quando ocorrem alterações da absorção, distribuição ou eliminação de um fármaco pelo outro, resultando em maior ou menor concentração da(s) substância(s) no organismo.5 Farmacodinâmica: onde o álcool interfere nos efeitos dos medicamentos e ocorre no Sistema Nervoso Central (SNC) dos indivíduos.3 Interações de efeito: quando o álcool reforça ou inibe os efeitos de outros fármacos, atuando em sítios diferentes e por mecanismos diversos (exemplo: sinergia dos 18 efeitos de depressores do sistema nervoso central, como sedativos, opióides, anestésicos gerais entre outros).5 Na ingestão do álcool ocorre uma interação dos efeitos depressores no SNC, entre ansiolíticos, hipnóticos e sedativos e o uso abusivo do álcool, ocorre uma interação danosa em seus efeitos, havendo a alta prevalência de óbito, acometido por falência do sistema cardiovascular, depressão respiratória ou grave hipotermia.1,22 2.1.1.1 Interação Farmacocinética A concentração sérica de fármacos está em equilíbrio dinâmico com os receptores desses fármacos. Portanto, o nível sérico de um fármaco é excelente indicador para os efeitos tóxicos e farmacológicos. Os parâmetros farmacológicos que representam a absorção, distribuição e eliminação são obtidos do perfil de concentração plasmática do fármaco. Portanto chamadas as interações em que um dos fármacos modifica a cinética de outro administrado concomitantemente. Em 1953, Dost propôs o termo farmacocinético para descrever o movimento da droga através do organismo. A farmacocinética igualmente estuda quantitativamente a cronologia dos processos metabólicos da absorção, distribuição e eliminação das drogas. Efeitos diretos na absorção ou indiretos na metabolização da droga, por exemplo, a interação que ocorre no fígado onde muitas drogas são metabolizadas pelas mesmas enzimas.2,23 As interações farmacocinéticas mais frequentes entre medicamentos, drogas e álcool ocorrem como resultado da proliferação induzida pelo álcool no retículo endoplasmático liso das células hepáticas. Portanto, a ingestão prolongada, sem lesão para o fígado, pode aumentar a biotransformação metabólica dos fármacos, o que já no uso agudo é capaz de inibir o metabolismo, devido à alteração do metabolismo ou à alteração do fluxo sanguíneo hepático. Este efeito agudo do álcool pode contribuir para o perigo comum de misturá-lo com fármacos. As fenotiazinas, os antidepressivos tricíclicos e as drogas sedativas são as mais importantes capazes de interagirem com o álcool através deste mecanismo.1 As interações farmacocinéticas têm grandes possibilidades de resultar de alterações na taxa de esvaziamento gástrico, afetando a quantidade de álcool ou do fármaco absorvidos. Já os fármacos que reduzam o esvaziamento gástrico diminuem a velocidade de absorção do álcool e a sua concentração no sangue, em contrapartida os que acelerem o esvaziamento gástrico conduzem a um aumento da concentração de álcool no sangue. O próprio álcool pode atrasar o esvaziamento gástrico.14,18 19 Medicamentos que impedem a oxidação do acetaldeído, por inibição da ALDH, tendem a provocar uma reação sistêmica se administrados concomitantemente com o álcool desencadeiam uma reação tipo “dissulfiram”, fármaco usado para encorajar a abstinência em doentes alcoólicos que decidiram parar de beber, ao ser administrado concomitantemente com o álcool conduz a um aumento da concentração de acetaldeído.14,18-19 O álcool etílico pode interferir com os fármacos metabolizados pelas enzimas do sistema hepático microssomal, interação que depende de como o álcool é consumido. No caso do consumo agudo há uma competição entre o álcool e o fármaco ao nível microssomal, com diminuição do metabolismo do fármaco, resultando numa excreção diminuída dos produtos de metabolismo e num aumento do risco de sobredosagem.14,18 Já o consumo crônico resulta num aumento da atividade microssomal, mesmo na ausência de álcool, com aumento do metabolismo do fármaco e diminuição das suas concentrações plasmáticas.14,18 As interações farmacocinéticas são as mais frequentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa, em confronto com as interações farmacodinâmicas que são quase sempre previsíveis. A farmacocinética utiliza metodologia matemática para descrever as variações no tempo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A variável básica desses estudos é a concentração das drogas e dos seus metabólitos nos diferentes tecidos e excreções do organismo.23 2.1.1.2 Interação Farmacodinâmica A farmacodinâmica estuda o caminho de como o medicamento administrado concomitantemente com ao álcool vai interagir com o corpo humano para realizar a sua função, através do mecanismo de ação dos fármacos. Fica notório que para cada classe de fármacos a farmacodinâmica será bem particular.2 As interações farmacodinâmicas são quase sempre previsíveis, mas não necessariamente menos importantes que as farmacocinéticas, forma mais manifestada é a relativa ao efeito reforçado dos fármacos que deprimem o sistema nervoso central (SNC) pela ingestão concomitante de álcool.18 Podem interagir com outras drogas como benzodiazepínicos, opióides, analgésicos, anfetaminas, cocaína, barbitúricos, alucinógenos, antibióticos e anti-histamínicos, sendo que estas combinações podem afetar o indivíduo em muitas formas. Interação farmacológica 20 significa que há uma alteração das propriedades de determinada droga quando na presença de outra.23 Interações farmacodinâmicas resultam em tolerância cruzada entre álcool e outros depressores do SNC, pois competem pelo mesmo sítio de ação e facilitam o controle da abstinência alcoólica.5 O álcool também potencializa os efeitos farmacológicos de muitas drogas não sedativas, incluindo os vasodilatadores e os fármacos hipoglicêmicos orais. Também aumenta a ação antiplaquetária da aspirina. Tem uma interferência no mecanismo de ação das drogas, assim tendo efeitos imprevisíveis e perigos potenciais envolvidos na mistura do álcool com outras drogas.1 Ao fazer uso excessivo de álcool, os etilistas desenvolvem tolerância as bebidas alcoólicas e fármacos, o que resulta em uma tolerância cruzada, acometido em parte, pela adaptação do SNC, ocasionando a tolerância farmacodinâmica e a tolerância metabólica.1 2.2 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES (AINES) E USO CONCOMITANTE DE ETANOL De acordo com Goodman e Gilman os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) estão entre os medicamentos mais amplamente utilizados dentre os agentes terapêuticos. Esta classe de medicamentos é formada por vários fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação, produzir analgesia (reduzir a dor), e combater a hipertermia (febre). Apesar de em sua maioria serem constituídos por ácidos orgânicos, sua estrutura química é diversificada.1,19 A maioria dos fármacos que pertencem à classe dos AINEs é de fácil absorção, e sua biodisponibilidade não é consideravelmente modificada pela presença de alimento, sendo em sua maioria altamente metabolizados, alguns pelo mecanismo de fase I, seguida de fase II, e outros por glicuronização direta (fase II) apenas. O metabolismo dos AINEs ocorre, em grande parte, pelas famílias CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do fígado. Embora a excreção renal seja a via mais importante de eliminação final, quase todos os AINEs sofrem graus variáveis de excreção biliar e reabsorção (circulação êntero-hepática).17 Os AINEs são um grupo quimicamente heterogêneo de compostos que, no entanto, compartilham determinadas ações terapêuticas e efeitos adversos. Estes fármacos são inibidores inespecíficos das enzimas ciclooxigenase (COX) (Fig.1). A COX possui duas formas ligeiramente diferentes, designadas COX-1 e COX-2. Estas são importantíssimas 21 na cascata do ácido araquidónico, pois transforma o ácido araquidônico, uma substância formada a partir de lipídios presentes na membrana celular pela ação da fosfolípase A2, em dois tipos de compostos, as prostaglandinas e os tromboxanos. A via de lipoxigenase do metabolismo do araquidonato produz leucotrienos, que exercem um poderoso efeito quimiotático nos eosinófilos, nos neutrófilos e nos macrófagos, promovendo broncoconstrição e a alteração da permeabilidade vascular.1,17 Figura 1- Estrutura espacial das enzimas COX-1 e COX-2. Evidência para os pontos de inibição promovidos por AINEs Fonte: Goodman e Gilman, 2012. De função constitutiva a enzima COX-1 é sempre presente no organismo, colaborando para o funcionamento fisiológico dos órgãos estando presentes na maioria dos mesmos. Diante de quadros inflamatórios, a atividade desta isoforma não parece ser alterada ou apresenta um aumento discreto de 2 a 4 vezes na sua expressão. Sua inibição produz, efeitos como lesões às mucosas, lesão renal, alterações hemodinâmicas e distúrbios da função uterina, sendo estes efeitos indesejados dos AINEs. A COX-2 é induzida por citocinas, estresse de cisalhamento e promotores de tumor, caracterizando-se como a fonte mais importante de formação de prostanóides na inflamação e talvez no câncer, com indução pelos processos inflamatórios e produz prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores e provocam febre e inflamação por meio da vasodilatação e do aumento da permeabilidade vascular. Porém, em alguns órgãos, a COX-2 também é constitutiva, como nos rins, endotélio vascular, útero e SNC. O papel destes mediadores na inflamação e na dor, assim como em vários outros processos fisiológicos (como na coagulação), é amplamente aceito.1,19,24 22 A ação anti-inflamatória está ligada à inibição da COX-2, resultando normalmente em vasodilatação, edema de modo indireto, e dor. Em menores quantidades, a COX-2 encontra-se em determinados tecidos como cérebro, intestinos, rins, testículos, glândula tireoide, pâncreas; diante de quadro inflamatório, sua expressão é aumentada cerca de 20 vezes ou mais. Além do ácido araquidônico, a COX-2 também é capaz de agir no metabolismo de outras substâncias como: ácido linolênico e ácido linolêico.1,24 De acordo com Silva (2002) o mecanismo de ação destes medicamentos está relacionado com a inibição periférica e central da atividade das enzimas ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) e subsequente diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre, as prostaglandina(Fig.2).25 Figura 5- Classificação dos AINEs de acordo com sua estrutura química e mecanismo de ação Fonte: http://www.actafisiatrica.org.br/ É provável que quando utilizados para casos inflamatórios, seus efeitos indesejáveis decorram em grande parte da inibição da COX-1. Os AINEs não seletivos podem apresentar diversos efeitos colaterais, dentre os quais o mais importante é a tendência a produzir ulceração gástrica e duodenal. Este efeito colateral pode ser explicado pelo fato da inibição da 23 COX-1 constitutivamente expressa no estômago resultar no bloqueio da biossíntese de importantes prostaglandinas (PGE2 e PGI2) envolvidas na citoproteção gástrica.26 Apesar da diminuição na incidência de complicações gástricas com o uso de inibidores seletivos da COX-2, estes fármacos também podem causar problemas, tais como doenças cardiovasculares e renais. Além disso, em doses altas também são capazes de causar dano gastrointestinal.26 Inibindo as ciclooxigenase os AINEs podem provocar uma série de efeitos colaterais como: diarreia, hemorragia gastrointestinal, dispepsia, úlcera péptica, disfunção e falência renal, inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento, alterações dos testes de função renal, icterícia e interações com outras drogas. Fazem parte deste grupo medicamentos muito conhecidos, em parte por alguns já estarem disponíveis há muito tempo, por serem de venda livre, e pelo vasto número de situações em que são usados. Alguns nomes mais populares incluem o ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e naproxeno.27 Segundo Olson a maioria dos efeitos tóxicos dos AINEs também se da pela inibição das ciclooxigenases, que levam a redução das prostaglandinas, visto que estas estão envolvidas na manutenção da regulação do fluxo sanguíneo renal e da integridade da mucosa gástrica. Portanto a toxicidade aguda ou crônica poderá atingir os rins e o estômago. Porém, ainda não se tem dados suficientes em seres humanos para estabelecer uma correlação confiável entre a quantidade de fármaco administrada, as concentrações plasmáticas e os efeitos clínicos tóxicos, embora haja relatos de sintomas significativos após a ingestão de mais de 5 a 10 vezes a dose terapêutica usual.25 Conforme Gómez-Moreno et al. o paracetamol é um AINE com propriedades analgésicas e antipirética, usado no tratamento de dores leves e moderadas, tais como cefaleia, mialgia, artralgia, dor crônica do câncer, pós-operatório, dor pós parto e febre (FATAH et al, 2005). Este fármaco é metabolizado no fígado pela CYP2E1 que participa também da metabolização do álcool. Quando esta enzima metaboliza o paracetamol é produzido um metabolito muito hepatotóxico, denominado N-Acetil-p-benzoquinonimina (NAPQI), que é rapidamente degradado pela glutationa hepática. Este AINE apresenta pouca atividade antiinflamatória explicada por sua fraca ação inibidora sobre a COX-1 e COX-2.28 Para a FDA (Food and Drug Administration), órgão norte-americano de supervisão na área dos medicamentos e interações, segundo suas pesquisas não há informações de problemas sérios entre o uso concomitantemente de anti-inflamatórios e o consumo moderado álcool.19 24 O consumo de álcool parece acentuar as hemorragias gastrointestinais causadas pelo ácido acetilsalicílico (AAS) e outros AINEs, assim como prolongar o tempo de hemorragia. Não há evidências de que o consumo ligeiro a moderado de álcool aumente significativamente o risco de hemorragia, vale salientar aos consumidores excessivos de álcool que tomam AAS ou outros AINEs regularmente, para um particular risco de hemorragia gastrointestinal.19 Gómez-Moreno et al. relata que a toxicidade do paracetamol em uso concomitante com o álcool etílico se deve quer à indução da CYP2E1, quer à depleção da GSH (Glutationa reduzida) mitocondrial. Como tal, se um alcoólatra crônico tomar paracetamol deve interromper o consumo de etanol. Isto porque se irá verificar quer uma depleção da glutationa, quer uma elevada quantidade de CYP2E1, levando a uma produção elevada de NAPQI. Estes fenômenos podem provocar danos hepáticos irreversíveis, que podem levar a uma falência hepática.28 O Diclofenaco de sódio, o Diclofenaco de potássio, o Piroxican, o Tenoxican, o Ibuprofeno e o Naproxeno, anti-inflamatórios mais vendidos livremente no Brasil, podem provocar por si só, irritação gástrica, úlcera e hemorragia gastrintestinal, quando associados ao álcool, estes medicamentos podem potencializar seus efeitos secundários.30 O alto consumo de álcool mundialmente em uso concomitantemente com os AINES têm contribuído para o crescimento de úlcera gástrica. Já o AAS aumenta os efeitos do álcool, e seus resultados que avaliaram sua possível interação com o álcool são conflitantes. O maior risco dessa associação, provavelmente, está no aumento da possibilidade de sangramento gastrointestinal (assim como a concomitância de AINEs e álcool).18,31-32 2.3 ANTIDEPRESSIVOS E A INTERAÇÃO COM O ÁLCOOL De acordo com Moreno et al. os fármacos antidepressivos não influenciam a resposta basal dos indivíduos normais e apenas corrigem condições alteradas de pessoas com a síndrome depressivas por meio de mecanismos diversos.33 Atualmente os antidepressivos compreende uma distinta variedade de tipos químicos, sendo que essas diferenças dos alvos moleculares é que proporcionam a base para a distinção dos vários subgrupos como pode ser observado no quadro 1. Mesmo com as diferentes estruturas químicas os antidepressivos tem em comum o potencial de elevação sináptica de algumas monoaminas (norepinefrina, serotonina e dopamina), o que reforça a hipótese monoaminergica da depressão.17 25 Na classe de medicamentos antidepressivos é possível destacar os antidepressivos tricíclicos (inibidores dos transportadores das monoaminas), IRSN (inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina), ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina) e inibidores da monoaminaoxidase.1 Agem diretamente no cérebro, modificando e corrigindo a transmissão neuroquímica em áreas do sistema nervoso que regulam o estado do humor (o nível da vitalidade, energia, interesse, emoções e a variação entre alegria e tristeza), quando o humor está afetado negativamente num grau significativo. Aumentam as concentrações de dopamina, noradrenalina e serotonina entra as sinapses, o que pode em seguida levar a mudanças adptativas.1 Os inibidores de recaptação conhecidos como inibidores de segunda geração, inibem tanto a SERT, o transportador de serotonina neuronial (5-hidroxitriptamina; 5-HTP) quanto a NET, o transportador neuronal de norepinefrina (NE), ou ambas (Fig.3).1 Figura 3-Locais de ação dos antidepressivos. Esquema que representa as terminações nervosas noradrenérgicas (no alto) e serotonérgicas (embaixo). ISRSs, IRSNs e ADTs aumentam a neurotransmissão noradrenérgica ou serotonérgica bloqueando o transportador de norepinefrina ou serotonina nos terminais pré-sinápticos (NERT, SERT). Os IMAOs inibem o catabolismo da norepinefrina e da serotonina. Fonte: Goodman e Gilman, 2012. 26 Quadro 1- classificação dos antidepressivos Classificação dos antidepressivos CLASSE EXEMPLO DE MEDICAMENTOS IMAO Tranilcipromina, Moclobemida ADT s Imipramina, Amitriptilina ISRS Fluoxetina, Sertralina ISRSN Venlafaxina ISRDA Bupropiona Fonte: Adaptado de Moreno et al. De acordo com Goodman e Gilman os antidepressivos em sua maioria tem fácil absorção após administração oral. Embora em geral sejam inicialmente utilizados em doses fracionadas, suas meias-vidas relativamente longas e faixa bastante ampla de concentrações toleradas permitem uma transição gradual para uma dose única diária administrada ao deitar.1 O metabolismo da maioria dos antidepressivos depende da atividade de isozimas do sistema do citocromo P450 (CYP) microssômico hepático. É comum à ocorrência de efeitos colaterais significativos dos antidepressivos. Os antidepressivos tricíclicos rotineiramente exercem efeitos autônomos adversos, em parte relacionados com seus efeitos antimuscarinicos relativamente potentes. Incluem ressecamento da boca e gosto azedo ou metálico, desconforto epigástrico, prisão de ventre, tonteira, taquicardia, palpitações, visão embaçada (acomodação deficiente, com maior risco de glaucoma) e retenção urinária. Além disso, os efeitos cardiovasculares incluem hipotensão ortostática, taquicardia sinusal e prolongamento variável do tempo de condução cardíaca, com potencial de arritmias, em particular no caso de dosagem excessiva.1 O uso abusivo de álcool em conjunto com fármacos antidepressivos como a Amitriptilina, o Cloridrato de Clomipramina, o Cloridrato de Imipramina e o Cloridrato de Nortriptilina desencadeiam reações semelhantes às dos anti-histamínicos, isto é, uma redução do estado de alerta, e consequentemente risco na condução e no manejo de máquinas perigosas, e desequilíbrio, com possibilidade de acidente. Enquanto antidepressivos mais modernos como a Fluoxetina, Fluoxamina, Paroxetina e Moclobemide parecem não interferir com a farmacocinética do álcool. Combinar álcool e antidepressivos também pode piorar os 27 sintomas da depressão. Por sua vez, antidepressivos pode agravar a capacidade de intoxicação do álcool.18 Nos indivíduos que fazem uso de uma determinada classe de antidepressivos chamados inibidores da monoaminaoxidase (IMAO), é restrito o uso de álcool completamente, uma interação perigosa podendo causar aumento da pressão arterial.5 Além disso, alguns compostos presentes no vinho e na cerveja também podem interagir com outros fármacos levando a efeitos adversos. O mais comum é a interação dos IMAO com a tiramina presente nestas bebidas o que pode causar crise hipertensiva.18 O álcool pode aumentar o efeito entorpecente dos medicamentos antidepressivos. É muito importante ter este aspecto em atenção quando se conduz veículos ou participa em atividades que requerem uma forte dose de atenção.34 A maioria dos antidepressivos tem alguns efeitos colaterais tóxicos e a dosagem é geralmente ajustada para isso. Como o álcool é metabolizado pelo fígado, isso pode resultar no aumento da toxidade porque o fígado é incapaz de lidar com as toxinas do álcool e dos antidepressivos comumente utilizados. Isso é especialmente verdadeiro para as novas classes de antidepressivos, tais como Venlafaxina, Mirtazapina entre outros, para os quais a toxicidade pode ser fatal.8 2.4 INTERAÇÃO ÁLCOOL E HIPOGLICEMIANTES O Diabetes Mellitus (DM) é uma síndrome do metabolismo defeituoso de carboidratos, lipídios e proteínas acometidos possivelmente de duas formas: falta de produção ou falha na utilização da insulina. Na falta de produção ocorre um processo autoimune onde o organismo não reconhece as células β do pâncreas, secretoras de insulina. A destruição das células β leva o organismo à incapacidade total ou quase total de produzir o hormônio, sendo o paciente obrigado a fazer uso de insulina sintética. Tipicamente conhecida como diabetes tipo 1 ou insulino-dependente. Normalmente se manifesta durante a adolescência, porém pode surgir em qualquer idade após um distúrbio que cause a destruição das células β.35 De acordo com Katzung o diabetes mellitus é definido por níveis elevados de glicemia associados a uma secreção pancreática de insulina inadequada ou ausente, com ou sem comprometimento concomitante da ação da insulina, sendo atualmente classificada em quatro categorias: tipo 1-diabetes insulino-dependente; tipo 2-diabetes não insulino-dependente; tipo 3-outros; tipo 4-diabetes melito gestacional.17 28 O número de indivíduos com diabetes está aumentando devido ao crescimento e ao envelhecimento populacional, à maior urbanização, à crescente prevalência de obesidade e ao sedentarismo, bem como à maior sobrevida da pessoa com DM. No Brasil, segundo estimativas, já são mais de 12 milhões de portadores1 com maior incidência em obesos acima dos 40 anos. Nos EUA entre 7 a 10% da população adulta são acometidos e uma percentagem até três vezes maior corre risco de desenvolver a doença.3,35 Segundo a Associação Americana de Diabete a hiperglicemia crônica do DM está associada a danos em longo prazo com disfunção e falência de múltipla de órgãos.36 A insulina constitui a base do tratamento de praticamente todos os pacientes tanto com Diabetes Mellitus tipo 1 quanto do tipo 2. Sua administração pode ser por via intravenosa ou por via intramuscular, porém o tratamento em longo prazo baseia-se predominantemente na injeção subcutânea do hormônio.36 As sulfonilurérias são importante hipoglicemiantes orais no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 provocam hipoglicemia ao estimular a liberação de insulina das células β do pâncreas. Entretanto seus efeitos no tratamento do diabetes são mais complexos. A administração aguda de sulfonilureias a pacientes com DM tipo 2 aumenta a liberação de insulina do pâncreas e tem uma grande tendência em aumentar ainda mais os níveis de insulina ao reduzir a depuração hepática do hormônio.1 Durante a década de 1920 as biguanidas foram investigadas para uso no diabetes, porem foram eclipsadas pela descoberta da insulina. Pouco depois da introdução das sulfonilureias, as primeiras biguanidas tornaram-se disponíveis para uso clinico. Entretanto a fenformina, o primeiro fármaco desse grupo, foi retirado do mercado nos EUA e na Europa, devido a uma frequência aumentada da acidose láctica associada a seu uso. Outra biguanida a metformina foi extensamente utilizada na Europa sem efeitos adversos significativos e em 1995 foi aprovada para uso nos EUA. A metformina é um dos principais fármacos no tratamento da DM e administrada isoladamente ou em combinação com uma sulfonilureia, melhora o controle glicêmico e as concentrações de lipídios em pacientes que respondem de modo insatisfatório a dieta ou a uma sulfonilureia isoladamente.1,35 Em indivíduos com Diabetes Mellitus controlados com insulina, antidiabéticos orais, ou dieta, a ingestão de elevadas quantidades de álcool pode causar hipoglicemia, uma vez que o álcool inibe a neoglucogenese, potenciando a resposta da insulina perante um aporte de glucose. Estes indivíduos devem ser alertados para os efeitos depressores do SNC causados pelo álcool que, associados a uma situação de hipoglicemia, podem tornar perigosa à tarefa de conduzir ou manipular máquinas. Os doentes com neuropatia periférica deverão ser alertados 29 para o fato de o álcool poder agravar esta condição. Uso agudo de álcool prolonga os efeitos enquanto que o uso crônico inibe os antidiabéticos.19.37 A metformina é um hipoglicemiante que tem sido associado com um efeito secundário raro, mas potencialmente grave quando tomado por indivíduos que tenham ingerido excessivamente álcool. Isso aumenta o risco de acidose láctica, o que provoca uma acumulação de ácido láctico no sangue e pode levar a sintomas tais como náuseas e fraqueza. Já Glimepirida e outras sulfonilureias, também podem ocasionalmente interagir com o álcool e causar tonturas, náuseas e os níveis extremamente baixos de glicose no sangue, que pode levar a desmaios e até a morte se a pessoa não for socorrida a tempo (Fig.4).1,17 O alto teor de ingestão de bebidas alcoólicas por um tempo longo pode danificar o fígado a ponto dele não ser capaz mais de produzir glicose, o que agrava o controle da diabetes. Além disso, danos neurais causados pela ingestão inadequada do álcool, aumenta às dores, a ardência, o formigamento, o entorpecimento e outros sintomas decorrentes dos danos nos nervos.38 O álcool pode se acumular nas células nervosas, intensificando os danos causados pelos altos níveis de glicose e piorar a neuropatia. Ela também aumenta as triglicérides, a pressão arterial e o risco de catarata.38 Em indivíduos diabéticos que fazem uso de medicamentos que aumentam a quantidade de insulina no sangue, ou mesmo naqueles diabéticos que aplicam insulina, ao ingerir álcool, o fígado fica muito ocupado desativando o álcool ingerido, não metabolizando a quantidade de açúcar no sangue corretamente. Além disso, outro problema é que as bebidas alcoólicas são, geralmente, muito calóricas, ganho de peso, o que é tido como danoso no caso de indivíduos com diabetes.39 O álcool pode causar náuseas e aumento da frequência cardíaca. O álcool também pode aumentar a pressão arterial. Estudos descobriram que os riscos de saúde para as pessoas com pressão arterial elevada ao longo diabetes é duas vezes maior do que aqueles que não têm diabetes.40 30 Figura 4- Agentes de 2º geração Fonte: Goodman e Gilman, 2012 31 3 METODOLOGIA Foi realizado um rastreamento bibliográfico, utilizando livros de farmacologia, além de artigos científicos, revistas nacionais e internacionais e dissertações de mestrado no período de 2000 a 2015. As bases de dados consultadas na internet são as que seguem: Scielo, Google Acadêmico, Pub Med., Medline, por meio das seguintes palavras chave: interação medicamentosa, etanol, antiinflamatórios, hipoglicemiantes e antidepressivos. 32 4 DISCUSSÃO O álcool é uma droga psicoativo que altera praticamente toda a farmacocinética dos alimentos, promovendo deficiências nutricionais, particularmente de vitaminas e minerais, e além de ser um estimulador da secreção gástrica ácida, retarda o esvaziamento gástrico, interferindo na cinética de absorção de fármacos. Por outro lado, os fármacos que alteram a motilidade gastrintestinal interferem na absorção do álcool.19 Através da comparação de dados, é possível detectar que o percentual de indivíduos com consumo de álcool (34,1%) é menor quando comparados aos estudos realizados na Califórnia (50,8%) e no México (62%). Em relação ao padrão de consumo, 4,9% pacientes consumiam três doses ou mais, o que é superior ao consumo encontrado na Califórnia (1,6%). Nos resultados, aqui, deste estudo, 15,8% pacientes consumiam menos de uma dose ao mês, enquanto que na Califórnia, 34%. Desse modo, o percentual de pacientes que consumiam álcool era menor, no entanto, a quantidade ingerida é maior. Por outro lado, o consumo igual ou inferior a uma vez ao mês, está em concordância com os resultados encontrados em investigação realizada no México.3 Os riscos associados à mistura entre medicações e bebidas alcoólicas são ainda maiores na população idosa. As pessoas com mais de 65 anos de idade respondem por 25 a 30% do consumo geral de remédios e são mais propensas a sofrerem efeitos colaterais quando comparadas a pacientes mais jovens.41 Apenas nos EUA, existem mais de 4.800 medicamentos liberados para uso, e os médicos preenchem mais de 14 bilhões de receitas a cada ano. Os especialistas calculam que aproximadamente 70% da população adulta consomem bebidas alcoólicas pelo menos ocasionalmente, sendo que 10% fazem uso diário. Estes números combinados sugerem que a associação entre bebidas alcoólicas e medicamentos será quase inevitável em algum momento.41 As interações entre álcool e o uso concomitantemente de medicamentos, podem tanto aumentar quanto diminuir a eficácia terapêutica, o que pode acentuar ou atenuar os fenômenos indesejáveis, denominados efeitos colaterais de medicamentos. Em alguns casos, essas interações são tão perigosas que podem levar o paciente ao coma e/ou óbito. Vale enfatizar que os efeitos das interações graves são potencialmente letais ou de tal intensidade que chegam a causar danos irreversíveis ao paciente. A gravidade potencial da interação e particularmente o risco devem ser sempre avaliados. Prescrevendo-se dosagens apropriadas 33 ou modificando-se o regime de administração, os efeitos negativos da maioria destas interações, podem ser evitados.6,12 Os etilistas acometidos pela tolerância ao álcool e a outros medicamentos, ocorrendo uma tolerância cruzada, pela adaptação do SNC, uma tolerância farmacodinâmica e tolerância metabólica, que acomete os etilistas crônicos, o que ocasiona uma tendência a necessidade de maiores doses de fármacos para obtenção da eficácia terapêutica desejada.12 Nas interações entre os medicamentos e o álcool, destaca-se a ocorrência de maior interação entre álcool e Paracetamol (19,6%) e menor interação entre álcool e Metformina (0,8%). Por isso, no decorrer de anos, associou-se dano hepático a uso de paracetamol em pacientes alcoólatras. O álcool induz a enzima CYP2E1, envolvida na formação do metabólito hepatotóxico do paracetamol. Deste modo, o uso crônico de álcool juntamente com a administração concomitante de paracetamol aumenta os efeitos hepatotóxicos deste medicamento, além de provocar depleção de glutationa e deste modo também promover o progresso dos efeitos tóxicos no individuo.5 O uso crônico de álcool pode acometer o individuo ao desenvolvimento de danos ao fígado, o que concerne na sua incapacidade de metabolizar certos fármacos, ou seja, o álcool altera a expressão ou a atividade de algumas enzimas utilizadas na biotransformação de vários fármacos. No Brasil, diferentes estudos de utilização de medicamentos situam os antiinflamatórios não esteroides (AINEs) entre os mais utilizados pela população. Os AINEs integram o grupo dos fármacos mais comumente prescritos em todo o mundo e estão entre os mais utilizados nas práticas de automedicação. Nos Estados Unidos, respondem por mais de 70 milhões de prescrições e mais de 30 bilhões de comprimidos de venda livre comercializados anualmente.12,42 Os efeitos do uso do álcool nas pessoas que possuíam o Diabetes Mellitus são complexos e precisam de maiores estudos, pois, há dados em que é sugerido que o álcool aumenta a obesidade, induz pancreatite, provocando alterações no metabolismo de carboidratos e glicose com períodos de hipoglicemia, na ingestão crônica do álcool e com longos períodos de jejum.3 Através da compilação de dados foi observado que interações do álcool com antidiabéticos, em potencial, são consideradas de alta periculosidade. Quanto à glibenclamida, além da reação do tipo dissulfiram, uma reação caracterizada pela interferência no metabolismo do álcool no corpo do individuo pela inibição irreversível da enzima acetaldeído desidrogenase, alterações nos níveis sanguíneos de glicose, principalmente hipoglicemia, 34 poderiam ocorrer. O uso concomitante de insulina e metformina com bebidas alcoólicas também poderia incrementar, no primeiro caso, o risco de hipoglicemias e, no segundo caso, a chance de acidose láctica. Em uma pesquisa aplicada em locais de atendimento primário à saúde, 869 adultos com distúrbios devidos a álcool e que recebiam medicamentos foram investigados quanto ao potencial de interação entre eles. Do total de pacientes, 348 (40%) estavam tomando medicamentos com potencial de interação com álcool, mais frequentemente bupropiona e compostos contendo paracetamol.5 Um total de 38.564 indivíduos adultos com diabetes foi avaliado quanto à associação entre o consumo de álcool e o controle glicêmico em um período de um ano pelo Kaiser Permanente Northern California Medical Care Program. Em seu resultado, também mostrou que o consumo moderado de álcool está associado ao melhor controle glicêmico, prevendo valores mais baixos de hemoglobina glicada em cerca de 0,5% por um valor de consumo de bebidas,doses/dia, traduzindo em benefícios na prevenção de complicações relacionadas ao diabetes. Ha uma referência que essa diferença é clinicamente significativa e pode ser comparada com o mesmo efeito alcançado com o início de uma terapia intensiva com metformina.3 Entretanto não podemos perder de vista os riscos associados a ingestão concomitante de álcool e produtos antidiabeticos, que podem levar ao aparecimento da hipoglicemia grave, além de problemas relacionados ao sistema nervoso, endócrino e principalmente psicológico, uma transtorno clinico que muda radicalmente a vida de um individuo, lhe acometendo de varias disfunções o que acaba lhe negando a possibilidade de uma vida comum. 35 5 CONCLUSÃO Conclui-se que a interação entre álcool e medicamentos acomete sério risco ao ser humano, com efeitos colaterais graves, inclusive com risco de morte. O álcool pode tanto potencializar os efeitos de um medicamento quanto neutralizá-lo. Pode também ativar enzimas que metabolizam o medicamento em substâncias tóxicas para o organismo As reações adversas variam desde alterações gastrointestinais, como náuseas e vômitos, ou reações mais intensas como dores de cabeça, palpitações, hipotensão, tontura, taquicardia, sedação, convulsões, intoxicação aguda, coma e até a morte. Através da compilação de dados obtidos pela pesquisa conclui-se que o uso concomitante entre álcool e anti-inflamatórios é nocivo, tendo um elevado número de perturbações gastrointestinais, ulceras e sangramentos, atualmente um dos casos mais interessantes e o uso de Paracetamol e álcool ocasionado hepatite medicamentosa. O uso concomitante de álcool e hipoglicemiantes pode levar a casos de severas hipoglicemia severa com quadro de taquicardia, sudorese, dores de cabeça, convulsão e coma. A associação do álcool com a glibenclamida pode levar a reações semelhantes à do tipo dissulfiram, também cólicas abdominais, náuseas, vômitos, e cefaleia. O uso indevido de álcool e medicamentos antidepressivos, leva a redução do estado de alerta, além de que os antidepressivos podem agravar a capacidade de intoxicação do álcool. O uso de álcool deve ser completamente restrito com antidepressivos IMAO, visto que está interação perigosa pode causar o aumento da pressão arterial. O tipo de bebida e as características individuais dos medicamentos influenciam diretamente na forma e intensidade das reações. Os efeitos no organismo podem variar de intensidade, dependendo do indivíduo e da quantidade ingerida, do horário e do tempo de utilização do medicamento. 36 REFERÊNCIAS 1. Goodman e Gilman, As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12º edição. Rio de Janeiro RJ; McGraw-Hill Interamericana do Brasil Ltda.; 2005.MANAHAN, Stanley E., Toxicological Chemistry, second edition, 1992: 331-332. 2. Silva CB, Lafaiete R, Donato M. O consumo de álcool durante o tratamento de Tuberculose: percepção dos pacientes. SMAD, Rev. 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