AINE Visão do Nefrologista

AINE
Visão do Nefrologista
Marcelo Mazza do Nascimento
Curitiba
2015
Declaração de Conflito de Interesse
Marcelo Mazza do Nascimento
• De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho
Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008
da Agência de Vigilância Sanitária declaro que:
• Não possuo conflito de interesse
Roteiro
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Introdução
Fisiopatologia
Injúria Renal Aguda
Alterações metabólicas
Doença Renal Crônica
HAS
Sumário e Conclusões
Acometimento Renal
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Injúria Renal Aguda
Nefrite Intersticial Aguda
Síndrome Nefrótica
Hiponatremia
Hipercalemia/ATR tipo 4
Edema/HAS
Necrose Aguda de Papila
NTIC/Nefropatia por Analgésico
AINE vs. Doença Renal
• ANE estão entre as drogas mais prescritas hoje em dia. (Singh G,
Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J
Rheumatol 1999;26(Suppl 56):18–24).
•
Estima-se que a prescrição de ANE atinja cerca de mais de
111 milhões de prescrições com 30 bilhões de doses anuais.
Cerca de 2.5 milhões de Americanos vão experimentar
algum tipo de efeito collateral renal (ANE.Harris RC, Breyer MD. Update
on cyclo-oxygenase inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:236–45)
• Fatores de risco : idade>65 anos; DCV, DM. Homens, dose de
ANE e DRC (RFGe<60 mL/min) (Johnson AG. NSAIDs and increased blood
pressure. What is the clinical significance?Drug Saf 1997;17:277–89).
INJÚRIA RENAL AGUDA
Injúria Renal Aguda
• Acometimento Renal em 1 a 5 % dos
pacientes em uso de AINE (Whelton A. Am J Med 1999;
106:13S.1)
• IRA pode ocorrer tanto com os AINE
tradicionais (não seletivos) como tambem
com os inibidores da COX-2) (Schneider V, et al
Am J Epidemiol 2006; 164:881)
Mecanismo de Ação
Alexa Simon Meara,Lee S. Simon, Pain Medicine 2013; 14: S3–S10
Cicloxigenase vs. Rins
COX 1
•
Dutos coletores, células
endoteliais, mesangiais e
epiteliais da Cápsula de
Bowman.
COX 2
• Mácula Densa, medula
intersticial , paila renal e
células da Alça de Henle.
Ambas estão envolvidas; Na regulação do RFG, balanço
de sódio, controle da PA, na via do SRAA e na Volemia
ANE vs. IRA
• Dois tipos de IRA.
• Hemodinamicamente mediada e a Nefrite Intersticial
Aguda.
• Inibição das enzimas da COX-1 com a consequente
redução na síntese das PG é o efeito fisiopatológico
principal na IRA hemodinamicamente mediada na com
o uso de AIE (Braden GL, et al . Nephrol Dial Transplant
2004; 19:1149)
Homem: 120 ± 25mL/min
Mulher: 95 ± 20mL/min
•RFG= Lp x Área x Puf
Ação do AINE
Alexa Simon Meara,Lee S. Simon, Pain Medicine 2013; 14: S3–S10
NSAID-mediated inhibition of PG causes increase in afferent resistance causing a
decrease in renal blood flow and net ultrafiltration pressure.
(From Abuelo J. Normotensive
ANE vs. Doença Hepática
Sipser et al. J. Clin Endocrinol Metab 1979
ANE na IRA
• Depleção de volume do EEC
• Medicações: IECA, ARA, diuréticos e inibidores da
Calcineurina
• Cirrose Hepática
• Síndrome Nefrótica
• Hipercalcemia
• DRC
• EAR
• Idosos
• Um total de 2804 casos de IRA na comunidade em mais de 70 mil usuários
• 2226 casos ocorreram durante o uso de e RASIs e/ou diureticos.
• 1952 casos ocorreram durante o uso de RASIs e/ ou exposição sem uso de
AINE
• IRA : na terapia tripla (adjusted rate ratio 1.64 (95% CI 1.25–2.14)) , dupla
IECAs (1.60 (1.18–2.17)) ou diuréticos (1.64 (1.17–2.29)).
• Risco foi maior de IRA em idosos, DRC,diurético de alça/antagonista da
ldosterna (no tratamento da IC).
3,40 casos/1.000 consumidores/ano
AINES + diuréticos 8,99(IC95% 3,16-25,3),
“Triple Whammy” 8,82(IC 95% 4,4-17,3),
IECA/ARA II + diuréticos 6,87(IC95% 4,81-9,82)
monoterapia con diuréticos 3,31(IC95% 1,39-7,85).
NIA
Quadro Clínico
• Aumento incidental da Cr sérica (3 a 7 dias)
• Urinalise é geralmente negativa para hematúria e
proteinúria.
• Sedimento urinário pode apresentar : cilindros hialinos
e se há NTA: cilndros epitelias ou granulares.
• Cilindros leucocitários e hemáticos não são visualizados
na IRA mediada hemodinamicamente.
Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21.
Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.
Biomarkers: AMI versus AKI
Period
Acute Myocardial Infarction
Acute Kidney Injury
1960s
LDH
Serum creatinine
1970s
CPK, myoglobin
Serum creatinine
1980s
CK-MB
Serum creatinine
1990s
Troponin T
Serum creatinine
2000s
Troponin I
Serum creatinine
Multiple Therapies
50% ↓ Mortality
Supportive Care
High Mortality
Need early biomarkers of AKI for improved
understanding, early treatment and better outcomes
350
SCr rise
*
300
250
AKI (20)
200
AKI (20)
150
*
100
50
*
*
*
*
*
2
4
6
300
250
*
200
150
100
*
*
12
24
Control (35)
0
0
350
Hours post CPB
NGAL and KIM-1 (AUC >0.9)
Bonventre, Han & Devarajan
*
48
50
Urine NGAL ng/mg
Urine KIM-1 (pg/mg creatinine)
NGAL and KIM-1 in Pediatric CardioPulmonary Bypass Surgery
TRATAMENTO
• Tratamento da IRA é similar a outras formas de
injuria renal aguda.
• O AIE deve ser interrompido imediatamante.
• Reposição volêmica quando indicada.
• TSR é raramente necessária .
DISTÚRBIOS METABÓLICOS
Estimula a secreção de Renina
PG
RENAL
Regulação da
Vasopressina(ADH)
Reabsorção Tubular de Sódio
RFGe
Distúrbios Metabólicos
Hipercalemia
• AIE diminuem a secreção de renina. (Campbell WB.
J Clin Invest 1979;64(6):1552.)
• Prejudicam a liberação de Aldosterona (via
angiotensina II) (Campbell WB. J Clin Invest
1979;64(6):1552.)
• CUIDADO: USO DE DROGAS RETENTORAS DE
POTÁSSIO IECA, BRA E DIURETICOS POUPADORES
DE POTÁSSIO.
Distúrbios Metabólicos
Hiponatremia
•
Efeito inibitório na atividade do ADH (Kramer HJ,
Gla¨nzer K, Du¨sing R. Kidney Int 1981;19(6):851).
• Piorar a Hiponatremia em situações de elevações
do ADH (ICC ou hipovolemia)
• Aumentam a susceptibilidade em indivíduos
idosos da hiponatermia reacionada aos tiazídicos.
(Clark BA, Shannon RP, Rosa RM, et al. J Am Soc Nephrol
1994;5(4):1106)
Hipocalemia e Acidose Tubular Renal
Soriano J. J Am Soc Nephrol 2002.
• Descrição na Australia (ibuprofeno-codeina) doses
excessivas de ibuprofeno.
• Acidose Metabólica hiperclorêmica (urina, pH >5.5).
• Perda Urinária de K não pode ser explicada por uso de
diurético ou deficiencia de magnésio.
• Parada do uso de Ibuprofeno resulta na resolução
completa do distúrbio em pouco dias.
• Mecanismo desconhecido.
Nefrite Intersticial Aguda
Perazella MA, Markowitz GS. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol 2010;6:461–70
NIA
• Cerca de 15% dos casos de IRA.
• Perda da função renal : causado por edema
inflamação aguda do intersticio (tubulite) com
infiltração de linfócitos e eosinófilos.
• Drogas causam em torno de 75% dos casos
estudados.
Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21.
Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.
NIA
Quadro Clínico
• Eosinofiluria: eosinofilos > 5% dos leucócitos urinários
ou> 1% leucócitos urinários pela coloração de Hansel.
• S e E de 70% to 90%, respectivamente.
• A ausência de eosinifilúria não exclui.
• Leucócitos e cilindros leucocitários
• Proteinuria <0.5 g/24 h.
Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21.
Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.
Manejo da NIA
• Suspender a droga imediatamente
• Melhora dentro de 1 semana (Cr retorna ao padrão
basal).
• Alguns casos podem evoluir para NIC.
• Evoluem para diálise sendo : <10% permanecem em
tratamento dialítico
• BIOPSIAR antes de iniciar qualquer tratamento
Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21.
Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.
TRATAMENTO
NIA
• Prednisona 0.5 to 1.0 mg/ kg/d até 60 mg/d por 4 semanas
reduzindo até a função renal retornar ao normal.
• Alguns pacientes tem resitência ao corticoterapia.
• Proteinuria >1 g/24 h, então injúria podocitária mediada
por célula T (ie, : Doença de lesão mínima deve ser
considerada).
• AINE causam conversão do Ac. Aracdônico em Leucotrieno
ativação de Linfócitos T helper que causam injúria
podocitária
Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21.
Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.
Biopsy-Proven Acute Interstitial Nephritis, 1993-2011: A Case
Series; Muriithi et al Am J Kidney Dis. 2014;64(4):558-566:
133 pacientes com NIA
Triade de febre+rash+eosiniofilia : 10%
NECROSE DE PAPILA
Floege J,Johnson RJ, Feehall J. Comprehensive clinical nephrology. 4th edition. Philadelphia: Elsevier; 2011;
NECROSE DE PAPILA
• AINE tem sido associado as formas agudas ,
subagudas e crônicas de necrose de papila.
• Nefropatia por analgésico diminuiu em muito
sua incidência a partir de 1990 quando a
Fenacetina foi removida do mercado.
• As regiões da medula /papila renal tem um
suprimento de oxigênio que é PG dependente
(COX-2 é encontrada nesta região)
Fonte: Vadivel N, Trikudanathan S, Singh AK. Analgesic nephropathy. Kidney Int 2007;
72(4):517–20.
NECROSE DE PAPILA
Características Clínicas
• > 45 anos assintomáticos
• Mulheres (60% dos casos) tem ITU de
repetição sendo que a presença de HAS
acontece em 70% dos casos
• Cr elevada com presença de piúria estéril
• Diagnóstico por imagem TC.
Fonte: Vadivel N, Trikudanathan S, Singh AK. Analgesic nephropathy. Kidney Int 2007;
72(4):517–20.
DOENÇA RENAL CRÔNICA
AINE vs DRC
• Aumento da incidência de DRCT em usuários de AINE
que utilizaram >5000 cps durante a vida (Perneger et al Risk of
kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and
nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994; 331:1675)
• AINE pode causar progressão para quem tem DRC
prexistente.
•
Grandes estudos epidemiológicos não foram cnvinvcetes em
demosntara esta associação em indivíduos.(Rexrode KM,
Buring JE, Glynn RJ, et al. Analgesic use and renal function in men.
JAMA 2001; 286:315)
Kurth T, et al. Analgesic use and change in kidney function in
apparently healthy men. Am J Kidney Dis 2003; 42:234.
• Estudo comparativo :
• 1982 e subsequente medida de Cr em 1996
• 4494 homens saudáveis
• Não mostrou associação entre DRC e ingestão de ≥2500
AIE comprimidos ; 1.2 (95% CI, 0.67 to 1.87)
• Ingestão ocasional /moderada de : acetaminofen, ou AIE
não parece aumentar o risco de declínio da função renal.
Chronic NSAID use and long-term decline
of renal function in a prospective rheumatoid arthritis cohort study.
Möller B, et al. Ann Rheum Dis 2015;74:718–723
,
“ The
slope of eGFR
decline was in general
steeper over time in the 17
patients with CKD stages
4 or 5 (9.98±2.12
mL/min/year)”
Non-steroidal anti-inflammatory drugs and chronic
kidney disease progression: a systematic review
Paul Nderitu Family Practice 2013; 30:247–255
HAS
HAS vs.AIE
• Inibidores da COX-1 e COX-2 bloqueiam a
natriurese e vasodilatação
• Retenção de SÓDIO e VASOCONSTRICÇÃO.
• EDEMA e ELEVAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL
• ACENTUA NOS PACIENTES COM DRC.
Fonte: White W. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension
2007;49:408–18.
HAS vs.AIE
• Bloqueio da metabolização da Aldosterona
pelos rins : aumentando seus níveis séricos.
(Struthers AD, Unger T. Physiology of aldosterone and pharmacology of
aldosterone blockers. Eur Heart J Suppl 2011)
• Piora dos níveis tensionais em indíviduos em
uso de IECA, BRA, BCC e Beta Bloqueadores.
Celecoxib did not affect systolic BP control rates in the
antihypertensive drug treatment groups.
. Hypertension 2007;49:408–18;
White WB, et al
The Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities
Evaluation Trial
Fonte: Sowers JR, Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation
Trial (CRESCENT) Investigators Arch Intern Med 2005;165: 161–8.
SUMÁRIO e CONCLUSÕES
Sumário e Conclusões 1
•
O uso de AINE causa IRA por hipoperfusão
glomerular, especialmente naqueles pacientes
com depleção volêmica.
• NIA é um efeito conhecido cujo tratamento é a
imediata interrupção do uso AIE.
• O uso prolongado pode ocasionar necrose de
papila renal por isquemia da medula renal.
Sumário e Conclusões 2
• O disturbio metabólico mais comum é a
hiponatremia.
• Outras anormalidades são: hipercalemia e ATR
tipo IV.
• Uso de medicações como: IECA/ARA E DIURÉTICOS,
antibiótiocos e IBP.
Sumário e Conclusões 3
• RFGe < 60 ml/min : CONSIDERAR OUTRO TIPO DE
ANALGESIA
• EVITAR O USOS ANTES DE EXAMES
CONTRASTADOS.
• MANEJO VOLÊMICO ADEQUADO
• CONSIDERAR BIÓPSIA RENAL (> 7DIAS)
Sumário e Conclusões 4
• O desenvolvimento de DRC é incerto.
• O uso prolongado parece levar ao
desenvolvimento de DRC , embora a
incidência não seja tão significativa levando
em conta o uso disseminado.
• O efeito dos inibidores da COX-2 , no longo
prazo, é desconhecido.
Definição
National Kidney Foundation (NKF) Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative (KDOQI) 2002
Por definição, tem DRC todo indivíduo que
apresentar, por período ≥ 3 meses:
1. Albuminúria (proteinúria) e/ou hematúria
glomerular, independentemente da Taxa de
Filtração Glomerular (TFG)
2. TFG < 60 mL/min/1,73 m2,
independentemente da presença de
albuminúria e/ ou hematúria.
•KDIGO. Summary of recommendation
statements. Kidney Int 2013; 3 (Suppl):5.
Como Estimar?
PREVENÇÃO
• Evitar a utilização em paciente de alto risco: DRC, depleção
volêmica e hipercalcemia e ICC.
.
• O uso crônico deve ser evitado: especialmente nos
indivíduos com RFGe <60mL/min/1.73 m2
• O uso prolongado pode causar progressão da DRC em
pacientes com DRC preexistente.
• Uso com cautela (RFGe 60 to 89 mL/min/1.73 m2) e outras
condições :IC , cirrose e síndrome nefrótica e HAS.
VISÃO DO NEFROLOGISTA