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Prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide
ARTIGO ORIGINAL
Prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide
Prevalence of neoplasic diseases in patients with rheumatoid arthritis
Joseane de Fátima Ferreira Vasconcellos de Paula1, Thelma Larocca Skare2
Resumo
Abstract
Justificativa: A artrite reumatoide (AR) é uma doença
inflamatória progressiva responsável por altas taxas de
morbidade e mortalidade além de diminuir a qualidade
de vida dos pacientes. Estudos relatam maior prevalência de neoplasias em pacientes com AR. Objetivo:
Investigar a prevalência de doenças neoplásicas em
pacientes com artrite reumatoide, bem como verificar
sua associação com medicamentos imunossupressores.
Métodos: Foram revisados 535 prontuários de pacientes com diagnóstico de AR em acompanhamento por
um ambulatório de reumatologia. Todos os pacientes
incluídos preenchiam critérios classificatórios para artrite reumatoide do Colégio Americano de Reumatologia de 1987. Coletaram-se dados demográficos dos pacientes, de medicamentos utilizados no tratamento da
AR e de prevalência de neoplasias. Resultados: Há uma
prevalência de tumores em pacientes com artrite reumatoide de 10,1% (n=36/336) existindo tumores malignos em 7,7% (26/336) deles. Os tumores malignos
mais comuns foram os de mama, útero e linfoproliferativos . Pode ser verificado que a artrite reumatoide surge
em idade mais precoce no paciente que desenvolveu
tumor maligno. Embora apenas 5% dos pacientes com
AR utilizaram azatioprina, esta droga esteve associado
ao aparecimento de neoplasia maligna em 16,6% da
amostra estudada (p=0,05). Conclusão: O risco de neoplasias é elevado em pacientes com artrite reumatoide.
O uso de imunossupressores tem influência limitada no
seu aparecimento exceto pela azatioprina.
Background: Rheumatoid arthritis is a progressive
inflammatory disease responsible for high rates of
morbidity and mortality besides decreasing the quality
of life of patients. Autoimmune diseases have higher
prevalence of tumors. Objective: This study aims at
investigating the prevalence of neoplasic diseases in
patients with rheumatoid arthritis and its association
with immunosuppressive drugs. Methods: This is a
retrospective study. The charts of 535 patients who
were being assisted by a rheumatologic clinic were
reviewed. All patients included fulfilled the four
classification criteria for rheumatoid arthritis of the
American College of Rheumatology. Demographic and
serologic data, as well as information concerning the
medicines used to treat rheumatoid arthritis and the
prevalence of tumors were collected. Results: There
is a prevalence of malignant tumors in patients with
rheumatoid arthritis of 10.1% (n=36/336) and 7.7%
(26/336) of them were malignant . The most common
malignant tumors were breast and uterus cancer and
lymphoproliferative diseases. It can be verified that the
rheumatoid arthritis arises at an earlier age when the
patient develops tumor. The use of azathioprine was
associated with malignancy in 16.6% of the sample
(p=0.05). Conclusion: The risk of cancer is elevated in
patients with rheumatoid arthritis. Immunosuppressive
drugs have limited influence in the appearance of
malignant tumors except azathioprine.
Palavras-chaves: Artrite reumatoide. Neoplasias. Imunossupressores.
Keywords: Rheumatoid arthritis. Cancer. Immunosuppressive
drugs.
1 Introdução
1 Acadêmica do curso de Medicina da Faculdade Evangélica do Paraná (Fepar) –
Curitiba (PR), Brasil.
2 Chefe do Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário Evangélico de
Curitiba (Huec); professora titular da disciplina de Reumatologia do curso de
Medicina da Faculdade Evangélica do Paraná (Fepar) - Curitiba (PR), Brasil.
A artrite reumatoide (AR) é um distúrbio inflamatório
sistêmico crônico, de origem auto-imune1. Um estudo
multicêntrico brasileiro, em amostras populacionais
das macrorregiões do país, encontrou prevalência de
21
Arq. Catarin. Med. 2013 jan-mar; 42(1): 21-26
Prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide
até 1% da população adulta. Há um predomínio em
mulheres na razão de 2-3:1 homem, atingindo um pico
na quinta década de vida 1. A AR afeta sobretudo as
estruturas articulares, periarticulares e tendinosas, e é
caracterizada como uma poliartropatia simétrica, resultando em dano para a cartilagem e para o osso. A doença pode também danificar diversos tecidos e órgãos e,
com a progressão da doença, os pacientes com AR desenvolvem incapacidade para a realização de suas atividades, tanto na vida diária como na profissional, com
um impacto econômico significativo para o paciente e
para a sociedade2, 3.
superioridade significativa de nenhuma das drogas
modificadoras do curso da doença em relação às
demais3. A toxicidade das drogas, aliada à experiência
do especialista com o seu uso, norteia a escolha, fazendo com que a cloroquina/hidroxicloroquina, sulfasalazina e metotrexato sejam as drogas que detêm a
melhor relação risco-benefício, sendo assim preferidas
no início do tratamento3. O presente trabalho se propõe
a analisar tais questões, importantes na orientação do
cuidado adequado para esses pacientes. São, portanto, seus objetivos: (a) avaliar a prevalência de doenças
neoplásicas em pacientes com AR no ambulatório do
serviço de Reumatologia de um centro de atendimento universitário; (b) verificar se existe associação entre
variáveis da AR (idade de diagnóstico, perfil clínico e
perfil sorológico) e ocorrência de tumores; e, (c) verificar qual é a influência de medicamentos imunossupressores utilizados no tratamento de AR na ocorrência de
doenças neoplásicas.
Pacientes com AR parecem ter uma maior incidência
de câncer, incluindo câncer de pulmão, mieloma múltiplo e linfoma2. A ligação entre os linfomas e AR foi observada pela primeira vez em um estudo na Finlândia4,
publicado em 1978. Nesta ocasião, Isomaki et al4 observaram um aumento de 2,5 vezes de linfomas em pacientes com AR em comparação com a população geral.
A AR e assim como outras doenças auto-imunes estão associadas com um risco aumentado de linfoma não
Hodgkin (LNH); no entanto, permanece a questão quanto à contribuição relativa da doença de base e a dos
medicamentos utilizados no tratamento4,5. Surgiram
assim explicações alternativas para a associação entre
AR e risco de linfoma, tendo como base a existência de
fatores genéticos/ambientais associados. Porém outro
estudo6, em 2003, provou que grande parte do risco verificado entre pacientes com AR e linfoma se relaciona a
fatores diretamente envolvidos com a doença ou ao seu
tratamento, sendo o risco genético insignificante nessa
associação.
2 Metodologia
Trata-se de um estudo retrospectivo, devidamente
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local. Foram revisados 535 prontuários de pacientes com diagnóstico de AR em acompanhamento por um único centro de atendimento em reumatologia .
Foram obtidos em nosso estudo: dados demográficos quanto à idade do paciente e idade de início da
doença; tempo de doença; tabagismo; gravidade da doença pelo índice funcional de Steinbroker; auto-anticorpos (fator reumatoide (FR), fator antinuclear (FAN), anti-CCP ou peptídeo citrulinado cíclico, anti-Ro e anti-La);
presença de Síndrome de Sjögren secundária associada
(diagnosticada pelos critérios Americano-Europeus8);
presença de nódulos reumatóides; nome das medicações utilizadas, bem como sua data de início e término, e se esta já foi suspensa; e a presença de tumores,
com suas respectivas datas de surgimento. A coleta de
tais dados foi realizada entre os meses de maio/2011 e
dezembro/2011. Os pacientes incluídos foram aqueles
com presença de pelo menos 4 critérios classificatórios
para artrite reumatoide do Colégio Americano de Reumatologia de 19878 e a presença dos dados acerca da
ocorrência ou não de tumor.
As formas graves de AR são tratadas com imunossupressores. Assim, a ocorrência aumentada de linfoma naqueles que os utilizam, pode se relacionar com
as propriedades dos fármacos. Contudo, esse acontecimento pode também estar associado à alta atividade
da doença daqueles que necessitam tais medicações,
já que o seu uso altera a função e o desempenho imunológico5.
A azatioprina, primeiro medicamento investigado
para estimar a relação de uso de imunossupressor e
surgimento de linfoma, é um dos fármaco que carrega
risco de indução de linfoma. Em uma pesquisa realizada na Suécia, em 2006, no qual foram estudados 385
casos de AR e linfoma, e 385 casos de AR controle com
atividade inflamatorias semelhantes , encontrou-se um
maior risco de linfoma, de 4.3 vezes em pacientes em
uso de azatioprina.
Os dados foram dispostos em tabelas de frequência
e contingência; a seguir, foram analisados comparativamente a partir do uso dos testes estatísticos de Fisher
e Qui-quadrado, que foram utilizados para estudos de
associação de variáveis nominais; os testes de Mann
Whitney e T Student foram utilizados para cálculos de
associação de dados quantitativos. A significância ado-
Na questão de prevenção de neoplasias por controle de atividade de doença, não se demonstrou
Arq. Catarin. Med. 2013 jan-mar; 42(1): 21-26
22
Prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide
tada foi de 5%. Os cálculos foram realizados com o auxilio do software Graph Pad Prism, versão 5.0.
3 Resultados
3.1 - Análise da amostra obtida
Em primeira instância foram revisados 525 prontuários; destes 336 tinham dados que permitiam análise.
Nos 336 pacientes analisados havia maior prevalência de pacientes do sexo feminino correspondendo a
88,39% dos casos. Na população incluída, a idade esteve entre 19 e 94 anos (média de 54,24 ± 13,18), enquanto que a idade ao diagnóstico de AR ficou entre 17
e 83 anos (mediana de 45 anos); o tempo de duração
da doença variou de 1 até 65 anos (mediana de 9 anos).
Cerca de 56/336 dos casos (46,42%) tinham história
de exposição ao fumo.
Em 27/217 pacientes com AR existia Síndrome de
Sjögren secundária, equivalendo a 12,44%. Em relação
aos nódulos reumatóides, estes estavam presentes em
45/323 pacientes (13,93%).
Avaliando-se a presença de auto-anticorpos nos pacientes com AR estudados, observou-se presença de FR
em cerca de 65,77% e anti-CCP em cerca de 72,50%
dos casos.
Em relação aos medicamentos utilizados pelos pacientes da amostra, observou-se um maior uso de cloroquina em 58,36% dos casos e metotrexato em 69,34%
dos casos. Já a azatioprina foi a droga com menor porcentagem de uso, sendo utilizada apenas em 5,12%
dos casos.
3.2 Análise da prevalência de tumores na população de ar
Ao se analisar a existência de história de tumor,
constatou-se a presença de neoplasias em 34/336
(10,11%) pacientes. Tais tumores tiveram maior porcentagem de aparecimento após o diagnóstico de AR,
conforme exposto no gráfico 1.
Estudando-se ainda os tumores, foi realizado um levantamento de dados acerca dos locais que surgiram e
se estes eram malignos ou benignos. Conforme exposto
na tabela 1, foi observado que quando se tratavam de tumores malignos, estes tiveram como local de surgimento
predominante a mama; já quando estudamos os tumores
benignos presentes, estes tiveram como local de surgimento predominante a pele. Pode-se observar através
da tabela 1 que houve um maior número de tumores malignos do que de benignos na amostra estudada.
Ao se analisar a população de acordo com a ocorrência de tumor maligno, não se encontrou significância
com nenhum dos dados demográficos estudados, conforme descrito na tabela 2, embora o tabagismo mostrasse uma tendência para estar em maior proporção
naqueles com tumores.
No estudo comparativo entre os pacientes que tiveram tumor maligno antes e depois do aparecimento da
AR , pode-se constatar, conforme a tabela 3, que a idade
de diagnóstico da doença é significante no aparecimento dessas neoplasias.
Quando se realiza a análise da presença de tumores
malignos apenas dos pacientes que já desenvolveram
AR, encontra-se significância na associação com uso de
azatioprina, conforme exposto na tabela 4. O uso de tal
medicamento esteve associado com o aparecimento de
neoplasia maligna em 16,6% da amostra estudada.
4. Discussão
A potencial associação entre doenças auto-imunes e
malignidade foi suspeitada por muitos anos9. Surge assim a questão do debate acerca da origem dessas altas
taxas de câncer: se causadas pela natureza da AR ou
se causadas pelo uso de drogas imunossupressoras no
tratamento da doença.
Os possíveis mecanismos para um aumento do risco de linfoma em pacientes com AR incluem o estímulo
imunológico persistente nessa doença, o que diminui
o número e a função dos linfócitos T supressores, além
de diminuir a atividade das células natural killer no fluido sinovial, tecido, sangue e linfa10. Assim, a inflamação
acaba por desempenhar um papel chave no risco de linfoma. Ao mesmo tempo, realizaram-se estudos epidemiológicos10 em 2006, sugerindo que a atividade inflamatória nos pacientes com AR é a maior determinante
no risco de linfoma; de tal forma, o papel do tratamento
da AR no surgimento de tumores seria incerto.
Em nossos pacientes pode ser observado que os
tumores tiveram maior porcentagem de aparecimento após o diagnóstico de AR. Tal fato contribui com a
discussão da literatura para com os dados de que a inflamação persistente do paciente com AR se relaciona
com o surgimento de doenças neoplásicas. A população
estudada na qual houve aparecimento de tumor maligno antes de AR tinha uma idade mais avançada que
naquela em que houve o surgimento depois da AR. Tal
situação mostra que o inicio mais precoce da doença (e,
portanto, com maiores chances de manter inflamação
por mais tempo) favorece a presença da neoplasia, antecipando o surgimento desta na vida de um paciente.
23
Arq. Catarin. Med. 2013 jan-mar; 42(1): 21-26
Prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide
mero de pacientes da amostra expostos a este medicamento tenha sido baixo. Com advento de novas drogas,
mais eficazes no tratamento da AR, a azatioprina tem
sido relegada a um segundo plano.
Desta forma, observa-se o que outros pesquisadores já
constataram11.
Há também grandes especulações acerca das medicações usadas pelos pacientes com AR como contribuintes para o surgimento de tumores. Em um estudo
nos EUA12 entre os anos de 1998-2005, foi constatado
um aumento do número de casos de câncer de pele em
pacientes que fizeram uso da terapia biológica, assim
como neste estudo que obteve o câncer de pele como
o mais presentes dentre as neoplasias benignas.
Concluindo pode-se dizer que, no presente estudo,
foi observado que a prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com AR foi de 10,11%. Tais tumores
surgiram, em sua maioria, após o diagnóstico da AR e
prevaleceram os malignos, principalmente o de mama,
representando 29% dos casos. Não se encontrou significância com nenhum dos dados demográficos estudados, com exceção do fator idade de diagnóstico da
doença, que foi significante no aparecimento dessas
neoplasias. Em relação às medicações usadas pelos
pacientes deste estudo, encontrou-se significância no
uso de azatioprina, estando ela associada à neoplasia
maligna em 16,6% da amostra estudada.
Estudos epidemiológicos demonstraram que o câncer de pulmão e linfoma estão aumentados em pacientes com AR, porém, sem associar-se com o uso de
terapia biológica, enquanto que cânceres de mama e
cólon estão diminuídos12. Tal fato contraria o estudo
com nossos pacientes, que obteve o câncer de mama
como o mais prevalente dentre as neoplasias malignas
e, em relação ao linfoma, foi observado apenas 1 caso.
No presente estudo, as medicações utilizadas pelos pacientes não se apresentaram como fatores determinantes no aparecimento de neoplasias, exceto no caso da
azatioprina, a qual esteve associada com o aparecimento de neoplasia maligna em torno de 16% dos paciente
estudados que já tinham o diagnóstico de AR.
Referências
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Panakyi GS, Wollheim FA (eds), Rheumatoid
Arthritis. 2nd Ed, Oxford University Press, London,
2006, p.15-30.
Um estudo inglês 13 com pacientes com AR e o uso
de azatioprina foi constatado que o tratamento com doses elevadas da mesma (mediana 300 mg /dia), sugere
um risco aumentado de linfoma de um caso por 1000
pacientes/ano de tratamento com este medicamento.
As taxas de linfoma foram então comparadas ao esperado com base na incidência na população em geral.
Esta comparação sugeriu um aumento de cinco vezes
no grupo de controle AR e um aumento de 10 vezes no
grupo tratado com azatioprina. Outra conclusão deste
mesmo estudo foi que a maior duração de uso desta
medicação não ocasiona maior probabilidade de risco
de câncer nos pacientes com AR13.
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rheumatoid arthritis: a systematic review of the
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1597-1602.
Em outros estudos realizados na Suécia11, em pacientes que não tiveram forte exposição à terapia imunossupressora mas sim uma doença de longa data não
tratada, ativa e destrutiva, associada a uma estimulação
persistente do sistema imunológico, encontrou-se aumento de neoplasia linfoides. Esse estudo sueco defende que a própria doença predispõe o surgimento
de neoplasias. Por outro lado, o uso de azatioprina em
outras doenças, não reumáticas, como as doenças inflamatórias intestinais também está associado ao aparecimento de doenças linfoproliferativas, o que fala a favor
do da indução do tumor pelo medicamento em si 15.
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No presente estudo observou-se aumento de tumores malignos em usuários de azatioprina embora o núArq. Catarin. Med. 2013 jan-mar; 42(1): 21-26
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TABELA 1 – Prevalência de tumores malignos/benignos
em 336 pacientes com artrite reumatoide
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Lymphoproliferative cancer and other malignancy
in patients with rheumatoid arthritis treated
with azathioprine: a 20 year follow up study. Ann
RheumDis 1988; 47: 988-92.
Local
N (Maligno)
N (Benigno)
Útero
4
2
Mama
8
1
Tireóide
3
-
Ovário
3
-
Pulmão
1
-
3 (1 mieloma, 1 LLA e 1
Linfoproliferativo
linfoma)
14. Klippel JH, Dieppe PA. Selected measures for
outcome assessment of rheumatic diseases. In:
Klippel JH, Dieppe PA (editors). Rheumatology. 2nd
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Myeloid Neoplasm in a Patient with Crohn’s
Disease Treated with Azathioprine. Acta HAematol
2012;128:1-6.
Bexiga
1
-
Estômago
1
-
Pele
2 (1 melanoma; 1 CBC) 4
Rim
1
-
Fígado
-
1
Paratireoide
-
1
TOTAL
27
9
Obs: Uma paciente teve dois tumores.
25
Arq. Catarin. Med. 2013 jan-mar; 42(1): 21-26
Prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide
TABELA 2 - Análise da população de artrite reumatoide
de acordo com ocorrência de tumor maligno
Gênero: Masculino/
Feminino
Idade de diagnóstico
(em anos)
Tabagismo
Com tumor maligno
N= 26
Sem tumor maligno
3/23 = 13,04%
36/273 = 13,18%
N=309
21 a 81
17 a 83
Mediana de 49,5
Mediana de 44,5
14/25 = 56,00%
141/305 = 46,22%
TABELA 4 - Análise da população sem tumor maligno e
com tumor maligno depois do aparecimento da artrite
reumatoide
P
Sem tumor maligno
1,0
N = 309
0,17
4/25 = 19,04%
41/297 = 13,80%
0,79
Síndrome de Sjögren
3/20 = 15%
24/197 = 12,18%
0,72
Fator reuamtóide
21/26 = 80,76%
201/300 = 67%
0,18
36/273 = 13,18%
Idade de diagnóstico
(em anos)
43,38 ± 13,54
P
N = 18
1/17 = 5,88%
0,70
21 a 81
0,06
Nódulo
Gênero: Masculino/
feminino
Com tumor maligno depois da AR
Tabagismo
Média de 43,17 ±
16,90
0,94
0,21
141/305 = 46,22%
11/18 = 61,1%
0,5 a 42 anos
1 a 29 anos
Mediana de 9 anos
Mediana de 8 anos
Fator antinuclear
10/26 = 38,46%
73/282 = 25,88%
0,17
Anti-Ro
2/25 = 8%
18/254 = 7,08%
0,69
Anti-La
0
11/255 = 4,3%
0,60
Nódulo
41/297 = 13,80%
4/18 = 22,2%
0,30
0,21
Síndrome de Sjögren
24/197 = 12,18%
1/13 = 7,69%
1,00
Anti CCP (peptideo
cíclico citrulinado)
4/8 = 50%
83/112 = 74,2%
Classe funcional 1(*)
12/24 = 50%
139/274 = 50,72%
Classe funcional 2 (*)
7/24 = 29,16%
96/274 = 35,03%
Classe funcional 3(*)
3/24 = 12,5%
29/274 =10,58%
Classe funcional 4(*)
2/24 = 8,33%
10/274 = 3,64%
Tempo de doença (*)
0,68
(*)- refere-se à classe funcional de Steinbroker14 onde classe1 - sem restrições
físicas; classe 2- necessita ajuda nas atividades diárias; classe 3- só cuida de si;
classe 4- incapaz de cuidar de si.
TABELA 3 - Comparação entre os que fizeram tumor
maligno antes e depois do aparecimento da artrite
reumatoide
0,95
Fator reumatoide
201/300 = 67%
14/18 = 77,7%
0,44
Fator antinuclear
73/282 = 25,88%
7/18 = 38,8%
0,22
Anti-Ro
18/254 = 7,08%
1/18 = 5,55%
1,00
Anti-La
11/255 = 4,3%
0/18 = 0%
1,00
0,34
Anti-CCP
83/112 = 74,2%
3/6 = 50%
Classe funcional 1 (**)
139/309 = 44,98%
6/17 = 35.2%
Classe funcional 2 (**)
96/309 = 31,06%
6/17 = 35,2%
Classe funcional 3 (**)
29/309 = 9,38%
3/17 = 17,6%
Classe funcional 4 (**)
10/309 = 3,23%
2/17 = 11,7%
0,25
Cloroquina
183/309 = 59,22%
10/18 = 55,5%
0,75
Metotrexato
213/309 = 68,9%
13/18 = 72,2%
0,76
Azatioprina
13/309 = 4,20%
3/18 = 16,6%
0,05
Anti TNF alfa
23/309 = 7,44%
1/18 = 5,5%
1,00
Sulfassalazina
29/309 = 9,3%
4/18 = 22,2%
0,09
Leflunomide
91/309 = 29,4%
3/18 = 16,6%
0,29
Com tumor maligno
antes da AR
N= 8
Com tumor maligno
depois da AR
N=18
P
Gênero: Masculino/
feminino
2/6 = 33,3%
1/17 = 5,88%
0,15
Idade de diagnóstico
(em anos)
43 a 74
Média de 58,2 ± 11,8
21 a 81
Média de 43,1 ± 16,9
0,03
(*) no caso de paciente com tumor maligno = tempo de doença até aparecimento
do tumor.
Tabagismo
3/7 = 42,8%
11/18 = 61,1%
1,00
Nódulo
0/7 = 0%
4/18 = 22,2%
0,29
(**)- refere-se à classe funcional de Steinbroker14 onde classe 1 - sem restrições
físicas; classe 2- necessita ajuda nas atividades diárias; classe 3- só cuida de si;
classe 4- incapaz de cuidar de si.
Síndrome de Sjögren
2/7 = 28,5%
1/13 = 7,6%
0,27
Fator reumatoide
7/8 = 87,5%
14/18 = 77,7%
1,00
Fator antinuclear
3/8 = 37,5%
7/18 = 38,8%
1,00
Anti-Ro
1/7 = 14,2%
1/18 = 5,5%
0,49
Anti-La
0/7 = 0%
0/18= 0%
-
Anti-CCP (peptideo
cíclico citrulinado)
1/2 =50%
3/6= 50%
1,00
Classe funcional 1 (*)
6/7 = 85,7%
6/17 = 35,2%
Classe funcional 2 (*)
1/7 = 14,2%
6/17 = 35,2%
Classe funcional 3 (*)
0
3/17 = 17,6%
Classe funcional 4 (*)
0
2/17 = 11,7%
0,15
(*)- refere-se àclasse funcional de Steinbroker14onde classe1- sem restrições físicas; classe 2- necessita ajuda nas atividades diárias; classe 3- só cuida de si; classe
4- incapaz de cuidar de si.
Endereço para correspondência
Thelma L Skare
Rua João A Guimarães, 796
Curitiba - PR -Brasil
CEP: 80310420
Arq. Catarin. Med. 2013 jan-mar; 42(1): 21-26
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