Resumo: Diabetes Insipidus Neurogênica Introdução: O DI

Resumo: Diabetes Insipidus Neurogênica
Introdução:
O DI neurogênico consiste na incapacidade, total ou parcial, de concentrar a
urina em resposta ao aumento da osmolaridade plasmática. Isso ocorre devido à
alteração da produção, transporte ou liberação da arginina vasopressina (AVP),
provocando a excreção de uma urina abundante e insípida. A secreção de ADH está
envolvida com diversos fatores, como a existência de osmorreceptores em regiões
específicas do cérebro, influência por substâncias no plasma, como endotelinas e
angiotensina II, deficiências no seu transporte por neurofisinas e mutações em genes
envolvidos na sua produção.
Neuroanatomia:
Áreas específicas do sistema nervoso central (SNC) têm sido descritas como
responsáveis por uma resposta integrada no controle o volume e a osmolaridade de seus
fluidos corporais, sendo dependente da integridade da região ântero-ventral do terceiro
ventrículo (AV3V) e o sistema hipotálamo-neurohipofisário (HNS).
▪Barreira Hematoencefálica (BHE): é formada principalmente pelo endotélio
capilar, o qual possui junções de oclusão essenciais para sua função, sendo reforçada
pela lâmina basal dos capilares e pelos pés terminais dos astrócitos perivasculares. A
BHE reveste o tecido nervoso central de modo a dificultar a troca de substâncias entre
este e o sangue. Contudo, há regiões onde esta barreira é inexistente, como nos Órgãos
Circunventriculares (CVOs )
▪Órgãos Circunventriculares (CVOs ): a ausência da BHE permite aos CVOs
utilizarem mecanismos neuro-humorais para receber informações sistêmicas e
influenciar funções periféricas. Os CVOs estão localizados no prosencéfalo e no tronco
encefálico, totalizando 8 estruturas: órgão subfornical (SFO), órgão vascular da lâmina
terminal (OVLT), eminência mediana (ME), lobos intermédio e posterior da hipófise
(NH), glândula pineal (PI), órgão subcomissural (SCO), área postrema (AP) e plexo
coróide do quarto ventrículo (CP).
▪Terceiro Ventrículo: estreita cavidade localizada na linha mediana do
diencéfalo e cuja parede lateral é formada pelo tálamo e hipotálamo, o qual também
compõe o seu assoalho. A região AV3V, que possui neurônios sensíveis a mudanças de
osmolaridade no plasma e no líquor (CSF), inclui a parte ventral do núcleo mediano
pré-óptico (MnPO) e o órgão vascular da lâmina terminal (OVLT).
▪Lâmina Terminal (LT): contém o órgão subfornical (SFO), MnPO e o OVLT,
sendo uma fina lâmina de tecido nervoso que une os dois hemisférios inferiormente.
▪Hipotálamo: responsável pelo controle da homeostasia interna e
comportamental; agrupa-se em vários núcleos dentre os quais núcleos paraventricular
(PVN) e supra-óptico (SON). Estes contêm células ,magnocelulares que se conectam à
neuro-hipófise, onde secretam a ocitocina (OT) e a vasopressina (AVP).
▪Hipófise: glândula situada na sela túrcica do osso esfenóide, sendo dividia em
adeno-hipófise e a neuro-hipófise, sendo esta a porção secretora de AVP.
▪Núcleo do Trato Solitário (NTS) e Área Postrema (AP): o NTS está
localizado no dorso do bulbo, enquanto a área postrema, no limite caudal do quarto
ventrículo (4V), estando ambas interconectadas. Estão envolvidas com o controle do
comportamento de ingestão de água e comida, função cardiovascular e a indução do
vômito.
▪Tálamo: constituído por duas massas ovóides de tecido nervoso unidas pela
aderência intertalâmica, apresentando diversos núcleos que podem ser divididos nos
grupos anterior, posterior, mediano, medial e lateral.
Sensores
▪ Barorreceptores: os baroceptores periféricos estão localizados no arco aórtico e no
seio carotídeo e detectam variações na pressão arterial, enquanto os cardiopulmonares
estão presentes nos átrios e ventrículos e percebem variações na volemia. Para ambos os
tipos vale a seguinte via:  volume circulatório efetivo estiramento da parede
vascular  relaxamento de canais da membrana dos baroceptores entrada de
cátionsdespolarização da membrana potenciais de ação NTS
1)NTS bulbo ventro-lateral caudal  resistência vascular  PA
2)NTS GABAhipotálamo inibição do SNO e PVN   secreção de
AVP PA
Há, ainda, barorreceptores renais capazes de detectar variações na pressão
arterial, modulando então a atividade secretória das células justaglomerulares.
Estimulam a secreção de renina em resposta à hipovolemia.
▪Osmorreceptores:
Anormalidades na tonicidade plasmática são percebidas em certas regiões do
encéfalo, como os núcleos SFO, MnPO e o OVLT, que, desprovidos desta proteção da
BHE, são os principais sítios de osmossensibilidade. Os núcleos PVN e SON do
hipotálamo, além de serem os sítios de síntese e secreção de AVP e OT, também se
mostraram osmossensíveis. O controle osmótico é dado pela modulação da taxa de
disparo dos neurônios magnocelulares ocitocinérgicos e vasopressinérgicos, Neurônios
osmossensíveis também foram encontrados no núcleo do trato solitário (NTS), havendo
também o envolvimento de regiões periféricas como do mesentério esplênico e ramo
hepático do n. vago na emissão de informações osmossensoriais.
1.Mecanismos de Regulação Intrínsecos
a) Canais de Cátions Inativados por Estiramento (SICs): presentes nas MNCs
canais do tipo SIC (stretch-innactivated channel), são determinantes para a
osmossensibilidade destas células e sua probabilidade de abrir (Po) varia de acordo
com o volume celular. Assim: osmolaridade   volume celular relaxa SIC
permeabilidade a cátions  despolarização potenciais de ação liberação de
AVP. O contrario ocorre em hipotonicidade plasmática.
Recentemente, demonstrou-se que aumentos fisiologicamente relevantes da
concentração extracelular de Na+ aumentam a permeabilidade dos SICs a este íon. Isto é
de suma importância, uma vez que mesmo na ausência de pertubações osmóticas
sistêmicas, a variação na concentração de Na+ no liquor (CSF) pode modular o potencial
das MNCs, alterando suas taxas de disparo de potenciais de ação. Os estudos que
elucidaram tal propriedade mostraram que a amplitude da resposta excitatória é
proporcional ao aumento da [Na+] do CSF.
b)Receptores de Potencial Transiente Sensíveis a Vanilóide (TRPVs): quando
estimulados, promovem aumento da [Ca++ ] intracelular, tanto por via direta, permitindo
influxo deste íon ou liberação de Ca++ no citoplasma por uma organela, como de forma
indireta, através da despolarização da membrana.
- TRPV4: expresso nos SFO, MnPO e OVLT, assim como na porção distal do
néfron. Pesquisas revelaram que esse receptoré expresso em mais alta densidade no
tecido renal do que em qualquer outro local do corpo, mas sua função ano rim não está
esclarecida. Camundongos nocautes de TRPV4 (TRPV4-/-), que apresentaram uma >
tonicidade plasmática e < ingestão de água do que o grupo controle. Assim, os TRPV4
possuem um papel preponderante em situações de hipotonicidade sistêmica (“regulação
da redução de volume”). O canal TRPV2 também demonstrou responder a quadros de
hipotonicidade, além de estresse mecânico. No entanto, o conhecimento sobre este
membro da família dos TRPV é limitado.
-TRPV1: expresso tanto nos CVOs, como nas MNCs dos núcleos PVN e SON
do hipotálamo. Está relacionado à osmorregulação em quadros de hipertonicidade
plasmática, através do aumento da condutância de cátions, que geraria uma corrente
interna. despolarizaria o osmorreceptor e aumentaria o disparo de potenciais de ação,
sendo o OVLT o sítio primário de osmossensibilidade.
2.Mecanismo Extrínseco
Ação Parácrina Inibitória da Glia Adjacente: as células secretoras de AVP
também respondem à liberação de taurina pela glia do SON, que aumentam tal
liberação a partir deestímulos sobre canais aniônicos ativados por aumento volume
celular em situação de hiposmolaridade. Nas MNCs: taurina GlyR (strychinnesensitive glycine receptor)() canais de Cl- influxo de Cl- hiperpolarização 
a liberação de AVP como resposta complementar à hipoosmolaridade.
3.Atividade Sináptica de Osmorreceptores da Lâmina Terminal
Estudo com células isoladas do OVLT demonstrou sua sensibilidade intrínseca
ao aumento da osmolalidade do FEC a partir da presença de canais da família TRPV. A
sinalização osmostática entre o OVLT e os neurônios efetores (AVP/OT) no SON é
mediada em parte por sinapses excitatórias. Especificamente, neurônios glutamatérgicos
no OVLT codificam a osmolalidade do FEC via mudanças proporcionais em suas taxas
de descargas sinápticas, e essa informação é transmitida para as MNCs na forma de
estimulação excitatórias glutamatérgicas, cuja intensidade varia com a freqüência de
disparo de PA do neurônio OVLT.
Apesar de não provado, acredita-se que os neurônios GABAérgicos do OVLT
apresentem sim uma função regulatória sobre a liberação de vasopressina. É provável
que estes respondam a condições hipoosmóticas, e que a regulação da freqüência de
disparo do SON necessite de uma co-ativação de neurônios excitatórios quanto
inibitórios sobre estes neurônios.
4.Ação das endotelinas(ET):
Também influenciam na liberação de vasopressina. ET são encontradas em células
neuronais e gliais e podem atuar como neurotransmissores peptidérgicos. A sua
expressão e de seus receptores é particularmente alta em núcleos cerebrais relacionados
à regulação da função cardiovascular, saída simpática e secreção de vasopressina. O
SFO possui vários receptores ETa e projeções neurais para os núcleos PVN e SNO, a
fim de que AVP seja liberada por transporte axonal pra a neuro-hipófise. Contudo, a
AVP também é liberada nos dendritos do SFO e do PVN e serviria para autoregular a
atividade elétrica das células adjacentes, como neurônios parvocelulares, que expressam
receptores de vasopressina V1a e apresentam conexões eferentes para núcleos
autonômicos que regulam a função cardiovascular. Desse modo, a resposta
hemodinâmica ou nervosa simpática renal à estimulação por ET1 do órgão subfornical
seria, pelo menos em parte, modulada por vasopressina, que não teria apenas um papel
periférico, mas também central.
5. Efeitos de Estímulos Crônicos na Osmorregulação
A privação de água por 24h resulta na expressão da proteína c-Fos, marcadora
de atividade neuronal, no PVN e no SON. A ativação destes núcleos hipotalâmicos é
mantida após estimulação osmótica crônica, induzida pela ingestão de solução
hipertônica de NaCl ou pela privação de água e revertida por ingestão de água por 24h
após a estimulação osmótica crônica.
A estimulação crônica ocasionou: (1) grande detecção de Fos nesses núcleos
hipotaâmicos, do MnPO, OVLT e do SFO de ratos sos privação de água por 24h a 48h;
(2) elevou a expressão de mRNA de AVP no SON e PVN. Estas análises sugerem que a
adaptação ao estresse osmótico crônico resulta em mudanças globais na expressão
gênica dos neurônios magnocelulares do SON.
▪ Angiotensina
1. Sistema Renina- Angiotensina (RAS)
No clássico RAS sistêmico, o rim e o fígado são as principais fontes de renina e
angiotensinogênio (AGT), respectivamente. volume circulatório efetivo(PA):
(1) baroceptores (+)S.N. simpático AJG no rim  liberação de renina;
(2) pressão de perfusão renal receptores de estiramento das células granulares
na arteríola aferente  liberação de renina;
Além disso, a secreção dessa enzima pode ser elevada pela queda de concentração
de NaCl nas células da mácula densa, as quais sinalizam para a as células granulares.
O RAS do sistema nervoso central age na regulação da pressão sanguínea
independentemente do RAS sistêmico.
Todos os compomentes do RAS localizados em regiões cerebrais, assim como os
receptores para antiogensina, principalmente o tipo AT1, como nos CVOs, e no NTS,
fato que associa a ANG II com a regulação de funções cardiovasculares e autônomas. O
receptor AT2 possui distribuição bastante restrita nos humanos, mas está presente, junto
ao AT1, na camada molecular do cerebelo.
ANG II do sistema nervoso central é gerada a partir da mesma sequência de
clivagem do AGT, sendo posteriormente convertida a ANG III pela aminopeptidase A.
Há, ainda, a ANG IV gerada a partir da ação da aminopeptidase N sobre a ANG III, que
vem sendo relacionada a mecanismo de retenção da memória e desenvolvimento
neuronal, agindo também como vasodilatador, de modo a aumentar o fluxo sanguineo
cerebral via interação com receptores AT4.
2. ANG II do Sistema Nervoso Central e o Mecanismo da Sede:
a)Provar produção de ANG II no SFO:
-AGT é abundantemente expresso nessa região, sugere a possibilidade da ANG II
verificada no SFO ser derivada tanto da circulação sanguínea quanto da síntese local do
AGT.
-Superexpressão de ANG II no cérebro de ratos transgênicos que co-expressavam
AGT e renina humanos (Ratos SRA): maior ingestão de água, maior volume urinário e
maior ingestão e sal, parâmentros inibidos com administração de losartan (antagonista
de AT1). Esses resultados confirmam o fato de a resposta dipsogênica ser mediada por
ANG II.
-Análise imunohistoquímica e de ultraestrutura acerca da produção de ANG II no
SFO dos ratos SRA, levou à hipótese de que o aumento da ingestão de água se deve à
síntese de novo de ANG II nessa região. Foi empregaram, ainda, uma nova linhagem,
SRA flox, criada a partir de ratos SR cruzados com ratos transgênicos que expressam
hAGT modificado contendo sítios loxP que delimitam o exon II, principal codificador
do gene para hAGT, o qual perde função na presença da enzima Cre recombinase, não
havendo marcação para aNG II quando da sua administração.
b) Provar efeitos excitatórios do SFO sobre as MNCs do SNO
-MNCs isoladas de ratos: solução hipertônica + ANG II  maior (+) canais SIC 
 despolarização, em relação ao controle (sem ANG II), indicando que esse peptídeo
eleva a mecanossensibilidade dessas células em resposta a sinais osmóticos, e com isso,
também aumenta a transdução celular via PKC-dependente de cálicio intracelular. Uma
vez que a ANG II se liga ao AT1 das MNCs:
.
Uma vez ativada, a sinalização via PKC atuaria sobre a densidade dos filamentos de
f-actina presentes no citoesqueleto das MNCs e, assim, a osmossensibilidade destas
variaria de acordo com a quantidade desses filamentos em seu interior, sendo, a
densidade de F-actina maior ao longo do perímetro da célula, imediatamente abaixo da
membrana plasmática, sendo ainda maior nas células tratadas com ANGII. Na presença
de inibidores da PKC e de agentes que
despolimezam a F-actina, a
mecanossensibilidade das MNCs esteve reduzida, mesmo na presença de ANGII. Esse
resultado realça a importância da integridade do citoesqueleto paras as respostas a ANG
II pelas células MNCs do SON.
3. Angiotensina III
Gerada pela conversão da ANG II pela aminopeptidade A, possui mesma
afinidade pelos receptores AT1 e AT2 que a ANG II. Foi verificado que a injeção
intracerebroventricular ou injeção direta no SON e no PVN tanto de ANG II quanto de
ANG III aumentam a atividade das MNCs e induzem à liberação de AVP no sangue.
Inibidores da aminopeptidade A reduziram a secreção de AVP em administração de
ANG II, sugerindo que a conversão de ANG II a ANG III é requerida para estimular a
secreção de AVP. Já a inibição da aminopeptidase N, leva a um acúmulo de ANG III
endógena (não convertida à ANG IV), que se liga aos receptores AT1, aumentando a
secreção de AVP, sendo este aumento inibido quando da concomitante administração de
um antagonista da ANG II que compete pelo seu receptor. A ação da ANG III via
ligação aos receptores para angiotensina, principalmente ao AT1, presentes no SFO e no
OVLT, além de outras regiões envolvidas com o mecanismo dipsogênico, indicaria a
sua participação, não só na liberação da AVP pelas MNCs, mas também na geração da
sede e no comportamento para saciá-la.
▪A sede e regulação da ingestão de líquido
A sede tem sido descrita como uma percepção subjetiva fornecedora da
motivação necessária à ingestão de líquidos, a fim de que haja manutenção da
homeostase dos fluidos corporais. Pode aumentar, por exemplo, devido à hipovolemia e
à hipertonicidade do FEC, bem como ao aumento dos níveis de alguns hormônios
dipsogênicos circulantes.
A sede pode ser classificada em:
(1)Volumétrica: resultante da perda anormal de volume do FEC, a qual é
percebida por baroceptores renais, vasculares, viscerais e cardiopulmores,
desencadeando uma resposta caracterizada pelo aumento dos níveis de ANG II e na
ativação do NT e da AP. Essas vias ativam os osmoceptores da Lâmina terminal,
estimulando a sensação de sede.
(2)Osmométrica: resultante do aumento da osmolaridade plasmática em cerca
apenas1-2%, o qual ativa células principalmente da lâmina terminal que desencadearão
ação dipsôgenica, sobretudo por via angiotensinérgicas.
FIGURA 5.1 – LPBN(núcleo parabraquial-na ponte); Ap (área postrema); No gráfico: Fac=facilitação;
INH= inibição
Outros hormônios que tuam no mecanismo da sede são a relaxina (liberada pelo
corpo lúteo do ovário) e o ANP (liberado pelos miócitos atriais), que atuam estimulando
e inibindo, respectivamente, o consumo de água, via ação principalmente sobre o SFO
(figura anterior).
A lâmina terminal, como já dito, possui proteínas de membrana
osmorresponsivas, TRPV1 e TRPV4, que transduzem estímulos osmóticos em
potenciais de ação, modulando a secreção de AVP através de projeções eferentes para
os núcleos PVN e SON. No entanto, além do controle neuroendócrino, é sugerido que a
lâmina terminal possua outro papel fisiológico em resposta a sinais osmóticos, a partir
projeções eferentes para algumas região do SNC como o tálamo, sugerindo um circuito
lâmina terminal-tálamo-cortical, importante para a conversão de sinais osmóticos em
estímulos provenientes da lâmina terminal para regiões efetoras corticais para a sede
para a geração da sede.
As duas regiões implicadas no aspecto emocional da sede são os córtices da
ínsula e o cingulado, que recebem eferências de múltiplos núcleos. Foram avaliadas
conexões funcionais entre a lâmina terminal e regiões do córtex envolvidas na
homeostase, utilizando-se: (1) vírus neurotrópico pseudorabies (PRV) injetado em tais
regiões corticais,, identificando-se-se neurônios infectados em toda a extensão da
lâmina terminal; (2) traçador retrógrado subunidade b da toxina do cólera (CTb), na
presença ou ausência de soluções salinas hipertônica, verificando-se maior expressão
de Fos (PTN que indica ativvidade neuronal) (a) em núcleos talâmicos medianos,
mediais e ventro-laterais quando a injeção de CTb ocorreu em nas mesmas regiões
corticais , e (b) nos OVLT, MnPO e SFO, quando a CTb foi injetada emnúcleos
talâmicos medianos e mediais. Assim: ↑osmolaridade → (+) osmoceptores da lâmina
terminal→ tálamo→ córtex cingulado e insular→ sede.
▪O papel do hipotálamo e da hipófise na secreção de AVP
AVP é um peptídeo sintetizado nas MNCs dos SON e PVN do hipotálamo
envolvido, as quais projetam axônios para a neuro-hipófise. A síntese se dá a partir do
gene do complexo AVP-neurofisina II, que contém 3 éxons intercalados por 2 íntrons,
onde: éxon1 codifica o próprio ADH (ou AVP), o peptídeo sinalizador e alguns
aminoácidos da neurofisina II (NPII); o éxon2, grande parte da NPII; e o éxon3, o
COOH-terminal da NPII e um glicopeptídeo (GP). Esses componentes formam a prépró-AVP.
Após splicing e tradução, o peptídeo sinal é removido pela enzima sinalpeptidade, havendo tbm glicosilação do GP, formando então a pró-AVP (= AVP +
NPII + GP glicosilado). Esta sai do REG e passa para o complexo de golgi, onde o Gp
será dissociado e a AVP-NF II serão “empacotadas” em vesículas –corpos de Herring –
e transmitidas via transporte axonal rápido para o terminal nervoso, a NPII atuaria então
como um transportador de AVP, estabilizando o complexo AVP-NPII.
Quando ↑ osmolaridade plasmática →(+) nu. hipotalâmicos → PAs pelo
axônio→influxo de Ca+2 no terminal axônico →liberação de AVP-NP II na
neurohipófise por exocitose→ circulação hipofisária→AVP e NPII se dissociam devido
ao pH lieiramente alcalino do sangue→ circulação sistêmica.
A AVP livre no sangue atuará:
1) no aumento da permeabilidade do ducto coletor à reabsorção de água, por
meio de ligação AVP-receptor V2na memb. Basolateral das células principais, a qual
provocará incorporação de canais AQP2 na memb.luminal, via altos níveis de cAMP e
ação da PKA. Na menb. Basolateral, há canais AQP3 e 4, independentes de AVP.
Contudo, para haver a reabsorção é necessária uma hipertonicidade medular, acentuada
pela ativação dos co-transportadores NKCC2 da m.luminal do epitélio do ramo grosso
ascendente da alça de Henle, via AVP, aumentandoa reabsorção de NaCl para o
interstício medular.
2) no aumento da permeabilidade do ducto coletor papilar à uréia, através da
incorporação de canais UTA1 na m.apical. Após reabsorção de água nas porções
cortical e medular externa do ducto coletor, a uréia torna-se mais concentrada no fluido
tubular, criando-se um gradiente favorável à sua reabsorção na porção medular interna
desse segmento tubular, importante para o ciclo da uréia. Há canais de uréia UTA3 na
memb. Basolateral, independentes de AVP.
3) no estímulo à reabsorção de sódio no túbulo convoluto distal e também no
ducto coletor, via canais ENaC, contribuindo tbm par a hipertonicidade medular.
Quanto aos receptores do tipo V1a, sabe-se que estes se localizam nas paredes
dos músculos lisos, sendo responsáveis, principalmente, pela diminuição do aporte
sanguíneo na região medular interna. Sua atuação pode ser percebida em quadros
hemorrágicos intensos, em que, na tentativa de aumentar o volume e a pressão
sanguíneos, pode ocorrer uma isquemia renal. Como tentativa de impedir tal evento,
ocorre a liberação de prostaglandinas, que atenuam os efeitos da vasoconstrição,
inibindo a produção de AMPc, e por isso também limitando a ação de ADH sobre os
receptores V2 nas células do ducto coletor.
▪Principais causas da deficiência na secreção de AVP
1)Causa Genética : a mais comum consiste Diabetes Insipidus Neurohipofiseal
Familiar autossomal dominante (adFNDI). A adFNDI, que se manifesta clinicamente
por poliúria e aumento persistente de sede/ingestão de fluidos devido à secreção
deficiente de AVP mediante flutuações de osmolalidade plasmática. Seria resultante na
maior parte dos casos de mutações que levam à formação de uma estrutura
tridimensional inadequada da NPII, gerando um pró-hormônio defeituoso que fica
retido no REG. Isso causa citotoxidade nos neurônios, e sua posterior degeneração. As
mutações podem ocorrer também no peptídeo sina, importante para o endereçamento e a
translocação do complexo para o REG. Mutações nessa porção costumam conferir
resistência à clivagem do peptídeo sinal pelas peptidases do retículo, o que costuma
interferir na formação de pontes dissulfeto na AVP, prejudicando também a estrutura
tridimensional da neurofisina II. A citotoxidade decorrente do acúmulo dos compostos
mutantes, produtos do gene de AVP, gera a morte celular dos neurônios produtores do
hormônio antidiurético, caracterizando a Diabetes Insipidus.
2)Traumas e Lesões Cirúrgicas: ambos relacionados ao trato hipotálamohipofisário ou diretamente às células magnocelulares neurossecretoras de vasopresina
(MNCs). O NDI pós-traumático pode resultar de edemas inflamatórios ao redor do
hipotálamo e/ou da hipófise posterior. Se os neurônios lesados forem capazes de formar
novas conexões vasculares, a NDI pode ser somente temporária, porém, se houver
morte glial, os distúrbios serão permanentes.
3)Infecção: verificou-se que, por exemplo, o citomegalovírus atinge nas áreas
paraventriculares do hipotálamo, secretoras de AVP, e que a meningite tuberculosa
afeta o eixo hipotalâmico-hipofisário, sendo uma causa infecciosa comum da diabetes
insipidus neurogênica.
4)Neoplasia: derminoma e disgerminoma , craniofaringioma, meningioma,
glioma, astrocitoma, leucemia, linfoma e teratoma podem ser causas neoplásicas de
diabetes insipidus neurogênica. O eixo hipotalâmico-hipofisário é um dos sítios mais
comuns de aparecimento de germinoma, sendo este, juntamente com o
craniofaringioma, o tumor que mais causa diabetes insipidus neurogênica.
5)Auto-imune: é caracterizado pela presença de anticorpos circulantes para as
MNCs, os AVPcAb, sendo comumente acompanhado por doenças endócrinas autoimunes. Além disso, a doença pode estar relacionada com a presença de infundíbuloneurohipofisite linfocítica (inflamação do sistema neurohipofisário). Seria processo
auto-imune progressivo para as células secretoras de AVP, levando a uma severa NDI.
▪A fisiopatologia dos distúrbios secretórios de AVP
A diabetes insipidus (DI) é uma síndrome caracterizada pela excreção de
grandes quantidades de urina muito diluída (poliúria) e por uma sede pronunciada que
provoca uma grande ingestão de líquidos (polidipsia). Há quatro mecanismos
patofisiológicos que são diagnósticos diferenciais:
1)polidipsia primária(PP): caracterizada por uma ingestão excessiva de
líquidos, reduzindo Posm e, assim, inibindo a secreção de ADH. Pode ser psicogênica,
observada em parte de pacientes esquizofrênicos, com distúrbios bipolares e com uma
qudro de neurose chamado de “ingestão compulsiva de água”.
2)DI gestacional: resultante de uma excessiva degradação do ADH, durante a
gravidez, por uma vasopressinase produzida pela placenta.
3)DI nefrogênica: deficiência dos receptores V2 no túbulo coletor
4)DI neurogênica: deficiência na secreção de AVP.
▪O Diagnóstico de Diabetes Insipidus Neurogênica
As características clínicas incluem manifestações relacionadas a produção de
volumes anormalmente grandes de urina diluída. O volume de urina em 24h é >
50ml/kg do peso corporal, e a osmolaridade, <300mosmol/l. A poliúria, micção de
grandes quantidades de urina, produz sintomas de polaciúria (maior número de
micções), enurese (eliminação involuntária de urina) e/ou enictúria (micção excessiva e
freqüente a noite), que podem perturbar o sono e causar fadiga ou sonolência diurna.
Está também associada a sede e ao aumento proporcional na ingestão de líquido
(polidipsia). Os sinais de desidratação são incomuns a menos que a taxa hídrica esteja
comprometida.
Teste de privação hídrica: se esta não resultar em concentração urinária antes
que haja perda ponderal de 5% ou a osmolaridade/sódio do plasma ultrapasse o limite
superior ao normal, a polidipsia primária e qualquer defeito na ação da AVP estão
praticamente excluídos. Nestes pacientes o DI hipofisário ou nefrogênico graves são as
únicas possibilidades remanescentes e, em geral, podem ser distinguidos pela
administração de desmopressina e determinação rápida da osmolaridade urinária dentro
de 1-2h. A observação de um aumento maior que 50% indica DI hipofisário grave.
A maneira mais apropriada de diferenciar esses 3 distúrbios consiste em
determinar os níveis plasmáticos ou urinários de AVP antes e no decorrer do teste de
privação hídrica, analisando o resultado em relação a osmolaridade plasmática ou
urinária concomitante. Como é difícil produzir o nível necessário de desidratação
hipertônica apenas através de privação hídrica, em geral, acrescenta-se uma infusão de
solução salina hipertônica (a 3%) e repetem-se as determinações da AVP quando a
osmolaridade plasmática aumentar para >300mosmol/l (Na+>145mmol/l)..
O diagnóstico diferencial de DI também pode ser facilitado pela ressonância
magnética (RM) da hipófise e do hipotálamo, através de um “ponto brilhante” quase
sempre ausente ou anormalmente pequeno nesses pacientes, sendo, porém observado
em pacientes com polidpsia primária.. Assim, os achados à RM devem ser interpretados
com cautela e apenas no contexto de outros exames diagnósticos baseados nos ensaios
da AVP ou nas respostas diferenciais ao tratamento.
Confirmada a origem neurogênica do diabetes insipidus, deve ser feita uma
investigação acerca do tipo de lesão que acometeu o eixo hipotálamo-hipofisário.
É interessante notar que as lesões traumáticas podem ser, basicamente, de duas
naturezas: se há transecção do infundíbulo, as sintomas surgem algum tempo após a
lesão, pois há ainda quantidades sufientes de AVP na neurohipófise,; se lesão direta da
neuro-hipófise, o quadro de diabetes insipidus é apresentado horas após o trauma.
▪O Tratamento de Diabetes Insipidus Neurogênica
DDAVP (desamino-D-arginina-8-vasopressina), um análogo sintético da
vasopressina, é comumente utilizado porque atua seletivamente sobre os receptores V2
aumentando a concentração da urina e reduzindo o fluxo urinário de forma dependente
da dose. É também mais resistente à degradação que a AVP e sua ação dura três a
quatro vezes mais. Pode-se administrar a DDAVP por via parenteral (IV ou SC),
inalação nasal ou por via oral (em comprimidos).
Outro tratamento possível para DI neurohipofisário consiste na administração
de cloropropanamida cujo mecanismo de ação antidiurético ainda é desconhecido mas
pode envolver a potencialização de pequenas doses de AVP ou ativação direta do
receptor V2. Seus efeitos são análogos ao da DDAVP. Entretanto pode apresentar
efeitos adversos, como a hipoglicemia, sendo ainda contra-indicado em casos de DI
gestacional por ter seu potencial teratogênico desconhecido
O tratamento com DDAVP, entretanto, não é eficaz para DI nefrogênico,
dipsogênico ou psicogênico, nem sobre a polidipsia primária podendo inclusive para
esse último causar um quadro de intoxicação hídrica dentro de 24-48h.
▪Conclusão
Foi abordada neste trabalho a importância que compete à concentração ideal de
AVP na circulação sistêmica, visando à manutenção da homeostase do organismo por
meio de uma adequada diurese, natriurese e excreção de uréia, sendo associada a
mecanismos centrais de controle da ingestão de água e de solutos ( NaCl
principalmente). Dessa forma, sua secreção está sob fina regulação osmótica e
hemodinâmica de osmorreceptores e barorreceptores, respectivamente. Esse sistema
sensorial modula a secreção de vasopressina pelas células MNCs. Distúrbios de origens
diversas nesse mecanismo neurossecretório podem levar ao diabetes insipidus
neurogênica (NDI). O diagnóstico dessa patologia deve ser preciso a fim de se possa
distingui-la de outros distúrbios com sintomas semlhantes e, assim, iniciar rapidamente
o tratamento adequado.