Resumo: Diabetes Insipidus Neurogênica

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Resumo: Diabetes Insipidus Neurogênica
Introdução:
O DI neurogênico consiste na incapacidade, total ou parcial, de concentrar a urina em
resposta ao aumento da osmolaridade plasmática. Isso ocorre devido à alteração da produção,
transporte ou liberação da arginina vasopressina (AVP), provocando a excreção de uma urina
abundante e insípida. A secreção de AVP está envolvida com diversos fatores, como a existência de
osmorreceptores em regiões específicas do cérebro, influência de substâncias plasmáticas, como
endotelinas e angiotensina II (ANG II), deficiências no seu transporte por neurofisinas e mutações
em genes envolvidos na sua produção.
Neuroanatomia:
Áreas específicas do sistema nervoso central (SNC) são responsáveis por uma resposta
integrada no controle do volume e da osmolaridade dos fluidos corporais, sendo dependente da
integridade da região ântero-ventral do terceiro ventrículo (AV3V) e do sistema hipotálamoneurohipofisário (HNS).
▪Barreira Hematoencefálica (BHE): é formada principalmente pelo endotélio capilar, o
qual possui junções de oclusão essenciais para sua função, sendo reforçada pela lâmina basal dos
capilares e pelos pés terminais dos astrócitos perivasculares. A BHE reveste o tecido nervoso central
de modo a dificultar a troca de substâncias entre este e o sangue. Contudo, há regiões onde esta
barreira é inexistente, como nos Órgãos Circunventriculares (CVOs)
▪Órgãos Circunventriculares (CVOs): a ausência da BHE permite aos CVOs utilizarem
mecanismos neuro-humorais para receber informações sistêmicas e influenciar funções periféricas.
Os CVOs estão localizados no prosencéfalo e no tronco encefálico, totalizando 8 estruturas: órgão
subfornical (SFO), órgão vascular da lâmina terminal (OVLT), eminência mediana (ME), lobos
intermédio e posterior da hipófise (NH), glândula pineal (PI), órgão subcomissural (SCO), área
postrema (AP) e plexo coróide do quarto ventrículo (CP).
▪Terceiro Ventrículo: estreita cavidade localizada na linha mediana do diencéfalo e cuja
parede lateral é formada pelo tálamo e hipotálamo. A região AV3V, que possui neurônios sensíveis a
mudanças de osmolaridade no plasma e no líquor (CSF), inclui a parte ventral do núcleo mediano
pré-óptico (MnPO) e o órgão vascular da lâmina terminal (OVLT).
▪Lâmina Terminal (LT): contém o órgão subfornical (SFO), MnPO e o OVLT, sendo uma
fina lâmina de tecido nervoso que une os dois hemisférios.
▪Hipotálamo: responsável pelo controle da homeostasia interna e comportamental; agrupa-se
em vários núcleos dentre os quais os núcleos paraventricular (PVN) e supra-óptico (SON). Estes
contem células magnocelulares (MNCs) que se conectam à neuro-hipófise, onde secretam a
ocitocina (OT) e a vasopressina (AVP).
▪Hipófise: glândula situada na sela túrcica do osso esfenóide, sendo dividia em adeno-hipófise
e a neuro-hipófise, sendo esta a porção secretora de AVP.
▪Núcleo do Trato Solitário (NTS) e Área Postrema (AP): o NTS está localizado no dorso
do bulbo, enquanto a área postrema, no limite caudal do quarto ventrículo (4V), estando ambas
interconectadas. Estão envolvidas com o controle do comportamento de ingestão de água e comida,
função cardiovascular e a indução do vômito.
▪Tálamo: constituído por duas massas ovóides de tecido nervoso unidas pela aderência
intertalâmica, apresentando diversos núcleos que podem ser divididos nos grupos anterior, posterior,
mediano, medial e lateral.
Sensores
▪ Barorreceptores: os barorreceptores periféricos de alta pressão (no arco aórtico e no seio
carotídeo) e os de baixa pressão (os cardiopulmonares) percebem variações na volemia e na pressão
arterial. Para ambos os tipos vale a seguinte via:  volume circulatório efetivo estiramento da
parede vascular  relaxamento de canais da membrana dos barorreceptores entrada de
cátionsdespolarização da membrana potenciais de ação NTS
1)NTS bulbo ventro-lateral caudal  resistência vascular  PA
2)NTShipotálamo  secreção de AVP  PA
Há, ainda, barorreceptores renais capazes de detectar variações na pressão arterial,
modulando então a atividade secretória das células justaglomerulares. Estimulam a secreção de
renina em resposta à hipovolemia.
▪Osmorreceptores:
Anormalidades na tonicidade plasmática são percebidas em certas regiões do encéfalo, como
os núcleos SFO, MnPO e o OVLT, que, desprovidos da proteção da BHE, são os principais sítios de
osmossensibilidade. Os núcleos PVN e SON do hipotálamo, além de serem os sítios de síntese e
secreção de AVP e OT, também se mostraram osmossensíveis. O controle osmótico é dado pela
modulação da taxa de disparo dos neurônios magnocelulares ocitocinérgicos e vasopressinérgicos,
1.Mecanismos Intrínsecos de Regulação dos Osmorreceptores
a) Canais de Cátions Inativados por Estiramento (SICs): presentes nas MNCs canais do
tipo SIC (stretch-innactivated channel), são determinantes para a osmossensibilidade destas células e
sua probabilidade de abrir (Po) varia de acordo com o volume celular. Assim: osmolaridade  
volume celular relaxa SIC permeabilidade a cátions  despolarização potenciais de ação
liberação de AVP. O contrário ocorre em hipotonicidade plasmática.
Recentemente, demonstrou-se que aumentos fisiologicamente relevantes da concentração
extracelular de Na+ aumentam a permeabilidade dos SICs a este íon. Isto é, mesmo na ausência de
pertubações osmóticas sistêmicas, a variação na concentração de Na+ no liquor (CSF) pode modular
o potencial das MNCs, alterando suas taxas de disparo de potenciais de ação. Os estudos que
elucidaram tal propriedade mostraram que a amplitude da resposta excitatória é proporcional ao
aumento da [Na+] do CSF.
b)Receptores de Potencial Transiente Sensíveis a Vanilóide (TRPVs): quando estimulados,
promovem aumento da [Ca++] intracelular, tanto por via direta, permitindo influxo deste íon ou
liberação de Ca++ no citoplasma por uma organela, como de forma indireta, através da
despolarização da membrana.
- TRPV4: expresso nos SFO, MnPO e OVLT, assim como na porção distal do néfron.
Pesquisas revelaram que esse receptor é expresso em mais alta densidade no tecido renal do que em
qualquer outro local do corpo, mas sua função no rim ainda não está esclarecida. Os TRPV4
possuem um papel preponderante em situações de hipotonicidade sistêmica (“regulação da redução
de volume”). O canal TRPV2 também demonstrou responder a quadros de hipotonicidade, além de
estresse mecânico. No entanto, o conhecimento sobre este membro da família dos TRPV é limitado.
-TRPV1: expresso tanto nos CVOs, como nas MNCs dos núcleos PVN e SON do
hipotálamo. Está relacionado à osmorregulação em quadros de hipertonicidade plasmática, através
do aumento da condutância de cátions, que geraria uma corrente interna. despolarizaria o
osmorreceptor e aumentaria o disparo de potenciais de ação, consequentemente a secreção de AVP.
O OVLT é o sítio primário de osmossensibilidade.
2.Mecanismo Extrínseco de Regulação dos Osmorreceptores
Ação Parácrina Inibitória da Glia Adjacente: as células secretoras de AVP também
respondem à liberação de taurina pela glia do SON, que aumentam tal liberação a partir de
estímulos sobre canais aniônicos ativados por aumento volume celular em situação de
hiposmolaridade. Nas MNCs: taurina() GlyR (strychinne-sensitive glycine receptor = canais de
Cl-)  influxo de Cl- hiperpolarização  a liberação de AVP como resposta complementar à
hipoosmolaridade.
3.Atividade Sináptica de Osmorreceptores da Lâmina Terminal
Estudo com células isoladas do OVLT demonstrou sua sensibilidade intrínseca ao aumento
da osmolalidade do FEC a partir da presença de canais da família TRPV. A sinalização osmostática
entre o OVLT e os neurônios efetores (AVP/OT) no SON é mediada em parte por sinapses
excitatórias. Especificamente, neurônios glutamatérgicos no OVLT codificam a osmolalidade do
FEC via mudanças proporcionais em suas taxas de descargas sinápticas, e essa informação é
transmitida para as MNCs na forma de estimulação excitatórias glutamatérgicas, cuja intensidade
varia com a freqüência de disparo de PA do neurônio OVLT.
Apesar de não provado, acredita-se que os neurônios GABAérgicos do OVLT apresentem sim
uma função regulatória sobre a liberação de AVP. É provável que estes respondam a condições
hipoosmóticas, e que a regulação da freqüência de disparo do SON necessite de uma co-ativação de
neurônios excitatórios quanto inibitórios sobre seus neurônios.
Figura 3.2.2.6(importante para prova): (a) Três diferentes mecanismos de regulação da excitabilidade das células
magnocelulares neurossecretórias (MNCs): (1) ação parácrina inibitória da glia adjacente; (2) osmossensibilidade intrínseca
das MNCs; (3) sinapses excitatórias de osmorreceptores da lâmina terminal. Lembrando que nesta imagem não se encontra
representada a osmossensibilidade intrínseca mediada pelos canais TRPV1. (4) canais de sódio não inativados que,
possivelmente, amplificam as mudanças de voltagem provocadas por outros mecanismos. (b) Contribuição de mecanismos
locais (canais SIC e GlyR) e sinápticos (frequência excitatória do potenciais pós-sinápticos derivados dos osmorreceptores
primários) ao potencial de membrana. Notar que é preciso uma resposta combinada para a modulação apropriada do disparo
de potenciais de ação.
4.Ação das endotelinas(ET):
Também influenciam na liberação de AVP. ET são encontradas em células neuronais e
gliais e podem atuar como neurotransmissores peptidérgicos. A sua expressão e de seus receptores é
particularmente alta em núcleos cerebrais relacionados à regulação da função cardiovascular, saída
simpática e secreção de AVP. O SFO possui vários receptores ETa e projeções neurais para os
núcleos PVN e SNO. Estudos sugerem a ação de ET no sistema nervoso central, estimulando a
secreção de AVP e aumentando a pressào arterial. Experimentos comprovam que a resposta
hemodinâmica (pressão arterial e freqüência cardíaca) ou nervosa simpática renal à estimulação por
ET1 do SFO é, pelo menos em parte, modulada por AVP atuando sob receptores V1a dentro do PVN.
Além disso, sabe-se que a insuficiência cardíaca moderada ou severa está associada com altas
concentrações de ET e AVP no plasma. Entretanto, novos estudos ainda precisam ser realizados
nesse ramo, podendo gerar novas alternativas no tratamento de patologias cardiovasculares
5. Efeitos de Estímulos Crônicos na Osmorregulação
A privação de água por 24h resulta na expressão da proteína c-Fos, marcadora de atividade
neuronal, no PVN e no SON. A ativação destes núcleos hipotalâmicos é mantida após estimulação
osmótica crônica, induzida pela ingestão de solução hipertônica de NaCl ou pela privação de água e
revertida por ingestão de água por 24h após a estimulação osmótica crônica.
A estimulação crônica ocasionou: (1) grande detecção de Fos no PVN e no SON
hipotalâmicos e no MnPO, OVLT e SFO, de ratos submetidos a privação de água por 24h a 48h; (2)
elevou a expressão de mRNA de AVP no SON e PVN. Estas análises sugerem que a adaptação ao
estresse osmótico crônico resulta em mudanças globais na expressão gênica dos neurônios MNCs do
SON.
▪ Angiotensina
1. Sistema Renina- Angiotensina (RAS)
No clássico RAS sistêmico, o rim e o fígado são as principais fontes de renina e
angiotensinogênio (AGT), respectivamente.
volume circulatório efetivo(PA):
(1)  barorreceptores (+)S.N. simpático AJG no rim  liberação de renina;
(2)  pressão de perfusão renal receptores de estiramento das células granulares na arteríola
aferente   liberação de renina;
Além disso, a secreção dessa enzima pode ser elevada pela queda de concentração de NaCl nas
células da mácula densa, as quais sinalizam para a as células granulares.
O RAS do sistema nervoso central age na regulação da pressão sanguínea independentemente
do RAS sistêmico.
Todos os compomentes do RAS foram localizados em regiões cerebrais, assim como os
receptores para antiogensina, principalmente o tipo AT1, como nos CVOs (permitindo ação central
da ANGII plasmática) e no NTS, fato que associa a ANG II com a regulação de funções
cardiovasculares e autônomas. O receptor AT2 possui distribuição bastante restrita nos humanos,
mas está presente, junto ao AT1, na camada molecular do cerebelo.
ANG II do sistema nervoso central é gerada a partir da mesma sequência de clivagem do AGT,
sendo posteriormente convertida a ANG III pela aminopeptidase A. Há, ainda, a ANG IV gerada a
partir da ação da aminopeptidase N sobre a ANG III, que vem sendo relacionada ao mecanismo de
retenção da memória e desenvolvimento neuronal, agindo também como vasodilatador, de modo a
aumentar o fluxo sanguineo cerebral via interação com receptores AT4.
2. ANG II do Sistema Nervoso Central e o Mecanismo da Sede:
-AGT é abundantemente expresso nessa região, sugere a possibilidade da ANG II verificada no
SFO ser derivada tanto da circulação sanguínea quanto da síntese local do AGT.
-Experimentos mostraram que superexpressão de ANG II no cérebro de camundongos
transgênicos leva à maior ingestão de água, maior volume urinário e maior ingestão e sal,
confirmando o fato de a resposta dipsogênica ser mediada por ANG II. Além disso, verificou-se que
o sítio de produção de ANG II no SNC está no SFO, o qual então a liberaria de modo a estimular as
MNCs em resposta a hipertonicidade plasmática.
-MNCs isoladas de ratos: solução hipertônica + ANG II  maior (+) canais SIC  
despolarização, em relação ao controle (sem ANG II), indicando que esse peptídeo eleva a
mecanossensibilidade dessas células em resposta a sinais osmóticos, e com isso, também aumenta a
transdução celular via PKC-dependente de cálicio intracelular. Uma vez que a ANG II se liga ao
AT1 das MNCs:
.
Uma vez ativada, a sinalização via PKC atuaria sobre a densidade dos filamentos de f-actina
presentes no citoesqueleto das MNCs e, assim, a osmossensibilidade destas variaria de acordo com a
quantidade desses filamentos em seu interior, sendo, a densidade de F-actina maior ao longo do
perímetro da célula, imediatamente abaixo da membrana plasmática, sendo ainda maior nas células
tratadas com ANGII. Na presença de inibidores da PKC e de agentes que despolimezam a F-actina,
a mecanossensibilidade das MNCs esteve reduzida, mesmo na presença de ANGII. Esse resultado
realça a importância da integridade do citoesqueleto paras as respostas a ANG II pelas células MNCs
do SON.
3. Angiotensina III
Gerada pela conversão da ANG II pela aminopeptidade A, possui mesma afinidade pelos
receptores AT1 e AT2 que a ANG II. Foi verificado que a injeção intracerebroventricular ou injeção
direta no SON e no PVN tanto de ANG II quanto de ANG III aumentam a atividade das MNCs e
induzem à liberação de AVP no sangue. Inibidores da aminopeptidade A reduziram a secreção de
AVP em administração de ANG II, sugerindo que a conversão de ANG II a ANG III é requerida
para estimular a secreção de AVP. Já a inibição da aminopeptidase N, leva a um acúmulo de ANG
III endógena (não convertida a ANG IV), que se liga aos receptores AT1, aumentando a secreção de
AVP, sendo este aumento inibido quando da concomitante administração de um antagonista da ANG
II que compete pelo seu receptor. A ação da ANG III via ligação aos receptores para angiotensina,
principalmente ao AT1, presentes no SFO e no OVLT, além de outras regiões envolvidas com o
mecanismo dipsogênico, indicaria a sua participação, não só na liberação da AVP pelas MNCs, mas
também na geração da sede e no comportamento para saciá-la.
▪A sede e regulação da ingestão de líquido
A sede tem sido descrita como uma percepção subjetiva fornecedora da motivação necessária
à ingestão de líquidos, a fim de que haja manutenção da homeostase dos fluidos corporais. Pode
aumentar, por exemplo, devido à hipovolemia e à hipertonicidade do FEC, bem como ao aumento
dos níveis de alguns hormônios dipsogênicos circulantes.
A sede pode ser classificada em:
(1)Volumétrica: resultante da perda anormal de volume do FEC, a qual é percebida por
barorreceptores renais, vasculares, viscerais e cardiopulmores, desencadeando uma resposta
caracterizada pelo aumento dos níveis de ANG II e na ativação do NTS e da AP. Essas vias ativam
os osmoceptores da lâmina terminal, estimulando a sensação de sede.
(2)Osmométrica: resultante do aumento da osmolaridade plasmática em cerca apenas1-2%,
o qual ativa células principalmente da lâmina terminal que desencadearão ação dipsôgenica, através
de vias ascendentes a áreas superiores.
FIGURA 5.1 – LPBN(núcleo parabraquial-na ponte); Ap (área postrema); No gráfico: Fac=facilitação; INH= inibição
Outros hormônios que tuam no mecanismo da sede são a relaxina (liberada pelo corpo lúteo
do ovário) e o ANP (liberado pelos miócitos atriais), que atuam estimulando e inibindo,
respectivamente, o consumo de água, via ação principalmente sobre o SFO (figura anterior).
A lâmina terminal, como já dito, possui proteínas de membrana osmorresponsivas, TRPV1
e TRPV4, que transduzem estímulos osmóticos em potenciais de ação, modulando a secreção de
AVP através de projeções eferentes para os núcleos PVN e SON. No entanto, além do controle
neuroendócrino, é sugerido que a lâmina terminal possua outro papel fisiológico em resposta a sinais
osmóticos, a partir projeções eferentes para algumas região do SNC como o tálamo, sugerindo um
circuito lâmina terminal-tálamo-cortical, importante para a conversão de sinais osmóticos em
estímulos provenientes da lâmina terminal para regiões efetoras corticais para a sede para a geração
da sede.
As duas regiões implicadas no aspecto emocional da sede são os córtices da ínsula e o
cingulado, que recebem eferências de múltiplos núcleos. Foram avaliadas conexões funcionais entre
a lâmina terminal e regiões do córtex envolvidas na homeostase. Assim: ↑osmolaridade → (+)
osmoceptores da lâmina terminal → tálamo (núcleos talâmicos medianos, mediais e ventrolaterais )→ córtex cingulado e insular→ sede.
▪O papel do hipotálamo e da hipófise na secreção de AVP
AVP é um peptídeo sintetizado nas MNCs dos SON e PVN do hipotálamo, as quais
projetam axônios para a neuro-hipófise. A síntese se dá a partir do gene do complexo AVPneurofisina II, que contém 3 éxons intercalados por 2 íntrons, onde: éxon1 codifica o próprio ADH
(ou AVP), o peptídeo sinalizador e alguns aminoácidos da neurofisina II (NPII); o éxon2, grande
parte da NPII; e o éxon3, o COOH-terminal da NPII e um glicopeptídeo (GP). Esses componentes
formam a pré-pró-AVP.
Após splicing e tradução, o peptídeo sinal é removido pela enzima sinal-peptidase, havendo
também glicosilação do GP, formando então a pró-AVP (= AVP + NPII + GP glicosilado). Esta sai
do REG e passa para o complexo de golgi, onde o Gp será dissociado e a AVP-NP II serão
“empacotadas” em vesículas –corpos de Herring – e transmitidas via transporte axonal rápido para o
terminal nervoso, a NPII atuaria então como um transportador de AVP, estabilizando o complexo
AVP-NPII.
Quando: ↑ osmolaridade plasmática →(+) núcleos hipotalâmicos → ↑ PAs pelo
axônio→influxo de Ca+2 no terminal axônico →liberação de AVP-NP II na neurohipófise por
exocitose→ circulação hipofisária→AVP e NPII se dissociam devido ao pH ligeiramente alcalino do
sangue→ circulação sistêmica.
A AVP livre no sangue atuará:
1) no aumento da permeabilidade do ducto coletor à reabsorção de água, por meio de
ligação AVP-receptor V2 na membrana basolateral das células principais, a qual provocará
incorporação de canais AQP2 na membrana luminal, via altos níveis de cAMP e ação da PKA. Na
menbrana basolateral, há canais AQP3 e 4, independentes de AVP. Contudo, para haver a reabsorção
é necessária uma hipertonicidade medular, acentuada pela ativação dos co-transportadores NKCC2
da membrana luminal do epitélio do ramo grosso ascendente da alça de Henle, via AVP,
aumentandoa reabsorção de NaCl para o interstício medular.
2) no aumento da permeabilidade do ducto coletor papilar à uréia, através da incorporação
de canais UTA1 na membrana apical. Após reabsorção de água nas porções cortical e medular
externa do ducto coletor, a uréia torna-se mais concentrada no fluido tubular, criando-se um
gradiente favorável à sua reabsorção na porção medular interna desse segmento tubular, importante
para o ciclo da uréia. Há canais de uréia UTA3 na membrana basolateral, independentes de AVP.
3) no estímulo à reabsorção de sódio no túbulo convoluto distal e também no ducto coletor,
via canais ENaC, contribuindo também par a hipertonicidade medular.
Quanto aos receptores do tipo V1a, sabe-se que estes se localizam nas paredes dos
músculos lisos, sendo responsáveis, principalmente, pela diminuição do aporte sanguíneo na região
medular interna. Sua atuação pode ser percebida em quadros hemorrágicos intensos, em que, na
tentativa de aumentar o volume e a pressão sanguíneos, pode ocorrer uma isquemia renal. Como
tentativa de impedir tal evento, ocorre a liberação de prostaglandinas, que atenuam os efeitos da
vasoconstrição, inibindo a produção de AMPc, e por isso também limitando a ação de ADH sobre os
receptores V2 nas células do ducto coletor.
▪Principais causas da deficiência na secreção de AVP
1)Causa Genética : a mais comum consiste Diabetes Insipidus Neurohipofiseal Familiar
autossomal dominante (adFNDI). A adFNDI, que se manifesta clinicamente por poliúria e aumento
persistente de sede/ingestão de fluidos devido à secreção deficiente de AVP mediante flutuações de
osmolalidade plasmática. Seria resultante na maior parte dos casos de mutações que levam à
formação de uma estrutura tridimensional inadequada da NPII, gerando um pró-hormônio defeituoso
que fica retido no REG. Isso causa citotoxidade nos neurônios, e sua posterior degeneração. As
mutações podem ocorrer também no peptídeo sinal, importante para o endereçamento e a
translocação do complexo para o REG. Mutações nessa porção costumam conferir resistência à
clivagem do peptídeo sinal pelas peptidases do retículo, o que costuma interferir na formação de
pontes dissulfeto na AVP, prejudicando também a estrutura tridimensional da neurofisina II. A
citotoxidade decorrente do acúmulo dos compostos mutantes, produtos do gene de AVP, gera a
morte celular dos neurônios produtores do hormônio antidiurético, caracterizando a Diabetes
Insipidus.
2)Traumas e Lesões Cirúrgicas: ambos relacionados ao trato hipotálamo-hipofisário ou
diretamente às células magnocelulares neurossecretoras de vasopresina. O NDI pós-traumático pode
resultar de edemas inflamatórios ao redor do hipotálamo e/ou da hipófise posterior. Se os neurônios
lesados forem capazes de formar novas conexões vasculares, a NDI pode ser somente temporária,
porém, se houver morte glial, os distúrbios serão permanentes.
3)Infecção: verificou-se que, por exemplo, o citomegalovírus atinge nas áreas
paraventriculares do hipotálamo, secretoras de AVP, e que a meningite tuberculosa afeta o eixo
hipotalâmico-hipofisário, sendo uma causa infecciosa comum da diabetes insipidus neurogênica.
4)Neoplasia: craniofaringioma, meningioma, glioma, astrocitoma, leucemia, linfoma e
teratoma, entre outros, podem ser causas neoplásicas de diabetes insipidus neurogênica. O eixo
hipotalâmico-hipofisário é um dos sítios mais comuns de aparecimento do craniofaringioma sendo
este, um dos tumores que mais causa diabetes insipidus neurogênica.
5)Auto-imune: é caracterizado pela presença de anticorpos circulantes para as MNCs, os
AVPcAb, sendo comumente acompanhado por doenças endócrinas auto-imunes. Além disso, a
doença pode estar relacionada com a presença de infundíbulo-neurohipofisite linfocítica (inflamação
do sistema neurohipofisário). Seria processo auto-imune progressivo para as células secretoras de
AVP, levando a uma severa NDI.
▪A fisiopatologia dos distúrbios secretórios de AVP
A diabetes insipidus (DI) é uma síndrome caracterizada pela excreção de grandes quantidades
de urina muito diluída (poliúria) e por uma sede pronunciada que provoca uma grande ingestão de
líquidos (polidipsia). Há quatro mecanismos patofisiológicos que são diagnósticos diferenciais:
1)polidipsia primária(PP): caracterizada por uma ingestão excessiva de líquidos, reduzindo
Posm e, assim, inibindo a secreção de ADH. Pode ser psicogênica, observada em parte de pacientes
esquizofrênicos, com distúrbios bipolares e com um quadro de neurose chamado de “ingestão
compulsiva de água”.
2)DI gestacional: resultante de uma excessiva degradação do AVP, durante a gravidez, por
uma vasopressinase produzida pela placenta.
3)DI nefrogênica: deficiência dos receptores V2 no túbulo coletor
4)DI neurogênica: deficiência na secreção de AVP.
▪O Diagnóstico de Diabetes Insipidus Neurogênica
As características clínicas incluem manifestações relacionadas a produção de volumes
anormalmente grandes de urina diluída. O volume de urina em 24h é > 50ml/kg do peso corporal, e a
osmolaridade, <300mosmol/l. A poliúria, micção de grandes quantidades de urina, produz sintomas
de polaciúria (maior número de micções), enurese (eliminação involuntária de urina) e/ou enictúria
(micção excessiva e freqüente a noite), que podem perturbar o sono e causar fadiga ou sonolência
diurna. Está também associada à sede e ao aumento proporcional na ingestão de líquido (polidipsia).
Os sinais de desidratação são incomuns a menos que a taxa hídrica esteja comprometida.
Teste de privação hídrica: se esta não resultar em concentração urinária antes que haja
perda ponderal de 5% ou a osmolaridade/sódio do plasma ultrapasse o limite superior ao normal, a
polidipsia primária e qualquer defeito na ação da AVP estão praticamente excluídos. Nestes
pacientes o DI hipofisário ou nefrogênico graves são as únicas possibilidades remanescentes e, em
geral, podem ser distinguidos pela administração de desmopressina (análogo da AVP) e
determinação rápida da osmolaridade urinária dentro de 1-2h. A observação de um aumento maior
que 50% indica DI hipofisário grave.
A maneira mais apropriada de diferenciar esses 3 distúrbios consiste em determinar os níveis
plasmáticos ou urinários de AVP antes e no decorrer do teste de privação hídrica, analisando o
resultado em relação a osmolaridade plasmática ou urinária concomitante. Como é difícil produzir o
nível necessário de desidratação hipertônica apenas através de privação hídrica, em geral,
acrescenta-se uma infusão de solução salina hipertônica (a 3%) e repetem-se as determinações da
AVP quando a osmolaridade plasmática aumentar para >300mosmol/l (Na+>145mmol/l).
O diagnóstico diferencial de DI também pode ser facilitado pela ressonância magnética (RM)
da hipófise e do hipotálamo, através de um “ponto brilhante” quase sempre ausente ou
anormalmente pequeno nesses pacientes, sendo, porém observado em pacientes com polidpsia
primária. Assim, os achados à RM devem ser interpretados com cautela e apenas no contexto de
outros exames diagnósticos baseados nos ensaios da AVP ou nas respostas diferenciais ao
tratamento.
Confirmada a origem neurogênica do diabetes insipidus, deve ser feita uma investigação
acerca do tipo de lesão que acometeu o eixo hipotálamo-hipofisário.
É interessante notar que as lesões traumáticas podem ser, basicamente, de duas naturezas:
se há transecção do infundíbulo, os sintomas surgem algum tempo após a lesão, pois há ainda
quantidades sufientes de AVP na neurohipófise, mas se lesão foi direta na neuro-hipófise, o quadro
de diabetes insipidus é apresentado horas após o trauma.
▪O Tratamento de Diabetes Insipidus Neurogênica
DDAVP (desamino-D-arginina-8-vasopressina), um análogo sintético da vasopressina, é
comumente utilizado porque atua seletivamente sobre os receptores V2 aumentando a concentração
da urina e reduzindo o fluxo urinário de forma dependente da dose. É também mais resistente à
degradação que a AVP e sua ação dura três a quatro vezes mais. Pode-se administrar a DDAVP por
via parenteral (IV ou SC), inalação nasal ou por via oral (em comprimidos).
Outro tratamento possível para DI neurohipofisário consiste na administração de
cloropropanamida cujo mecanismo de ação antidiurético ainda é desconhecido, mas pode envolver a
potencialização de pequenas doses de AVP ou ativação direta do receptor V2. Seus efeitos são
análogos ao da DDAVP. Entretanto pode apresentar efeitos adversos, como a hipoglicemia, sendo
ainda contra-indicado em casos de DI gestacional por ter seu potencial teratogênico desconhecido
O tratamento com DDAVP, entretanto, não é eficaz para DI nefrogênico, dipsogênico ou
psicogênico, nem sobre a polidipsia primária podendo inclusive para esse último causar um quadro
de intoxicação hídrica dentro de 24-48h.
▪Conclusão
Foi abordada neste trabalho a importância que compete à concentração ideal de AVP na
circulação sistêmica, visando à manutenção da homeostase do organismo por meio de uma adequada
diurese, natriurese e excreção de uréia, sendo associada a mecanismos centrais de controle da
ingestão de água e de solutos ( NaCl principalmente). Dessa forma, sua secreção está sob fina
regulação osmótica e hemodinâmica de osmorreceptores e barorreceptores, respectivamente. Esse
sistema sensorial modula a secreção de vasopressina pelas células MNCs. Distúrbios de origens
diversas nesse mecanismo neurossecretório podem levar ao diabetes insipidus neurogênica (NDI). O
diagnóstico dessa patologia deve ser preciso a fim de se possa distingui-la de outros distúrbios com
sintomas semelhantes e, assim, iniciar rapidamente o tratamento adequado.
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