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R e v i s ã o
I n s u f i c i
A g u d a :
c o n s e r v
t u b u l a r
/ A t u a l i z a ç ã o
e m
ê n c i a
R e n a l
T r a t a m e n t o
a d o r
d a
n e c r o s e
a g u d a
Emmanuel de Almeida Burdmann, Maria Olinda Nogueira
Ávila, Luís Yu
Disciplina de Nefrologia, Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio
Preto, SP, Disciplina de Nefrologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São
Paulo, SP
Endereço para correspondência: Emmanuel A. Burdmann
Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto
Av. Brig. Faria Lima, 5416
CEP 15090-000 São José do Rio Preto, SP
Tel./Fax: (017) 227-5733 ramal 135
I n t r o d u ç ã o
A mortalidade da insuficiência renal aguda (IRA) continua
excessivamente elevada, ao redor de 50%, apesar dos constantes avanços
na terapêutica das doenças renais e dos pacientes graves observados
nas últimas décadas. É notório que o perfil epidemiológico destes
pacientes também modificou-se substancialmente. São raros atualmente
os casos de IRA como doença isolada, predominando o cenário de
insuficiências orgânicas múltiplas, onde o tratamento da lesão renal
deve ser cotejado com o de outros órgãos e sistemas.1 A incidência de
IRA em hospitais de atendimento terciário varia de 1 a 5%, dependendo
das condições e características demográficas próprias de cada centro.1
A causa mais comum de IRA hospitalar ainda é a necrose tubular aguda
(NTA) causada por isquemia ou por agentes nefrotóxicos, ou ainda pela
combinação de ambos, correspondendo a aproximadamente 70% dos casos de
IRA observados em estudos recentes. 2
Nesta revisão serão abordados alguns dos aspectos do tratamento
conservador (ou não-dialítico) da NTA. Inicialmente, é importante
lembrar que esta patologia apresenta comportamento dinâmico e
evolutivo, afetando de forma heterogênea e desigual o parênquima renal
e os diferentes segmentos tubulares. Assim, áreas pouco afetadas ou
mesmo preservadas podem ser vizinhas de regiões gravemente lesadas. A
somatória das áreas comprometidas, bem como a sua evolução,
determinarão a forma de apresentação clínica e funcional da NTA.
Cronologicamente, o quadro clínico da NTA pode ser dividido em “fase
precoce” ou “inicial” e “fase de NTA estabelecida”. A duração da “fase
precoce ou inicial” é muito variável, dependendo das condições
clínicas basais do paciente e dos mecanismos de agressão renal.
Arbitrariamente, esta fase tem sido definida como as primeiras 24 a 48
horas da IRA. À medida que a doença progride, delimitam-se mais
precisamente as áreas de lesão estrutural, caracterizando-se a fase de
“NTA estabelecida” que usualmente dura do 3º dia ao 10º-14º dias.3,4 Na
“fase inicial”, a terapêutica objetiva atenuar a gravidade da doença,
protegendo o tecido renal ainda não definitivamente comprometido,
bloqueando a progressão da lesão instalada e tentando acelerar a
recuperação das áreas com alterações estruturais. No período de “NTA
estabelecida”, o tratamento visa corrigir as alterações causadas pela
quebra da homeostase conseqüente à IRA, procurando-se manter o
paciente em boas condições clínicas até que o epitélio tubular se
regenere. Diversos agentes vêm sendo testados clinicamente nesta fase,
buscando abreviar a sua duração.4,5 No entanto, nenhuma modalidade
terapêutica, usada precoce ou tardiamente, foi capaz até hoje de
modificar a história natural ou a mortalidade desta doença.
F a s e
P r e c o c e
o u
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d a
Caracteriza-se clinicamente pela elevação de creatinina sérica >
0,7 mg/dl/dia na presença ou ausência de oligúria.4 O primeiro cuidado
a ser tomado nesta fase é o de optimização das condições sistêmicas do
paciente, visando poupar as áreas de tecido renal ainda viáveis e
criar ambiente propício à recuperação das áreas lesadas. Assim, devese manter volume sangüíneo ideal (PVC > 5 mmHg ou pressão capilar
pulmonar ao redor de 15 mmHg), pressão arterial média > 80 mmHg,
hematócrito > 30%, oxigenação e débito cardíaco adequados (índice
cardíaco > 4,5 l/min/m2).7 Drogas nefrotóxicas devem ser evitadas ou
ter o seu uso suspenso. Antibióticos nefrotóxicos devem ser
substituídos quando possível, e medicamentos de excreção renal devem
ter as suas doses ajustadas. A autoregulação vascular renal fica
profundamente comprometida durante o episódio de IRA, tornando o rim
muito vulnerável a alterações da pressão de perfusão. Quedas da
pressão arterial sistêmica (por hipovolemia ou vasodilatação) ou
vasoconstricção renal devem, portanto, ser evitadas a todo custo, pois
podem causar isquemia agravando os danos iniciais e originando novos
focos de lesão tubular. É importante lembrar que o maior determinante
de consumo renal de oxigênio é o mecanismo de concentração urinária, e
que depleção de sal ou de volume intravascular, hipoperfusão e
desidratação são estímulos poderosos para aumento da reabsorção
tubular, podendo agravar e perpetuar a instalação da lesão renal.
Diversos agentes farmacológicos têm sido utilizados nesta fase
buscando reverter a oligúria, aumentar a filtração glomerular (FG) e,
conseqüentemente, diminuir a morbidade e mortalidade da IRA.
Manitol
Não existem estudos controlados da eficácia deste diurético
osmótico na “fase inicial” da NTA. Os estudos existentes mostram que o
uso precoce de 15 a 25 g de manitol pode reverter a oligúria, porém
não diminui a mortalidade. A melhor indicação para o seu uso parece
ser na fase precoce da IRA causada por mioglobinúria. Recomenda-se uma
tentativa inicial com 12,5 g e, se houver resposta, infundir 50 a 100
g de manitol em 24 a 48 horas, acompanhado por bicarbonato de sódio em
quantidade suficiente para alcalinizar a urina. Da mesma forma, este
agente pode ser útil se usado precocemente em IRA associada à
hemoglobinúria, mieloma múltiplo ou hiperuricemia. O uso excessivo ou
na
falência
de
resposta
diurética
pode
causar
hipervolemia,
hiponatremia, confusão mental e hiperosmolalidade, contribuindo para o
agravamento do quadro de IRA. 3, 4, 8-11
Diuréticos de Alça
O seu uso apresentaria diversos possíveis efeitos benéficos sobre a
evolução da NTA:
a. Aumento da diurese, facilitando o manuseio clínico do paciente.
b. Diminuição da necessidade de diálise.
c. Poupar o trabalho das células do epitélio tubular renal através
do bloqueio do transporte ativo na alça de Henle.
d. Diminuição da mortalidade, através da transformação de NTA
oligúrica em não-oligúrica.
Infelizmente, não existem estudos controlados sobre o efeito do uso
precoce e isolado destes diuréticos. Lewinsky et al., revisando
diversos estudos não controlados, encontraram melhor sobrevida nos
pacientes que apresentaram aumento do volume urinário como resposta
inicial ao uso de diuréticos (76% vs. 58%). Estes autores questionam
se os diuréticos não estariam apenas identificando um sub-grupo de
pacientes menos graves e/ou com menor lesão renal.3
Apesar da total falta de evidências conclusivas mostrando
diminuição da mortalidade com a transformação medicamentosa de NTA
oligúrica em não-oligúrica, o apelo para o uso de diuréticos nesta
situação é extremamente forte pelas mais variadas razões. Alguns
médicos alegam que o seu uso poderia melhorar a função renal e
diminuir a gravidade da IRA, outros que é mais fácil o controle
clínico, metabólico e nutricional de pacientes com diurese, e ainda
outros, talvez os mais sinceros, alegam que “o aumento do volume
urinário ajuda a aliviar a tensão psicológica tanto do paciente como
do médico envolvido”.12
Objetivamente, reconhece-se que o uso precoce (principalmente nas
primeiras 24 horas de IRA) e correto de diuréticos pode transformar
definitivamente quadros de NTA oligúricas em não-oligúricas. Os
diuréticos tiazídicos não estão indicados nestas situações, pois, por
serem filtrados, são pouco efetivos com FG < 30ml/min. O protótipo e o
mais utilizado dos diuréticos de alça é a furosemida. Esta droga
apresenta alta ligação protéica (> 95% de ligação à albumina), sendo
secretada no túbulo proximal juntamente com os ácidos orgânicos. O
início de ação após administração endovenosa é rápido, em torno de 2
min; tem efeito máximo ao redor de 30 min. e sua ação perdura por 150
a 240 min. Em insuficiência renal grave, a meia-vida pode prolongar-se
por até 10 a 12 horas. Em quadros de NTA o acúmulo plasmático de
ácidos orgânicos e a presença de lesão tubular irão causar resistência
ao seu uso, obrigando a utilização de doses maiores do diurético.
Quando usado em bôlus, recomenda-se dose inicial de 40 mg, com
escalonamento progressivo até 500 mg, que é a dose isolada com efeito
máximo sobre a fração de excreção de sódio. Doses diárias de até 2 g
já foram descritas como efetivas. A infusão em bôlus, principalmente
de doses elevadas, deve ser obrigatoriamente lenta (4 a 15 mg/min).
Alternativamente, a droga pode ser infundida por infusão contínua, 2 a
70 mg/h (recomenda-se iniciar com 20 mg/h).3, 4, 8, 9-11, 13, 14 Pacientes
hipoalbuminêmicos podem apresentar resistência à ação da furosemida
por aumento do catabolismo extra-renal da droga. Nesta situação, a
administração do diurético dentro de um frasco de albumina (30 a 40 mg
de furosemida em 6 g de albumina) pode resultar em diurese. O objetivo
da infusão de albumina, neste caso, não é o de aumentar a albuminemia
ou de expandir o volume extracelular, mas sim de servir de carreador
para o furosemida.15
As
vantagens
da
administração
de
furosemida
devem
ser
criteriosamente comparadas com os benefícios obtidos em cada paciente,
pois a droga não é isenta de efeitos colaterais (Quadro 1). Os mais
comuns são depleção de volume, hipocalemia, hiper ou hiponatremia,
hipomagnesemia, hipocalcemia e alcalose metabólica. Infusões muito
rápidas de doses elevadas deste diurético, podem causar ototoxicidade
temporária ou permanente, particularmente quando associadas ao uso de
aminoglicosídeos.3, 10
Dopamina
A dopamina tem efeito sinérgico aos diuréticos, podendo ser
utilizada em associação com estes, quando a administração isolada de
furosemida é inefetiva. O seu uso baseia-se na presunção de que doses
de 0,5 a 2,0 g/kg/min têm ação preferencial sobre os receptores
dopamina-1, induzindo vasodilatação renal e aumento do fluxo sangüíneo
renal (FSR). Questiona-se, no entanto, se o seu efeito diurético não é
causado somente por aumento do débito cardíaco. A dopamina pode também
diminuir a reabsorção tubular de sódio, provocando natriurese.16,17 O
uso
clínico
está
fundamentalmente
baseado
em
dois
estudos
relativamente antigos, não-controlados e com pequeno número de
pacientes,
em
que
foi
utilizada
precocemente,
associada
a
diuréticos.18,19 Apesar de ensaios clínicos subseqüentes originarem
resultados divergentes, e até o momento não existir nenhum estudo
randomizado e controlado mostrando que o uso de dopamina na “fase
inicial” da NTA modifica a sua história natural, esta agente vasoativa
é largamente empregada como “diurético” em um grande número de
pacientes em unidades de terapia intensiva. No entanto, Denton et al.
sugerem, após extensa revisão da literatura, que esta droga não deve
ser usada rotineiramente para reverter oligúria, como vem acontecendo
atualmente.20
De
fato,
a
dopamina
possui
efeitos
colaterais
importantes (Quadro 2). Existe grande variabilidade individual de
resposta ao seu uso, e mesmo doses consideradas baixas podem
eventualmente induzir vasoconstrição. A dopamina causa taquicardia e
pode induzir arritmias graves e potencialmente fatais. Pode também
causar isquemia mesentérica e de extremidades, e aumentar o “shunt”
pulmonar. Quando houver opção pelo seu uso, após assegurar-se de que o
paciente está euvolêmico, recomenda-se tentar a utilização de doses de
até no máximo 1,0 mg/kg/min associadas ao uso de furosemida (100 a 200
mg ev ou 40 mg/kg em infusão contínua) durante 6 horas. A falta de
resposta diurética implica em imediata suspensão da droga. Quando
houver resposta adequada, deve-se tentar interromper a administração
da dopamina após 24 horas de uso contínuo.17 Estudos mais recentes
estão concentrados no efeito de análogos da dopamina (dopexamina HC) e
do uso conjugado de dopamina e peptídeos natriuréticos.17
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Transformação de NTA oligúrica em não -oligúrica
Da mesma forma que na “fase inicial” da NTA, a transformação tardia
de NTA oligúrica em não-oligúrica através do uso de diuréticos e/ou
dopamina não mostrou efeitos benéficos claros sobre a mortalidade da
doença.4, 9, 17 Levinsky et al. (Tabela 1) revendo 19 estudos que
utilizaram diuréticos (18 deles usaram furosemida), observaram que
apesar de um bom número de pacientes ter respondido com aumento da
diurese, os efeitos sobre a função renal e necessidade de diálise
foram contraditórios e apenas um estudo não controlado mostrou
diminuição da mortalidade.3 Em estudo recente, randomizado, controlado
e duplo-cego, Shilliday et al. constataram que o uso de diuréticos de
alça não alterou a mortalidade, não acelerou a recuperação e não
diminuiu a necessidade de diálise de pacientes com IRA, apesar de ter
ocorrido aumento do volume urinário. Os pacientes que reverteram a
oligúria com a administração de diuréticos eram menos graves (Apache
II de 17,2 vs. 20,6 naqueles que não reverteram) e tinham melhor
função renal no início do tratamento (FG de 14 ml/min vs. 4 ml/min).21
Estudos recentes investigaram a ação de peptídeos natriuréticos
sobre a história natural da NTA estabelecida. Estes agentes possuem
várias propriedades que os tornam potencialmente muito úteis no
tratamento clínico da NTA:22
a. Potente ação diurética.
b. Ação vasodilatadora seletiva em arteríola aferente.
c. Efeito constritor em arteríola eferente.
d. Aceleração da recuperação de IRA isquêmica e nefrotóxica em
modelos experimentais.
No entanto, o uso destas drogas originou resultados heterogêneos em
termos de melhora da função renal e não evidenciou alteração da
mortalidade decorrente da IRA nos grupos tratados.23,24 Vale acrescentar
que estes compostos são de alto custo, podem provocar hipotensão
significativa e não estão ainda disponíveis comercialmente.
Fatores de Crescimento
Os resultados extremamente favoráveis com o uso de fatores de
crescimento na recuperação da NTA experimental cercaram de uma aura de
otimismo a realização de estudos clínicos com estes agentes.16 No
entanto, os primeiros resultados clínicos não foram muito animadores.
Assim, Franklin et al. administraram “insulin-like growth factor-1”
(IGF-1) ou placebo imediatamente após cirurgia vascular (aorta ou
artéria renal). Nenhum paciente desenvolveu IRA e a queda da FG foi
menos freqüente nos pacientes recebendo IGF-1 (22 vs. 33%, p<0,05).25
Kopple et al. administraram IGF-I ou placebo durante 14 dias em
pacientes com IRA estabelecida, de diversas etiologias. Não houve
diferenças entre os dois grupos em relação a FG, creatinina sérica,
diurese ou mortalidade.26
Estudos Clínicos em Progresso com Novos Agentes Terapêuticos
Endotelina, o mais potente peptídeo vasoconstritor conhecido, tem
níveis plasmáticos elevados em pacientes com NTA.27 Diversos trabalhos
experimentais
demonstraram
que
anticorpos
anti-endotelina
ou
antagonistas de seus receptores têm efeito protetor em modelos animais
de NTA. Estudos clínicos utilizando antagonistas dos receptores de
endotelina estão atualmente em andamento, incluindo um estudo duplocego visando avaliar o seu efeito sobre a história natural da NTA.17, 28
Evidências experimentais recentes demonstraram que a produção de
óxido nítrico pode ser lesiva à célula epitelial durante isquemia ou
stress oxidativo.29 Noiri et al. obtiveram melhora da IRA isquêmica
experimental através de inibição seletiva da NO sintase induzível.30
Os primeiros estudos clínicos utilizando derivados da L-arginina estão
em andamento (Glaxo-Wellcome).17
C o n c l u s ã o
Fica claro que não se dispõe de nenhum tratamento não-dialítico
capaz de modificar a história natural da NTA. As intervenções já
consagradas, tais como uso de diuréticos ou dopamina apresentam
resultados clínicos pouco consistentes. As “promessas” terapêuticas
que apresentaram alta eficácia em modelos experimentais, como
peptídeos natriuréticos e fatores de crescimento, não obtiveram
resultados encorajadores nos estudos realizados. Certamente, esta
falta de eficácia e objetividade terapêutica está ligada ao fato de
que, mesmo após décadas de pesquisa, os mecanismos exatos deflagrados
pela lesão tubular que são responsáveis pela queda de filtração
glomerular permanecem desconhecidos. No momento, o tratamento mais
eficaz é a otimização das condições clínicas do paciente, evitar novos
agravamentos renais e a instituição de terapêutica de apoio, evitando
hipo
ou
hipervolemia,
queda
do
débito
cardíaco,
alterações
eletrolíticas e acidose, sangramento gastrointestinal, desnutrição,
anemia e o surgimento de focos infecciosos.
R e f e r ê n c i a s
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