Insuficiência Renal Aguda na Gestante

• ATUALIZAÇÃO
TERAPtUTICA
• MANUAL PRATICO DE DIAGNÓSTICO
Em crianças abaixo de dois anos com ITU recorrente
indica-se UGE, além de uretrocistografia
miccional (UCM).
5. Outros Exames:
a) Cistoscopia.
A cistoscopia
também raramente
demonstra lesão corrigível; e
b) 19A Secretora. Recentemente tem sido demonstrado
que mulheres com ITU recorrente têm 19A sccrctora
(IgAs) reduzida em secreção nasal e também na urina
(mas não em saliva), independentemente
da presença
ou não de bacteriúria, quando de sua determinação.
Sugere-se que este seja defeito genérico de mucosas
que talvez possa predispor à recorrência da ITU.
Tratamento
Vários agentes antimicrobianos
podem ser usados para o
tratamento de ITU. Entre os mais utilizados por "ia oral e para
infecções
não complicadas
destacam-se
a associação
sulfametoxazol-trimetroprima
(SMZ-TMP),
as quinolonas,
como nitrofurantoína,
ácido nalidíxico, ácido pipernídico e as
novas quinolonas,
como norfloxacina,
ciprofloxacina,
crc.
Entretanto,
a sensibilidade a estes compostos também varia
dependendo
da população
estudada,
No ambulatório
da
Disciplina de Nefrologia da Universidade Federal de São Paulo
- Escola Paulista de Medicina, a maioria dos patógenos isolados
tem se mostrado pouco sensível à associação SMZ- TMP,
fazendo com que as quinolonas
sejam mais indicadas para
tratamento de infecções não complicadas e profilaxia. As novas
quinolonas constituiriam droga de escolha, juntamente com as
cefalosporinas, no caso de resistência às quinolonas. Todos os
antibióticos bcta-lactârnicos,
como penicilina G, arnpicilina,
amoxicilina, cefalexina, cefaclor são ativos contra os coliforrnes,
mas as cefalosporinas atingem níveis urinários mais elevados.
Nas infecções mais graves, com comprometimento
sistêrnico, as cefalosporinas de primeira a terceira geração e os
aminoglicosídeos
são drogas de escolha.
O grupo das tetraciclinas (tetraciclina,
oxitetraciclina,
doxiciclina, minociclina) é especialmente efetivo no tratamento
de infecções por Chlarnydia, sendo portanto
indicados em
síndrornes uretral e prostatite. As penicilinas resistentes à ação
de germes produtores de pcnicilinase, como oxacilina, cloxacilina
e dicloxacilina,
reservam-se
ao tratamento
de infecções
estafilocócicas. Infecções por anaeróbios podem ser tratadas com
rnctronidazol ou clindarnicina. As cefalosporinas de segunda e
terceira geração possuem espectro maior contra bactérias Grarnnegativas, exceto enterococos, e a atividade contra pseudomonas
é variável. O grupo dos aminoglicosídeos
também é bastante
eficaz para germes Gram-negativos. No entanto, deve-se ter em
mente o especial efeito nefrotóxico desses agentes. A robrarnicina
é a menos nefrotóxica do grupo e a arnicacina fornece níveis
urinários muito superiores aos da gentamicina.
Deve-se ter em mente que a diluição urinária reduz a
população
bacteriana,
mas também
a concentração
do
antibiótico, sendo que a micção remove ambos. Portanto, a
eficácia ótima ~~.~cl~Q::;"-~c corre no período pós-miccional, As
concentrações urinárias dos antibióticos refletem as presentes
na medula renal, sendo portanto melhores guias de eficácia do
que as concentrações
séricas, exceto quando há insuficiência
renal. As concentrações
renais das drogas, por sua vez,
dependem do mecanismo de excreção renal, fluxo urinário, pH
e função renal. Abscessos tendem a ter pH e p02 reduzidos e a
penetração antimicrobiana
em cistos também é precária.
E TRATAMENTO
•
Recentemente,
a duração ideal da terapia antibiótica em
ITU tem sido reconsiderada.
A utilização de dose única se
justifica pela superficialidade da infecção na rnucosa em cistite
bacteriana, concentração
do antibiótico pelo rim, resultando
em níveis urinários extremamente elevados, e pelo fato de quase
30% dos pacientes submetidos
a lavagem vcsical com solução
de neornicina a 10% terem sido efetivamente tratados. Além do
mais, a observação clínica de que pacientes aos quais foram
prescritas terapêuticas de sete a dez dias, mas que suspenderam
por conta própria
a medicação
após dois ou trés dias
efetivamente se curaram, reforça a idéia da dose única. Por outro
lado, a desvantagem
desse tipo de tratamento
é o uso
inadvertido
em ITU alta não reconhecida,
mascarando
a
progressão da infecção transitoriamente,
com evolução potencial
para pielonefrite.
O uso de anticorpo antibactéria
(ACB) nesses casos pode
ser especialmente
útil para determinar
a melhor opção de
tratamento.
Mais recentemente,
tratamentos
curtos, por três dias,
foram testados e comparados aos cursos clássicos de sete e da
dias, com resultados superiores aos tratamentos do tipo dose
única.
Profilaxia
As drogas mais utilizadas
com fins profiláticos
são
nitrofurantoína, ácidos pipernídico e nalidíxico e sulfarnetoxazoltrimetoprima.
De maneira geral, a profilaxia deve ser reservada
a pacientes que tendem a ter mais do que duas infecções por
ano, ou quando há fatores que mantêm a infecção, como
cálculos. A dose sugerida é de um comprimido,
por noite, ao
deitar, ou então três vezes por semana. Quando a ITU estiver
relacionada
com a atividade sexual pode-se prescren:r
um
comprimido após cada relação durante três a seis meses.
Insuficiência
Gestante
Renal Aguda na
Alvaro Nagib Atallah
I
nsuficiência renal aguda (IRA) é definida como queda
abrupta do ritmo da filtração glomerular. É relevante lembrar
que as grávidas têm aumento de ritmo de filtração glomerular
(RFG), em cerca de 50%, que já se inicia em torno do segundo
mês de gestação, e que a crcatinina na gestação normal está
entre 0,6 e 0,7 mg/dL. Elevações aparentemente
pequenas na
creatinina em gestantes correspondcrn
a quedas substanciais
na função renal. Por exemplo, grávida com 1,2 mgy'd l, de
creatinina tem redução de aproximadamente
50% do ritmo de
filtração glomerular.
A insuficiência renal aguda associada à
gravidez é mais freqüente no primeiro trimestre, geralmente
associada
a sangramento
por aborto
espontâneo
ou
abortamento
séptico;
no final da gravidez
decorre
principalmente
de corr plicações como perda sanguínea por
placenta prévia, deslocamento
prematuro
de placenta. Há
também possibilidade de diminuição da superfície de filtração
glomerular, como nos casos da pré-eclâmpsia e da eclârnpsia,
com conseqüente
queda do RFG. Nos países desenvolvidos, a
incidência de insuficiência renal aguda é estimada em cerca de
um caso para cada 10.000 ou 20.000 gestações A taxa de
mortalidade
associada a insuficiência renal aguda na gestação
gira em torno dos 15 a 20% e convém lembrar que, com exceção
793
• NEFROLOGIA •
da nccrose cortical renal bilateral, em geral as lesões renais são
francamente reversíveis e de bom prognóstico.
O prognóstico
da necrose cortical renal bilateral vai
depender
do percentual
de glomérulos
lesados,
mas
normalmente
há proteção dos néfrons mais profundos,
os
justaglornerulares,
que podem hiperpcrtrofiar-sc,
substituindo
parcialmente a função dos néfrons corticais perdidos, de forma
que o rim tem prognóstico reservado, mas a paciente pode ter
vida praticamente normal, sem diálise por longo período. O
problema da insuficiência renal aguda surge em mente sempre
que o médico depara-se com paciente em oligúria. Cabe, então,
se a redução do volume urinário acompanha-se
de queda do
ritmo de filtração glomerular
e aumento
da creatinina
plasmática,
o diagnóstico diferencial entre insuficiência renal
pró-renal,
renal ou pós-renal. As causas pré-rcnais
têm como
denominador comum a redução do fluxo plamático
renal após
3. redução volêrnica por perda sanguínea,
hiperêrnese gravídica,
diarréias, hemorragias e em particular dcsitratação, insuficiência
cardíaca e choque, (Quadro
1). Das causas de insuficiência
renal aguda renal devem entrar no diagnóstico
diferencial
particularmente pré-cclâmpsia, cclârnpsia e síndrome Hcllp, que
são apresentações
da mesma doença no que concerne
à
hernodinârnica
da paciente, ao fluxo plasmático
renal e à
anatomopatologia
renal. Processo de endoteliose
diminui a
filtração glomerular, resultando em aumento da crcatinina ,
sobrecarga vcntricular esquerda, proteinúria
e edema, que
raramente requer tratamento dialítico.
A glomenuloriefrire
difusa aguda na gestação é de
ocorrência rara, menos de uma em cada 20 mil gestações. As
colagenoses podem agravar-se no final da gestação ou após
abortamento com agudização
do comprometimento
renal.
Como causa pós-renal, em obstetrícia, há de se excluir a
ligadura
do urcrer durante a ccsárca, possibilidade real a ser
investigada; nesses casos geralmente
há anúria. Quando a
ligadura do urctcr é unilateral, o volume urinário se mantém e
o quadro clínico se manifesta por complicações da hidronefrose ,
a exemplo da pionefrose. Ulrra-sonografia de rins e vias urinárias
pode auxiliar o diagnóstico. Na gestação normal há dilatação
urctcral , que se inicia em torno do segundo mês de gestação e
que só desaparece dois a três meses após o parto, o que pode
confundir médico menos experiente. Nos países subdesenvolvidos, o aborto séptico é ainda causa freqüente de quadros
dramáticos, que acabam se complicando com insuficiência renal
aguda. Em alguns países, como a Índia, 60% dos casos de
insuficiência renal aguda são associados ao abortarnento séptico.
O quadro clínico inclui febre, vômitos,
diarréias e dores
musculares generalizadas, que geralmente aparecem dois dias
após a tentativa de aborto e acabam evoluindo para quadro de
choque
séptico
complicado,
coagulação
in tr avascu l ar
disseminada e insuficiência renal aguda. Em nosso meio, há de
se ressaltar a importância da infecção por Clostridium welshii,
anaeróbio que provoca necrose uterina com grande liberação
de citocinas e instalação rápida do quadro séptico, icterícia,
coagulação intravascular disseminada, síndrorne do desconforto
respiratório do adulto, insuficiência renal aguda e morte. G
aborto séptico também pode ser causado pela E. coli e outros
Gram-ncgativos.
A pieloncfrite aguda é uma das complicações mais comuns
da gravidez e pode agravar lesões renais prcexistcnrcs.
A
gestação facilita a instalação da infecção urinária que pode evoluir
para pielonefrite aguda em 2% das grávidas. As repercussões
funcionais da infecção são grandes, pois na gestação a vasculatura
renal tem maior sensibilidade à ação das endotoxinas. A infecção
urinaria pode levar a significativa redução no ritmo de filtração
glomerular. As pacientes com piclonefrite aguda devem ser
hospitalizadas e acompanhadas
de perto, para a profilaxia do
choque e demais conseqüências
da liberação da endoroxina.
Após a infecção
estar debelada,
as pacientes
devem ser
acompanhadas
com cuidado,
porque
há tendência
de a
picloncfrite rccidivar, aumentando o risco de abortamento.
A pré-cclâmpsia acomete cerca de 5 a 10% das gestantes
e tem como su bstrato anatomopatológico
renal a presença de
cndoteliose, com deposição de fatores de coagulação, fibrina
na membrana basal, aumento de volume celular glomerular com
diminuição
da luz e da superfície de filtração glomerular.
Conseqüentemente,
há queda do ritmo de filtração glomerular
e insuficiência renal aguda de grau variável.
Pré-eclârnpsia
grave costuma acompanhar-se
de intensa
hipovolernia,
podendo haver também insuficiência cardíaca.
Essas pacientes têm grande sensibilidade
postura I. Assim,
quando se coloca paciente com pré-cclârnpsia
grave em decúbito
dorsal há queda do retorno venoso, do débito cardíaco e do
fluxo plasmático renal, com conseqüente
redução do ritmo de
filtração glomerular. Com a diminuição do débito cardíaco cai
ainda mais o ritmo de filtração glomerular e a paciente pode
entrar em anúria. O tipo de decúbito
na gestação é muito
importante,
tanto na propcdêutica
quanto na terapêutica. O
ritmo de filtração glomerular aumenta nessas pacientes em torno
de 50% quando passam do dccúbito
dorsal para o lateral
esquerdo. Em alguns casos mais graves, a lesão renal glomcrular
pode evoluir para necrose tubular aguda típica ou ainda pode
haver processo de CIVD, com nccrose não só tubular aguda
como cortical bilateral. A nccrose cortical bilateral está associada
à CIVD, geralmente
relacionada à existência de feto morto
retido, deslocamento
prematuro
da placenta e aborrarnento
séptico. Em resumo, na pré-cclámpsia
a insuficiência renal tem
causas múltiplas, há lesão típica (cndotcliose ), diminuição da
superfície
de filtração,
maior reatividade
vascular , com
vasoconstrição e diminuição do fluxo plasmático renal, redução
de produção de progesterona
e prostaciclinas e deficiência de
outras substâncias envolvidas na manutenção do relaxamento
vascular adequado. Há ainda hipovolcmia, diminuição do débito
cardíaco e maior probabilidade
de sangramento
ou seqüestro
hídrico. Este conjunto de fatores acaba levando à insuficiência
renal aguda.
Não pode deixar de entrar no diagnóstico diferencial da
insuficiência renal aguda na gestação a síndrorne Hcllp. Hellp
acrônimo para hernólisc, cnzirnas hepáticas elevadas e baixa de
contagem
de plaquctas; é variante da forma grave da précclârnpsia, com aumento do risco e piora do prognóstico. Nesses
casos, a insuficiência requer diálise. Essas pacientes, em geral,
são prirnigestas que vêm evoluindo bem e subitamente começam
a desenvolver ederna, com aumento ou não da pressão, além de
dor epigástrica. A dor epigástrica em geral é dor de expansão da
cápsula hepática, com tendência
a sangramento
que pode
terminar em ruptura hepática. Temos observado que clínicos e
obstetras acabam demorando muito para pensar no diagnó rico,
e as pacientes evoluem para óbito com insuficiência renal aguda,
ruptura
hepática
com hematoma
subcapsular
e morte.
Obviamente na pré-cclâmpsia
e na sindrorne Hellp o tratamento
mais importante é a realização do parto, sem perda de tempo.
O diagnóstico
precoce é fundamental
para os prognósticos
materno e fetal. A dor epigástrica na gestante tem valor clínico
importante
e requer que sempre seja feito o diagnóstico
é
• ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA·
794
MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
diferencial de síndrome Hellp, esteatose hepática aguda da
gestação e eclâmpsia eminente. O tratamento da insu~ciência
renal aguda na síndrome
Hellp obedece aos crrte nos da
insuficiência renal aguda, em geral com reposição da volernia,
quando necessária, fornecimento
de fatores de coagulação,
concentrados de plaquetas, fator V1II, plasma fresco congelado
para melhorar a coagulação e cerceamento
de hemorragias.
Plasmaférese e prostaciclinas também podem ser úteis nos casos
mais graves. A indicação da diálise vai depender do grau de
disfunção renal, das condições hcmodinârnicas
e do balanço
hidroeletrolítico,
que obedecem aos mesmos critérios utilizados
fora da gestação.
QUADRO 1 - IRA na gestação
TIPOS
CAUSAS
Pré-renais
Perdas sanguíneas (DPP, placenta prévia,
Hipercmese gravídica
I nsuficiência cardíaca
Choque
Renais
Hipofluxo renal prolongado
Pré-eclâmpsia
z Eclârnpsia
DPP
Síndrome Hellp
Esteatose hepática aguda da gestação
Abortamento
séptico
Síndrome hcrnolítico-urêrnica
Colagenoses
GNDA
Drogas: aminoglicosídeos,
antiinflarnatórios
Pós-renais
Ligadura ureteral
Cálculo urcteral de rim único
aronia
utcrina
)
D PP - Deslocamento prematuro de placenta
G. DA . Glomcruloncfrire difusa aguda
A esteatose hepática aguda na gestação foi descrita até a
década de 80 como doença rara, freqüentemente
fatal;
atualmente, admite-se que ocorra aproximadamente
1 em cada
13.000 partos. O índice de mortalidade materna está em torno
de 10 a 20%. A incidência aumentada provavelmente deve-se à
melhora do diagnóstico e da sobrevivência dessas pacientes,
com diagnóstico precoce. É doença que às vezes se confunde
com pré-cclârnpsia. A paciente tem ederna, há aumento discreto
da pressão arterial, seguido de manifestações hemorrágicas,
icterícia, hipoglicemia e insuficiência renal. A esteatose hepática
aguda da gestação é mais freqüente na paciente com gestação
gemelar. A doença começa com náuseas, vômitos, fadiga e dor
abdominal, seguidos de febre e icterícia, podendo
ocorrer
encefalopatia hepática. Complicação freqüente é a hipoglicemia
e há que se monitorar a glicemia das pacientes, mantendo-as
com soro glicosado para prevenir hipoglicemia prolongada.
Algumas pacientes convulsionam, quando se faz o diagnóstico
duvidoso de cclârnpsia (pode ser hemorragia, hipogliccmia ou
hiponatremia).
As pacientes, em alguns casos, desenvolvem
sangramento
decorrente
da CIVD e podem evoluir com
pancreatite aguda. Recentemente,
observamos paciente que
evoluiu com insu+ciência
hepática, pancreatite e insuficiências
renal e respiratória. No quadro inicial, apresentava também
icterícia, aumento das aminotransferases
e da amilase. Na
realização do parto observou-se pâncreas e epíploon compatíveis
com pancreatite
aguda. A paciente apresentou
sinais de
coagulapatia de consumo durante três semanas, porém evoluiu
bem e teve alta na quarta semana da internação. Geralmente,
pacientes com estcatose
hepática da gestação apresentam
trombocitopenia
e anemia hemol ítica microangiopática
Hiperucicemia
é freqüente mente observada.
Como nas
pacientes com pré-cclâmpsia,
entendemos
que a queda da
depuração do ácido úrico decorre, pelo menos em parte, da
diminuição
da progesterona
conseqüente
à insuficiência
placentária. Insuficiência renal aguda acomete 50% dos casos.
o volume urinário tende a manter-se, respondendo
a infusão
de volumes e aos diuréticos. Quando a insuficiência renal é
mais grave, diálise pode ser indicada.
A esteatose hepática aguda é emergência médica, assim
como a síndrorue Hellp , e deve ser lembrada em todas as
pacientes com dor abdominal cpigástrica, vômito, com algum
grau de disfunção renal (Quadro
2). A biopsia de fígado.
quando possível, fecha o diagnóstico, que pode também ser
avaliado com o auxílio da ultra-sonografia
pós-parto. Deve-se
também, nestas pacientes, fazer o diagnóstico diferencial com
hepatites
virais e coledocolitíase.
A ultra-sonografia
é
extremamente
importante.
O principal diagnóstico diferencial
da csteotose aguda da gestação deve ser feito com hepatite
fulminante.
O exame anatomopatológico
hepático mostra infiltração
gordurosa sem necrose r.'~.l.pf0('::ssc inflamatório. No rim não
há alterações características; pode haver infiltração gordurosa
nas células tubulares.
Verificam-se sinais compatíveis
com
necrose tubular aguda quando o processo é mais intenso. A
patogênese da esteatose hepática aguda não está bem definida;
fatores virais e nutricionais podem ter algum papel na doença.
O tratamento não é específico e resume-se na realização
do parto, em controlar a hernodinârnica, tratar as complicações
QUADRO
2 - Diagnóstico
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Eclârnpsia
entre pré-eclâmpsía grave, síndrome Hellp, esteatose hepática aguda da gestação e hepatite fulnúnante
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Esteatose hepática aguda
na gestação
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Hepatite
fulminante
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no hcparócito
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+
Note que a dor epigástrica ou no hipocóndrio direito está presente em todas as siruaçócs.
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796
• ATUALIZAÇÃO
TERAPtUTICA
• MANUAL
sépticas que freqüentemente
se associam ao quadro, tratar a
encefalopatia
hepática, prevenir e tratar a hipoglicemia
e
corrigir a coagulação. A transfusão de plasma fresco pode ser
útil na correção do processo hemorrágico.
Considera-se
a
realização imediata do parto fundamental no prognóstico
da
doença.
Insuficiência renal aguda pode também manifestar-se após
o parto, na forma de insuficiência renal idiopática pós-parto,
forma rapidamente
progressiva.
Já foi referida
como
ncfrosclerose maligna pós-parto e também como coagulação
intravascular pós-parto,
insuficiência
renal pós-parto
com
anemia hernolítica ou síndrome hcmolítica pós-parto. Ocorre
logo após a gestação ou algumas semanas após, em gestante
aparentemente normal.
O quadro clínico inicia-se com processo que lembra
processo viral, oligúria progressiva, insuficiência renal e anúria;
a pressão arterial sobe lentamente, evoluindo para formas graves
de hipertensão. As pacientes desenvolvem insuficiência cardíaca,
anemia hemolítica e insuficiência renal. Raramente há sinais de
CIVD.
O prognóstico de insuficiência renal aguda idiopática pósparto é ruim. Em estudo de 49 pacientes com a doença os
autores relataram morte de 61% das pacientes, sendo que 12%
tiveram insuficiência renal terminal, que requereu tratamento
com hernodiálise. A utilidade da biopsia renal deve ser avaliada.
Algumas evidências sugerem que a insuficiência renal aguda
idiopática pós-parto
possa estar associada à presença do
anticoagulante lúpico circulante, mesmo em pacientes que não
tenham lúpus, de forma que vale a pena sempre pesquisar a
presença
do anticoagulante
lúpico
e de anticorpos
anticarditipina.
Quando
esses fatores estão presentes,
a
anticoagulação é ainda mais justificada.
Indicação de Diálise na Insuficiência Renal Aguda na
Gestação
A indicação
de tratamento
dialítico
deve
ser
particularmente precoce durante a gestação. É sabido que o
feto está sob alto risco de morte sempre que os níveis de uréia
estão acima de 60 mg/dL. Portanto, nos casos em que o feto é
ainda inviávcl
(gestação
com menos de 32 semanas),
o
tratamento dialítico visa proteger o feto e deve ser programado
antes do parto, como nos casos de insuficiência renal aguda
por pielonefrite, causas pré-rcnais e drogas.
Quando a insuficiência
renal tem causa associada à
gestação, como na pré-eclârnpsia,
na síndrome Hellp e na
estcatose hepática aguda, a realização do parto é o melhor
tratamento e a indicação da diálise deverá ser avaliada, como na
mulher não- grávida.
Costumamos
indicar diálise quando a creatinina está
acima de 3 mg/dL e não há prognóstico de melhora a curto
prazo. A diálise pode ser peritoneal intermitente ou peritoneal
do tipo arnbulatorial continuo, cnn1 colocação cirúrgica do
cateter sob visão direta. Hcrnodiálisc
pode ser também
realizada, de preferência sem uso de hcparina, com banhos de
bicarbonato
de sódio,
para prevenção
de fenômenos
hipotensivos,
com cuidados
na prevenção
de distúrbios
cletrolíricos.
O tratamento dialítico será suspcnso quando a creatinina
plasmática baixar e se estabilizar abaixo de 3 mg/dL.
PRATICO DE DIAGNÓSTICO
E TRATAMENTO
•
Biologia Molecular em
Nefrologia: Indicativos
Terapêuticos
Mirian Aparecida Boim
Nestor Schor
A
s mutações genéticas herdadas causadoras de doenças
genéticas não são, obviamente, as únicas responsáveis pelas
doenças humanas, mas o desenvolvimento
de muitas delas,
definidas
como "não-genéticas",
como câncer, úlcera,
tuberculose ou sífilis está associado com "carga" genética. Além
disso, a suscctibilidadc
de o indivíduo tornar-se resistente a
determinado tratamento ou desenvolver roxicidadc, s50 também
exemplos de situações geneticamente
determinadas.
A incorporação
de técnicas em biologia molecular em
todas as áreas da medicina tem trazido avanços incontestáveis
para o melhor
entendimento
das doenças
humanas;
o
conhecimento
dos genes, bem como dos eventos molccularcs
envolvidos nas desordens da função renal, está se expandindo
rapidamente, de tal maneira que as aplicações dessa metodologia
também para o tratamento atingem importância fundamental.
O progresso
na terapia gênica, em especial para doenças
hereditárias, geneticamente
mais bem caracterizadas, tem sido
substancial. Neste capítulo abordaremos os principais conceitos
e problemas
envolvidos
na terapia gênica, bem como os
direcionarncntos
em termos de terapêutica
molecular para
algumas algumas renais.
Estrutura dos Genes e sua Expressão
Virtualmente, todas as células somáticas de um indivíduo
possuem exatamente o mesmo genoma, composto por algo
entre 50.000 e 100.000 genes. Apesar do avanço do Projeto
Genorna Humano, vale salientar que apenas 2.000 a 3.000
destes genes foram caracterizados
e localizados em regiões
específicas do cromossomo até o presente momento. Assim, os
genes são definidos como seqüências de bases (ou nucleotídeos)
ao longo do cromossorno,
as quais codificam as proteínas por
meio da síntese prévia do RNA mensageiro correspondente.
Os genes são separados, de maneira geral por longas seqüências
de bases não-codificadoras (regiões intcrgênicas). Embora todas
as células possuam os mesmos genes, sua expressão obedece a
sinal tecido-específico,
ou seja, nem todos os genes estão ativos
em todas as células o tempo todo. Basicamente é isso que
diferencia uma célula de outra ou um tecido de outro. Assim,
há genes que jamais serão expressos em determinada
célula,
embora existam no crornossorno desta célula. Este mecanismo
de regulação da expressão gênica é bastante complexo e pode
envolver um ou vários grupos de genes, definidos como
regulatórios. Estes genes regulatórios funcionam como sistema
"liga/desliga"
em resposta aestímulos internos ou externos.
Além dos genes regulatórios,
todo gene possui uma ou mais
regiões regulatórias intrínsecas. Em nossa analogia, essa região
seria o interruptor;
exemplo
clássico desse tipo de gene
regulatório
é aquele que codifica fosfoproteína
nuclear
denominada
p5 3. Esta proteína,
codificada
por um gene
supressor de tumor, liga-se a locais específicos do DNA,
controlando
a expressão
de vários
outros
genes,
fundamentalmente
aqueles envolvidos no controle do ciclo
celular. Mutações
neste gene têm sido implicadas
pelo