EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA - EaD - UMA REFLEXÃO

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DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO NA ADRENOLEUCODISTROFIA
LIGADA AO X (X-ALD)
Keise Aparecida Costa Maciel 1, Marcia Silva de Oliveira 2
Abstract  Adrenoleukodystrophy is a genetically
determined with X-linked recessive or sex, its transmission
occurs from mother to offspring, affecting predominantly
males. The biochemical defect in X -ALD is related to
impairment of partial or total β-oxidation of VLCFA in
peroxisome saturated, caused by various mutations in the
gene ABCD1, responsible for metabolism of VLCFA.
Blocking this pathwa y usually results in neurological
impairment, adrenal glands and testicles. Besides the
techniques being used, currently the diagnosis and
treatment of X-ALD is also performed by determining the
mutat ion through molecular analysis of gene and drug
therapy also with genes. This study highlights the main
means of early diagnosis of X-ALD, as well as information
describing how the treatment and preve ntion through
genetic counseling.
Index Terms – adrenoleukodystrophy,
peroxissomal β-oxidation.
VLCFA,
INTRODUÇÃO
A adrenoleucodistrofia é uma doença com padrão de
hereditariedade ligado ao X, que tem como causa a
ocorrência de diferentes mutações no gene ABCD1,
composto por 10 éxons e localizado no braço longo d o
cromossomo X (Xq28). O mesmo é o codificador de uma
proteína da membrana peroxissomal a ALDP que pertence
ao grupo ABC (ATP-binding cassete) subunidade D, um
trifosfato de adenosina transportador de cassetes de
ligação, responsável pelo transporte ativo da enzima acilCoA sintetase que atua na β- oxidação de ácidos graxos de
cadeia muito longa (AGCML) saturados [16] [20] [21].
Nos a fetados pela X-ALD, a deficiência enzimática
bloqueia a via metabólica peroxissomal, levando ao
acúmulo dos AGCML saturados no plasma, tecido
nervoso, glândulas adrenais e raramente nos testículo s [7].
Embora a X-ALD apresente pelo menos 6 fenótipos,
apenas dois são mais conhecidos pela comunidade
científica. A forma cerebral infantil (CALD) e a
adrenomieloneuropatia (AMN) [1] [6] [22].
A CALD se apresenta como a forma mais grave da
doença caracterizada por neuroinflamação com
consequente neurodegeneração, podendo ou não haver
comprometimento das glândulas adrenais e dos testículos.
Os primeiros sinais e sintomas ocorrem em meninos com
idade entre 5 e 12 anos e a incidência global está próxima
de 1:17.000 considerando hemizigotos e heterozigotos. A
estimativa de sobrevida é de 2 a 3 anos após o
aparecimento das primeiras manifestações clínicas
neurológicas [6].
A adrenomieloneuropatia (AMN) é a forma adulta da
X-ALD, ocorre em homens com idade entre 20 e 50 anos,
caracterizada
por
progressão
mais
lenta
e
comprometimento da medula espinhal e nervos periférico s
[1] [6].
Além da doença de Addison (DA) que aparece em
alguns indivíduos afetados, sinais e sintomas como
hiperatividade, convulsões, dificuldade de aprendizagem,
déficit cognitivo progressivo, atrofia muscula r e afasia,
passam a fazer parte da vida de quem tem esta doença,
além de perda progressiva das funções do SN
representadas por paralisia, hiperflexia profunda, perda da
audição e cegueira, crises epi léticas, dificuldade de
deglutição, estado vegetativo e óbito [5] [19].
A doença em questão é por muitas vezes
diagnosticada de maneira errônea como hiperatividade em
meninos e esclerose múltipla em adultos, não sendo
incomum sua evoluçã o para DA. Devido às variações
feno típicas pelo menos 50% dos acometidos são adultos
com sintomatologia mais branda, com possibilidade de
mulheres portadoras do gene ABCD1 defeituoso virem a
apresentar sinais clínicos [18].
O diagnóstico e o tratamento precoce em X-ALD sã o
obrigatórios bem com o o aconselhamento genético (AG)
seguido do acompanhamento familiar que representa uma
importante ferramenta na prevenção de novos casos desta
patologia [9]. Além disto, pesquisadores se referem ao
diagnóstico pré-natal, a triagem familiar e também a
terapia gênica como medidas de detecção e cuidado
precoce na doença em questão [18].
A detecção desta patologia é realizada considerando
parâmetros clínicos e bi oquímicos, bem como através da
análise de imagens (TC;RMN), diagnóstico pré-natal e
análise molecular do gene. [5] [9] [21].
O acúmulo de AGCML é observado principalmente
no tecido nervoso causando desmielinização progressiva
dos axônios do sistema nervoso central e de algumas
partes do sistema nervoso periférico, com conse quente
perda progressiva de funções motoras e cognitivas. A
diminuição da acuidade visual e auditiva, assim como o
desenvolvimento de distúrbios do comportamento tais
com o hiperatividade, agitação psi comotora e déficit de
aprendizagem são observados como sintomas iniciais da
X-ALD [19].
1
Keise Apar ecida C osta Maciel, Student of Biomedicine of the Faculty Anha ngu era Educa cional. Q S 01 Str eer 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, Águas
Claras. Bra sília/DF, Bra zil, k [email protected]
2
Mar cia Silva de O liveira, Full Pr ofessor of the Faculty Anhangu era Educacional. QS 01 Str eet 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, Águas Clara s.
Brasília/D F, Bra zil. Full R esear cher of the Center for Studies in Educa tion and H ealth Pr omotion, Univer sity of Bra sília – NESPRO M/UnB. Ca mpus
Darcy Ribeir o s/n, set 07, r oom 34, 70910-900, Asa N orte. Bra sília/D F, Bra zil, [email protected]
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Conforme a progressão da doença ocorre também o
aumento do tônus muscular, alterações no ciclo sonovigília e disfunção muscular bulbar [2].
O acúmulo destas substâncias pode ocorrer também
nas glândulas adrenais e nos testículos, evidenciando
insuficiência adrenal, hiperpigmentação de pele e
mucosas, hipogonadismo hipergonadotrófico, além de
distúrbios endócrinos comprovados pela alteração dos
níveis
de
cortisol
e
ACTH
–
hormônio
adrenocorticotrófico [6].
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico Laboratotial – Dentre os exames
laboratoriais utilizados estão a dosagem de AGCML e
também dos hormônios ACTH e cortisol sérico, além da
cultura de fibroblastos da pele, que indica concent rações
elevadas desses ácidos graxos em pelo menos 85% dos
indivíduos afetados [21].
A análise da concentração de AGCML é o teste
utilizado para diagnóstico confirmatório de X-ALD. Este é
baseado no aumento significativo do ácido hexacosanóico
(C26:0), das relações entre os ácidos hex acosanóico e
tetracosanóico (C26:0/C24:0) e entre os ácidos
hexacosanóico e docosanóico (C22:0) [5].
Em acompanhamento de paciente masculino de 14
anos de idade com diagnóstico confirmado de X-ALD,
pesquisadores [12] estabeleceram a concentração
plasmática de AGCML conforme evidenciado na tabela 1:
AGCML
Valores normais
C26:0
C24:0
C22:0
C26:0/C22:0
C24:0/C22:0
0.23±0.09µg/mL
17.59±5.36µg/mL
20.97±6.27µg/mL
0.84±0.10
0.01±0.004
TABELA 1
Paciente XALD
1.44g/Ml
21.65µg/mL
19.72µg/mL
1.098
0.073
CONCENTR AÇÕES PLASMÁTICAS DE AGCML EM INDI VÍD UO
COM X-ALD E VALORES NORMAI S
Laboratorialmente, os níveis séricos de AGCML sã o
quantificados através da cromatografia gasosa [5] [23] e
pelo menos 99% das crianças do sexo masculino que
apresentam X-ALD revelam níveis anormais do s mesmos
[21].
Além da cromatografia gasosa a associação da
cromatografia líquida com a espectrometria de massa
também é utilizada como mét odo de diagnóstico
bioquímico eficaz em até 100% dos homens acometidos
desde que a análise seja feita de plasma coletado em jejum
[9].
A determinação da concentração de AGCML em
famílias em situações de risco deve ser realizada
independente da idade e do aparecimento de manifestações
clínicas esta análise também deve ser feita em ind ivíduos
que
apresentem
insuficiência
adrenal
sem
comprometimento neurológico [23].
A observação dos níveis de ACTH e cortisol sérico
tornam-se mais importantes na X-ALD quando do
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comprometimento adrenal. Esta quantificação geralmente
é realizada através do teste de estímulo com Cosi ntropina,
um estimulador sintético, rápido e potente da secreção de
cortisol. Nesta doença os níveis alterados desses
hormônios indicam DA ou insuficiência adrenal primária
(IAP) como também é conheci da [24].
Geralmente nos indivíduos com X-ALD os níveis do
hormônio adrenocorticotrópico estão aumentados e os de
cortisol diminuídos, sendo que os mesmos podem ou não
desenvolver IAP [19].
Diagnóstico
por
Imagem
A
tomografia
comuputadorizada (TC) foi utilizada inicialmente na
detecçã o de lesões desmielinizantes na X-ALD
diagnosticando apenas lesões em estado a vançado. O uso
da RMN que atualmente tornou-se mais viável por
possibilitar a visualização de lesões antigas permitindo
correlacionar de maneira mais prática e precisa a estrutura
e função da região acometida [9].
A RMN é ferramenta importantíssima no diagnóstico
da X-ALD, uma vez que detecta o acometimento cerebral
através da distinção das regiões de gliose e ajuda na
designação fenotípica oportuna [5]. A maio ria dos
indivíduos afetados apresentam áreas de desmielinização
típicas e simétricas na região parieto-occiptal (Figura 1)
[7].
FIGURA 1
RMN D E CABEÇA
IDENTIFICAÇÃO DE LESÃO EM REGI ÃO PARIETO -OCCI PTAL
EM CRI ANÇA CO M X-ALD.
DISPONÍ VEL EM: < WWW.CI ENCI AHOJ E.UOL.CO M.BR>
ACESSO EM: 22 NO V. 2010
Embora o acometimento do sistema nervoso central
seja bem característico antes da realização deste
procedimento, é importante que se quantifique a lesão
existente. Um método preditivo da gravidade da X-ALD
em RMN, chamado Score de Loes, calcula avaliando a
localização e extensão das lesões e presença de atrofias
focais/globais, permitindo seleci onar os candidatos ao
transplante de células tronco h ematopoiéticas, bem como
analisar a progressão da doença e resposta a terapia
medicamentosa [4].
A análise do caso através da RMN reflete o longo
período entre a fase não inflamatória e assintomática e fase
assintomática com grave neuroinflamação [9].
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Diagnóstico pré-natal - O diagnóstico pré-natal [25] é
realizado através da detecção da proteína ALD (ALDP) e
dos AGCML nas vilosidades coriônicas e líquido
amniótico, visto que as células do vilo cor ial apresentam
grande expressão desta proteína e das gorduras em
questão. Além disto, as células de descamação fetal são
utilizadas para análise molecular [13].
A detecção da ALDP é realizada pela
imunofluorescência e/ou imunoblotting, possíveis pela
disponibilidade dos anticorpos formados contra diferentes
sítios desta mesma proteína [25].
Análise Molecular do gene ABCD1 - Quando da
positividade da ALDP, sugere-se a análise molecular do
gene ABCD1 com determinação da mutação responsável
pelo desenvol vimento do fenótipo. Este meio se apr esenta
com o suporte para realização de acompanhamento
genético, método que se enquadra no diagnóstico e
prevenção da patologia em questão [25].
As análises genéticas são obrigatórias em todos os
casos para confirmação de portadores com risco de
heterozigose [9].
A amplificação por reação em cadeia da polimerase
(PCR) dos 10 éxons do gene ABCD1 seguida pelo
sequenciamento gênico (eletroforese em gel de agarose)
ou ainda pelas técnicas de hibridização, possibil ita a
identificação das mutações presentes nos vários fenótipos
clínicos da X-ALD [8] [20] [11].
O diagnóstico molecular da adrenoleucodistrofia
ligada ao X é dificultado por conta do grande número de
mutações detectadas no gene ABCD1 e pelas mesmas não
serem prevalentes ou recorrentes, obrigando para
aplicação do tratamento adequado, o estudo isolado de
cada genótipo em uma mesma família, para a identificação
de portadoras e possí veis acometidos por qualquer um dos
fenótipos da X-ALD [11].
TRATAMENTO
A terapia curativa/preventiva é composta pela dietoterapia
que compreende a restrição de alimentos que contenham
AGCML, principalmente o C26:0, combinada a
administração do óleo de Lorenzo e lovastat ina. Ambos
atuam diminuindo a concentração plasmática e em
fibroblastos desses ácidos graxos nos indivíduos com XALD [5].
A reposição de est eroides adrenais em pacientes com
comprometimento da função adrenal e o transplante de
células tronco hematopoiéticas em pacientes com
acometimento inicial do cérebro, se apresentam como
medidas terapêuticas na patologia em questão [17].
A fase inicial da doença é caracterizada por mudanças
quase imperceptíveis no comportamento e intelecto,
deixando claro que o apoio da família, professores e o
acompanhamento com psicólogo são de gran de
importância para a melhora no quadro do acometido [2].
Dietoterapia - A combinação do trioleato de glicerol e
trierucato de glicerol, os ácidos oleico (C18) e erúcico
(C22) respectivamente, é conhecida como azeite ou óleo
de Lorenzo até hoje é utilizada p ara o tratamento de
meninos em fase assintomática da doença [21].
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O mesmo reduz a biossíntese de AGCML através da
inibição competitiva, isto ocorre porque a enzima
responsável por metabolizar as gorduras saturadas é a
mesma que degrada as monoinsaturadas o que expli ca a
normalização dos níveis séricos de gordura em pacientes
com X-ALD [17] [21].
A administração do óleo é realizada em conjunto com
a restrição da ingesta de alimentos ricos em gorduras
saturadas e principalmente de ácido hexacosanóico
(C26:0), suplementação energética, vitaminas e minerais,
além de reposição de ácidos graxos essenciais (AGEs) [17]
[21].
O Óleo de Lorenzo é composto de 4 partes do ácido
oleico e 1 do ácido erúcico. É administrado de acordo com
a idade, peso corporal e condições de saúde do paciente,
são de 2 a 3 doses diárias, e sua i ngesta pode ser pura ou
associada a outros alimentos com baixo teor de ácidos
graxos [21].
O uso óleo de Lorenzo por crianças neurologicamente
assintomáticas retarda o desenvolvimento de degeneração
da substância branca do cérebro e lesões da glândula
adrenal. O mesmo não pôde ser observado em pacientes
sintomáticos onde a dietoterapia não apresenta tanta
eficácia [23].
Terapia Medicamentosa - Associado à dietoterapia o
tratamento com fármacos tem como finalidade a redução
dos níveis plasmáticos de AGCML e a reposição hormonal
quando ocorre o comprometimento adrenal. Além disto, a
terapia com drogas antioxidantes é utilizada para os casos
onde ocorre neuroinflamação [14] [21].
A modulação do colest erol realizada pela lovastatina,
droga que atua na redução do colesterol normaliza os
níveis de AGCML em fibroblasto de humanos
evidenciando a relação entre o colesterol e os ácid os
graxos de cadeia muito longa [2].
Outras medicações como os flavonoides e seus
derivados que são substâncias de origem natural, não
sintetizadas pelo homem, também são apontadas para o
tratamento desta patologia, isto ocorre devido às ações
antioxidante e anti-inflamatória [14] o que torna seu uso
interessante para o tratamento da neuroinflamação na XALD.
Embora as pesquisas ainda não estejam muito
avançadas, o uso do 4-fenilbutirato um análogo do ácido
butírico, foi capaz de aumentar a expressão da ALDRP em
fibroblastos humanos elevando primariamente a oxidação
mitocondrial e também a β-oxidação peroxissomal [3]
[13].
A indução na expressão do gene ABCD2 em
fibroblastos humanos também é realizada pelo ácido
valpróico (VPA), o mesmo se apresenta como agente
anticonvulsivante muito utilizado no tratamento de
epilepsi a o mesmo tem sido estudado com o medida
terapêutica em AMN, pois, promove o aumento da
expressão de ALDRP [3].
Transplante de Medula Óssea e Terapia Gênica
associada a Células Tronc o Hematopoiéticas - O
transplante de medula óssea (TMO), especificamente de
CTH se apresenta como uma das formas terapêuticas mais
agressivas na X-ALD. O mesmo é indicado apenas para
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pacientes que se encontram em fase inicial e inflamatória
da doença [9] [17].
O mecanismo que torna o transplante de células
tronco hematopoiéticas (TCTH) eficaz ainda não é
conhecido, mas acredita-se que a ausência de efeito do
condicionamento mieloblativo levante a possibilid ade de
substituir a micróglia ativada (macrófagos, linfócitos) por
micróglia normal, o que seria suficiente para interromper o
processo inflamatório cerebral na patologia em questão
[9].
Através da terapia gênica, uma pesquisa demonstrou a
correção do defeito metabólico em fi broblastos da pele in
vitro e em células tronco hematopoiéticas (CTH) de
acometidos por X-ALD após adição de cD NA da ALDP
intermediados por sistemas retrovirais, demonstrando
atividade normal do processo de β-oxidação peroxissomal
dos AGCML [13] [11].
Em experiência realizada em dois pacientes com
CALD, utilizando-se a terapia gênica, CTH foram
geneticamente modificadas in vitro, através de uma
codi ficação de vetores lentivirais selvagens e reinfun didas
nos pacientes após mieloblação completa. Os resultados
obtidos dem onstraram eficácia semelhante ao TCTH, onde
ocorre o impedimento da desmielinização [9].
Terapia Farmacológica com Genes - A ALDP é uma
proteína codificada pelo gene ABCD1 que faz parte do
grupo ATP-binding cassete (ABC) de transportadores da
membrana peroxissomal subunidade D, sendo deficiente
em indivíduos com X-ALD [22].
Mais três transportadores da família ABC fazem parte
da membrana do peroxissomo. O ALDRP codificado pelo
gene ABCD2; a proteína de membrana peroxissomal
(PMP70) relacionada ao ABCD3 e a PMP69 ligada a o
ABCD4. Os quatro transportadores funcionam como homo
(ALDP) e heterodímeros (ALDRP, PMP70, PMP69) como
demonstrado em pesquisas realizadas in vitro e in vivo,
todos eles podem transportar através da membrana do
peroxissomo a enzima acil-CoA sintetase [9] [10].
Embora o fenótipo da X-ALD independa do genótipo
expressado pelo gene ABCD2, pesquisas realizadas
identificaram que a proteína ALDRP possui funções
sobrepostas as da ALDP o que favorece o tratamento d a
patologia em questão. Em fibroblastos o defeito
relacionado a β-oxidação peroxissomal pode ser parcial ou
totalmente corrigido pela super expressão da proteína
PMP70 e do transportador ALDRP respect ivamente [10].
Mesmo com a comprovação científica da eficácia das
proteínas ALDRP e PMP70, pesquisas demonstraram que
somente a produção endógena das mesmas não possibilita
a sobre posição da ALDP, indicando como es tratégia
alternativa no tratamento da X-ALD o estímulo
farmacológico da expressão dos genes ABCD2 e ABCD3
com doxiciclina um antibiótico lipossolúvel que inibe a
produção de proteínas [2] [10].
confecçã o, os mesmo foram retirados de bases de dados
com o Scielo, Bases Bireme, Pub Med e Capes.
R E S U L T A D O S E D I S C U S SÃ O
O defeito bi oquímico na Adrenoleucodistrofia ligada X
(X-ALD) está relacionado ao acúmulo de ácidos graxos de
cadeia muito longa saturados (AGCML) no SNC, córtex
adrenal e em alguns casos nos testícul os. Esta deposição
ocorre devido a deficiência da proteína ALDP resultando
no bloqueio da via metabólica peroxissomal responsável
pela β-oxidação destes ácidos graxos.
Grande evolução pôde ser observada no diagnóstico
da patologia em questão, antes identificada apenas através
da análise laboratorial da concentração de AGCML no
plasma e observação dos sinais e sintom as clínicos.
Embora a análise dos níveis de ácidos graxos no
plasma e em fibroblastos seja um importante método
diagnóstico, o mesmo tem sido substituído por técnicas
que possi bilitem a detecção precoce da doença, associadas
em sua maioria com o aconselhamento genético, que além
da prevenção de novos casos busca proporcionar qualidade
de vida para os acometidos e sua família.
Atualmente pesquisas e experimentos são realizados
por profissionais capacitados com a finalidade de correção
deste defeito metabólico. Os mesmos demonstram que
através da associação de mét odos terapê uticos como
administração do óleo de Lorenzo e o transplante de
células tronco hematopoiéticas, bem como a terapia
farmacológica com genes se mostram como medidas de
tratamento precoce na X-ALD eviden ciando a importância
do aconselhamento genético.
C O NSI DE R A Ç Õ E S F I NA I S
A dificuldade enfrentada no diagnóstico da X-ALD se
deve principalmente ao grande número de mutações
observadas no gene ABCD1 e pela falta de prevalência das
mesmas, o que indica necessidade de anális e isolada de
cada genótipo para aplicação da terapêutica adequada.
Embora atualmente muitos estudos sejam realizados
não se pôde observar evolução no desenvol vimento de
novas técnicas e métodos de tratamento e diagnóstico
precoces na doença em questão.
R E F E R Ê NC I A S
[1 ]
AUBOURG, P. X-linked adrenoleukodystrophy.
Annales d’endocrinologie. v. 68, nº 6, p. 403-411,
2007.
[2 ]
BERGER,
J;
GÄRTNER,
J.
X-linked
adrenoleukodystrophy: Clinical, biochemical and
pathogenetic aspects. Biochimica et Biophysica Acta.
p. 1721-1732, 2006.
[3 ]
BERGER, J; PUJOL, A; AUBOURG, P; PETTER,
S. F. Current and future pharmacological treatment
strategies in x-linked adrenoleukodystrophy. Brain
Pathology. v. 20, nº4, p. 845-856, 2010.
[4 ]
CASIMIRO, C; GARCIA, P; MARTINS, J;
PARREIRA, T; FINEZA, I; RAMOS, F. Score de
Loes na Adrenoleucodistrofia: Indicações para
CAMINHOS DA PESQUISA
O presente trabalho se apresenta como uma revisão da
literatura nacional e internacional sobre o diagnóstico e
tratamento empregados na adrenoleucodistrofia ligada ao
X, utilizando-se de livros e arti gos científicos para sua
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XII Safety, Health and Environment World Congress
270
Transplante de Medula Óssea. Acta Médica
Portuguesa. v. 22, nº 2, p. 154, 2009.
[5 ]
CUNHA, L. M; DUARTE, R. C. B; SILVA, L. C. S.
da. Investigação clínica, bioquímica e genética de
pacientes
do
Norte
do
Brasil
com
Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X.
Neurociências. v. 4, nº 2, p. 107-110, 2008.
[1 6 ]
MORITA M. Adrenoleukodystrophy: molecular
pathogeneses and development of therapeutic agents.
YAKUGAZU Zasshi – Journal of the pharmaceutical
society of Japan. v. 127, nº 7, p. 1059-1064, 2007.
[1 7 ]
MOSER,
H.
W.
Therapy
of
X-linked
Adrenoleukodystrophy. NeuroRx. v. 3, nº 2, p. 246253, 2006.
[6 ]
DEON, M. Avaliação de estresse oxidativo em
Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X e
doenças do Espectro Zellweger. Porto Alegre, 2009,
133 p. Tese (Doutor em Bioquímica). Universidade
Federa l do Rio Grande do Sul.
[1 8 ]
MOSER, H. W; RAYMOND, G. V; DUBEY, P.
Adrenoleukodystrophy: new approaches to a
neurodegenerative disease. JAMA - Journal of the
American Medical Association. v. 294, nº 24, p.
3131-3134, 2005.
[7 ]
ELIAS, L.L.K.; CASTRO, M. Insuficiência Adrenal
Primária de Causa Genética. Arquivos Brasileiros de
Endocrinologia e Metabologia. v. 46, nº 4, p. 478489, 2002.
[1 9 ]
NETO, J.D.C.N.; FILHO, P.W.L.L.; PONTES,
F.S.T.P; CARNEIRO, R.C.C.P. Adrenoleucodistrofia
(ALD-X): Relato de caso. Revista de Pediatria do
Ceará. Ceará, v. 3, nº 3, p. 30-33, 2002.
[8 ]
FERREIRA, A. W; ÁVILA, S. L. M. Diagnóstico
Laboratorial das Principais Doenças Infecciosas e
Autoimunes. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2001.
[2 0 ]
[9 ]
FERRER, I; AUBOURG, P; PUJOL, A. General
aspects
an d
neuropathology
of
X-linked
adrenoleukodystrophy. Brain Pathology. p. 817-830,
2010.
PEREIRA, F. S; GIUGLIANI, R; BLANK, D;
MATTE, U. S; JARDIM, L.B. Identificação e
caracterização molecular do gene ABCD1 em
famílias com adrenoleucodistrofia ligada ao X. In:
Congresso Brasileiro de Genética, 55, 30 ago – 02
set. Águas de Lindóia, 2009.
[2 1 ]
PRAZIM, K. C. L. Adrenoleucodistrofia: Relato de
um caso de um paciente acompanhado no Hospital
Regi onal da Asa Sul-DF. Brasília, 2008. 55 p.
(Monografia apresentada ao Supervisor de
Residência M édica em pediatria da secretaria de
estado de saúde do Distrito Federal para a obtenção
de título de especialista em pediatria).
[2 2 ]
SOARDI, F. C; ESQUIAVETO-AUN, A. M;
GUERRA-JUNIOR, G; LEMOS-MARINI, S. H. V.
de; MELLO, M. P. de. Phenotypic variability in a
Family with x-linked adrenoleukodystrophy caused
by the p.Trp132Ter m utation. Arquivos Brasileiros
de Endocrinologia e Metabologia. v. 54. nº 8. p. 738743, 2010.
[1 0 ]
GENIN, E. C; GEILLON, F; GONDICALLE, C;
ATHIAS, A; GAMBE RT, P; TROMPIER, D;
SAVARY, S. Substrate Specificit y Overlap and
Interaction between Adrenoleukodystrophy Protein
(ALDP/ABCD1) and Adrenole ukodystrophy-related
Protein (ALDRP/ABCD2). Journal of Biological
Chemistry. v. 286, nº. 10, 2011.
[1 1 ]
JORGE, P.M.V. Adrenoleucodistrofia ligada ao
cromossoma X: estudos bioquímicos e moleculares.
Porto, 2000, 153 p. Tese (Doutor em Ciências
Biomédicas, especialidade Genética Humana)
Universidade do Porto.
[1 2 ]
KUMAR, N; TANEJA, K. K; KUMAR, A; NAYAR,
D; TANEJA, B; ANEJA, S; BEHARI, M; KALRA,
V; BANSAL, S. K. Novel mutation in ATP-binding
domain of ABCD1 gene in adrenoleukodystrophy.
Journal of Genetics . India. v. 89, nº 4, p. 473-477,
2010.
[2 3 ]
VARGAS, C. R; COELHO, D. de M; BARSCHAK,
A. G; SOUZA, C. F. M. de; PUGA, A. C. S;
SCHWARTZ, I. V. D; JARDIM, L; GIUGLIANI, R.
X-linked adrenoleukodystrophy: clinical and
laboratory findings in 15 Brazilian patients. Genetics
and Molecular Biology. v. 23. nº 2. p. 261-264, 2000.
[1 3 ]
LONGUI, C. A. Insuficiência Adrenal Primária na
Infância. Revista Brasileira de Endocrinologia e
Metabologia. v. 48, nº 5, p. 739-745, 2004.
[2 4 ]
WALLACH, J. B. Doenças endócrinas. In:_____.
Interpretação de Exames Laboratoriais. 8. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. cap. 13.
[1 4 ]
LOPES, R.M; OLIVEIRA, T. T; NAGEM, T. J;
PINTO, A. S. Flavonóides. Biotecnologia, ciência e
desenvolvimento. v. 3, nº 19, p. 18-22, 2000.
[2 5 ]
[1 5 ]
MENDES, P; MENESES, I; MONTEIRO, L;
COELHO, T; VASCONCELOS, C; RAMOS, M;
FERREIRA, R; MIRANDA, M. C. S. Evolução
Fenotípica na Adrenoleucodistrofia. Acta Médica
Portuguesa. v. 16, p. 285-288, 200 3.
WANDERS, R. J. A; MOOYER, P. W; DEKKER,
C; VREKEN, P. X-linked adrenoleukodystrophy:
Improved prenatal diagnosis using both biochemical
and immunological methods. Journal Inherited
Metabolic Dise ase. v. 21. p. 285-287, 1998.
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July 22 - 25, 2012, São Paulo, BRAZIL
XII Safety, Health and Environment World Congress
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