DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO NA ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X (X-ALD) Keise Aparecida Costa Maciel 1, Marcia Silva de Oliveira 2 Abstract Adrenoleukodystrophy is a genetically determined with X-linked recessive or sex, its transmission occurs from mother to offspring, affecting predominantly males. The biochemical defect in X -ALD is related to impairment of partial or total β-oxidation of VLCFA in peroxisome saturated, caused by various mutations in the gene ABCD1, responsible for metabolism of VLCFA. Blocking this pathwa y usually results in neurological impairment, adrenal glands and testicles. Besides the techniques being used, currently the diagnosis and treatment of X-ALD is also performed by determining the mutat ion through molecular analysis of gene and drug therapy also with genes. This study highlights the main means of early diagnosis of X-ALD, as well as information describing how the treatment and preve ntion through genetic counseling. Index Terms – adrenoleukodystrophy, peroxissomal β-oxidation. VLCFA, INTRODUÇÃO A adrenoleucodistrofia é uma doença com padrão de hereditariedade ligado ao X, que tem como causa a ocorrência de diferentes mutações no gene ABCD1, composto por 10 éxons e localizado no braço longo d o cromossomo X (Xq28). O mesmo é o codificador de uma proteína da membrana peroxissomal a ALDP que pertence ao grupo ABC (ATP-binding cassete) subunidade D, um trifosfato de adenosina transportador de cassetes de ligação, responsável pelo transporte ativo da enzima acilCoA sintetase que atua na β- oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) saturados [16] [20] [21]. Nos a fetados pela X-ALD, a deficiência enzimática bloqueia a via metabólica peroxissomal, levando ao acúmulo dos AGCML saturados no plasma, tecido nervoso, glândulas adrenais e raramente nos testículo s [7]. Embora a X-ALD apresente pelo menos 6 fenótipos, apenas dois são mais conhecidos pela comunidade científica. A forma cerebral infantil (CALD) e a adrenomieloneuropatia (AMN) [1] [6] [22]. A CALD se apresenta como a forma mais grave da doença caracterizada por neuroinflamação com consequente neurodegeneração, podendo ou não haver comprometimento das glândulas adrenais e dos testículos. Os primeiros sinais e sintomas ocorrem em meninos com idade entre 5 e 12 anos e a incidência global está próxima de 1:17.000 considerando hemizigotos e heterozigotos. A estimativa de sobrevida é de 2 a 3 anos após o aparecimento das primeiras manifestações clínicas neurológicas [6]. A adrenomieloneuropatia (AMN) é a forma adulta da X-ALD, ocorre em homens com idade entre 20 e 50 anos, caracterizada por progressão mais lenta e comprometimento da medula espinhal e nervos periférico s [1] [6]. Além da doença de Addison (DA) que aparece em alguns indivíduos afetados, sinais e sintomas como hiperatividade, convulsões, dificuldade de aprendizagem, déficit cognitivo progressivo, atrofia muscula r e afasia, passam a fazer parte da vida de quem tem esta doença, além de perda progressiva das funções do SN representadas por paralisia, hiperflexia profunda, perda da audição e cegueira, crises epi léticas, dificuldade de deglutição, estado vegetativo e óbito [5] [19]. A doença em questão é por muitas vezes diagnosticada de maneira errônea como hiperatividade em meninos e esclerose múltipla em adultos, não sendo incomum sua evoluçã o para DA. Devido às variações feno típicas pelo menos 50% dos acometidos são adultos com sintomatologia mais branda, com possibilidade de mulheres portadoras do gene ABCD1 defeituoso virem a apresentar sinais clínicos [18]. O diagnóstico e o tratamento precoce em X-ALD sã o obrigatórios bem com o o aconselhamento genético (AG) seguido do acompanhamento familiar que representa uma importante ferramenta na prevenção de novos casos desta patologia [9]. Além disto, pesquisadores se referem ao diagnóstico pré-natal, a triagem familiar e também a terapia gênica como medidas de detecção e cuidado precoce na doença em questão [18]. A detecção desta patologia é realizada considerando parâmetros clínicos e bi oquímicos, bem como através da análise de imagens (TC;RMN), diagnóstico pré-natal e análise molecular do gene. [5] [9] [21]. O acúmulo de AGCML é observado principalmente no tecido nervoso causando desmielinização progressiva dos axônios do sistema nervoso central e de algumas partes do sistema nervoso periférico, com conse quente perda progressiva de funções motoras e cognitivas. A diminuição da acuidade visual e auditiva, assim como o desenvolvimento de distúrbios do comportamento tais com o hiperatividade, agitação psi comotora e déficit de aprendizagem são observados como sintomas iniciais da X-ALD [19]. 1 Keise Apar ecida C osta Maciel, Student of Biomedicine of the Faculty Anha ngu era Educa cional. Q S 01 Str eer 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, Águas Claras. Bra sília/DF, Bra zil, k [email protected] 2 Mar cia Silva de O liveira, Full Pr ofessor of the Faculty Anhangu era Educacional. QS 01 Str eet 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, Águas Clara s. Brasília/D F, Bra zil. Full R esear cher of the Center for Studies in Educa tion and H ealth Pr omotion, Univer sity of Bra sília – NESPRO M/UnB. Ca mpus Darcy Ribeir o s/n, set 07, r oom 34, 70910-900, Asa N orte. Bra sília/D F, Bra zil, [email protected] © 2012 SHEWC July 22 - 25, 2012, São Paulo, BRAZIL XII Safety, Health and Environment World Congress 267 Conforme a progressão da doença ocorre também o aumento do tônus muscular, alterações no ciclo sonovigília e disfunção muscular bulbar [2]. O acúmulo destas substâncias pode ocorrer também nas glândulas adrenais e nos testículos, evidenciando insuficiência adrenal, hiperpigmentação de pele e mucosas, hipogonadismo hipergonadotrófico, além de distúrbios endócrinos comprovados pela alteração dos níveis de cortisol e ACTH – hormônio adrenocorticotrófico [6]. DIAGNÓSTICO Diagnóstico Laboratotial – Dentre os exames laboratoriais utilizados estão a dosagem de AGCML e também dos hormônios ACTH e cortisol sérico, além da cultura de fibroblastos da pele, que indica concent rações elevadas desses ácidos graxos em pelo menos 85% dos indivíduos afetados [21]. A análise da concentração de AGCML é o teste utilizado para diagnóstico confirmatório de X-ALD. Este é baseado no aumento significativo do ácido hexacosanóico (C26:0), das relações entre os ácidos hex acosanóico e tetracosanóico (C26:0/C24:0) e entre os ácidos hexacosanóico e docosanóico (C22:0) [5]. Em acompanhamento de paciente masculino de 14 anos de idade com diagnóstico confirmado de X-ALD, pesquisadores [12] estabeleceram a concentração plasmática de AGCML conforme evidenciado na tabela 1: AGCML Valores normais C26:0 C24:0 C22:0 C26:0/C22:0 C24:0/C22:0 0.23±0.09µg/mL 17.59±5.36µg/mL 20.97±6.27µg/mL 0.84±0.10 0.01±0.004 TABELA 1 Paciente XALD 1.44g/Ml 21.65µg/mL 19.72µg/mL 1.098 0.073 CONCENTR AÇÕES PLASMÁTICAS DE AGCML EM INDI VÍD UO COM X-ALD E VALORES NORMAI S Laboratorialmente, os níveis séricos de AGCML sã o quantificados através da cromatografia gasosa [5] [23] e pelo menos 99% das crianças do sexo masculino que apresentam X-ALD revelam níveis anormais do s mesmos [21]. Além da cromatografia gasosa a associação da cromatografia líquida com a espectrometria de massa também é utilizada como mét odo de diagnóstico bioquímico eficaz em até 100% dos homens acometidos desde que a análise seja feita de plasma coletado em jejum [9]. A determinação da concentração de AGCML em famílias em situações de risco deve ser realizada independente da idade e do aparecimento de manifestações clínicas esta análise também deve ser feita em ind ivíduos que apresentem insuficiência adrenal sem comprometimento neurológico [23]. A observação dos níveis de ACTH e cortisol sérico tornam-se mais importantes na X-ALD quando do © 2012 SHEWC comprometimento adrenal. Esta quantificação geralmente é realizada através do teste de estímulo com Cosi ntropina, um estimulador sintético, rápido e potente da secreção de cortisol. Nesta doença os níveis alterados desses hormônios indicam DA ou insuficiência adrenal primária (IAP) como também é conheci da [24]. Geralmente nos indivíduos com X-ALD os níveis do hormônio adrenocorticotrópico estão aumentados e os de cortisol diminuídos, sendo que os mesmos podem ou não desenvolver IAP [19]. Diagnóstico por Imagem A tomografia comuputadorizada (TC) foi utilizada inicialmente na detecçã o de lesões desmielinizantes na X-ALD diagnosticando apenas lesões em estado a vançado. O uso da RMN que atualmente tornou-se mais viável por possibilitar a visualização de lesões antigas permitindo correlacionar de maneira mais prática e precisa a estrutura e função da região acometida [9]. A RMN é ferramenta importantíssima no diagnóstico da X-ALD, uma vez que detecta o acometimento cerebral através da distinção das regiões de gliose e ajuda na designação fenotípica oportuna [5]. A maio ria dos indivíduos afetados apresentam áreas de desmielinização típicas e simétricas na região parieto-occiptal (Figura 1) [7]. FIGURA 1 RMN D E CABEÇA IDENTIFICAÇÃO DE LESÃO EM REGI ÃO PARIETO -OCCI PTAL EM CRI ANÇA CO M X-ALD. DISPONÍ VEL EM: < WWW.CI ENCI AHOJ E.UOL.CO M.BR> ACESSO EM: 22 NO V. 2010 Embora o acometimento do sistema nervoso central seja bem característico antes da realização deste procedimento, é importante que se quantifique a lesão existente. Um método preditivo da gravidade da X-ALD em RMN, chamado Score de Loes, calcula avaliando a localização e extensão das lesões e presença de atrofias focais/globais, permitindo seleci onar os candidatos ao transplante de células tronco h ematopoiéticas, bem como analisar a progressão da doença e resposta a terapia medicamentosa [4]. A análise do caso através da RMN reflete o longo período entre a fase não inflamatória e assintomática e fase assintomática com grave neuroinflamação [9]. July 22 - 25, 2012, São Paulo, BRAZIL XII Safety, Health and Environment World Congress 268 Diagnóstico pré-natal - O diagnóstico pré-natal [25] é realizado através da detecção da proteína ALD (ALDP) e dos AGCML nas vilosidades coriônicas e líquido amniótico, visto que as células do vilo cor ial apresentam grande expressão desta proteína e das gorduras em questão. Além disto, as células de descamação fetal são utilizadas para análise molecular [13]. A detecção da ALDP é realizada pela imunofluorescência e/ou imunoblotting, possíveis pela disponibilidade dos anticorpos formados contra diferentes sítios desta mesma proteína [25]. Análise Molecular do gene ABCD1 - Quando da positividade da ALDP, sugere-se a análise molecular do gene ABCD1 com determinação da mutação responsável pelo desenvol vimento do fenótipo. Este meio se apr esenta com o suporte para realização de acompanhamento genético, método que se enquadra no diagnóstico e prevenção da patologia em questão [25]. As análises genéticas são obrigatórias em todos os casos para confirmação de portadores com risco de heterozigose [9]. A amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) dos 10 éxons do gene ABCD1 seguida pelo sequenciamento gênico (eletroforese em gel de agarose) ou ainda pelas técnicas de hibridização, possibil ita a identificação das mutações presentes nos vários fenótipos clínicos da X-ALD [8] [20] [11]. O diagnóstico molecular da adrenoleucodistrofia ligada ao X é dificultado por conta do grande número de mutações detectadas no gene ABCD1 e pelas mesmas não serem prevalentes ou recorrentes, obrigando para aplicação do tratamento adequado, o estudo isolado de cada genótipo em uma mesma família, para a identificação de portadoras e possí veis acometidos por qualquer um dos fenótipos da X-ALD [11]. TRATAMENTO A terapia curativa/preventiva é composta pela dietoterapia que compreende a restrição de alimentos que contenham AGCML, principalmente o C26:0, combinada a administração do óleo de Lorenzo e lovastat ina. Ambos atuam diminuindo a concentração plasmática e em fibroblastos desses ácidos graxos nos indivíduos com XALD [5]. A reposição de est eroides adrenais em pacientes com comprometimento da função adrenal e o transplante de células tronco hematopoiéticas em pacientes com acometimento inicial do cérebro, se apresentam como medidas terapêuticas na patologia em questão [17]. A fase inicial da doença é caracterizada por mudanças quase imperceptíveis no comportamento e intelecto, deixando claro que o apoio da família, professores e o acompanhamento com psicólogo são de gran de importância para a melhora no quadro do acometido [2]. Dietoterapia - A combinação do trioleato de glicerol e trierucato de glicerol, os ácidos oleico (C18) e erúcico (C22) respectivamente, é conhecida como azeite ou óleo de Lorenzo até hoje é utilizada p ara o tratamento de meninos em fase assintomática da doença [21]. © 2012 SHEWC O mesmo reduz a biossíntese de AGCML através da inibição competitiva, isto ocorre porque a enzima responsável por metabolizar as gorduras saturadas é a mesma que degrada as monoinsaturadas o que expli ca a normalização dos níveis séricos de gordura em pacientes com X-ALD [17] [21]. A administração do óleo é realizada em conjunto com a restrição da ingesta de alimentos ricos em gorduras saturadas e principalmente de ácido hexacosanóico (C26:0), suplementação energética, vitaminas e minerais, além de reposição de ácidos graxos essenciais (AGEs) [17] [21]. O Óleo de Lorenzo é composto de 4 partes do ácido oleico e 1 do ácido erúcico. É administrado de acordo com a idade, peso corporal e condições de saúde do paciente, são de 2 a 3 doses diárias, e sua i ngesta pode ser pura ou associada a outros alimentos com baixo teor de ácidos graxos [21]. O uso óleo de Lorenzo por crianças neurologicamente assintomáticas retarda o desenvolvimento de degeneração da substância branca do cérebro e lesões da glândula adrenal. O mesmo não pôde ser observado em pacientes sintomáticos onde a dietoterapia não apresenta tanta eficácia [23]. Terapia Medicamentosa - Associado à dietoterapia o tratamento com fármacos tem como finalidade a redução dos níveis plasmáticos de AGCML e a reposição hormonal quando ocorre o comprometimento adrenal. Além disto, a terapia com drogas antioxidantes é utilizada para os casos onde ocorre neuroinflamação [14] [21]. A modulação do colest erol realizada pela lovastatina, droga que atua na redução do colesterol normaliza os níveis de AGCML em fibroblasto de humanos evidenciando a relação entre o colesterol e os ácid os graxos de cadeia muito longa [2]. Outras medicações como os flavonoides e seus derivados que são substâncias de origem natural, não sintetizadas pelo homem, também são apontadas para o tratamento desta patologia, isto ocorre devido às ações antioxidante e anti-inflamatória [14] o que torna seu uso interessante para o tratamento da neuroinflamação na XALD. Embora as pesquisas ainda não estejam muito avançadas, o uso do 4-fenilbutirato um análogo do ácido butírico, foi capaz de aumentar a expressão da ALDRP em fibroblastos humanos elevando primariamente a oxidação mitocondrial e também a β-oxidação peroxissomal [3] [13]. A indução na expressão do gene ABCD2 em fibroblastos humanos também é realizada pelo ácido valpróico (VPA), o mesmo se apresenta como agente anticonvulsivante muito utilizado no tratamento de epilepsi a o mesmo tem sido estudado com o medida terapêutica em AMN, pois, promove o aumento da expressão de ALDRP [3]. Transplante de Medula Óssea e Terapia Gênica associada a Células Tronc o Hematopoiéticas - O transplante de medula óssea (TMO), especificamente de CTH se apresenta como uma das formas terapêuticas mais agressivas na X-ALD. O mesmo é indicado apenas para July 22 - 25, 2012, São Paulo, BRAZIL XII Safety, Health and Environment World Congress 269 pacientes que se encontram em fase inicial e inflamatória da doença [9] [17]. O mecanismo que torna o transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) eficaz ainda não é conhecido, mas acredita-se que a ausência de efeito do condicionamento mieloblativo levante a possibilid ade de substituir a micróglia ativada (macrófagos, linfócitos) por micróglia normal, o que seria suficiente para interromper o processo inflamatório cerebral na patologia em questão [9]. Através da terapia gênica, uma pesquisa demonstrou a correção do defeito metabólico em fi broblastos da pele in vitro e em células tronco hematopoiéticas (CTH) de acometidos por X-ALD após adição de cD NA da ALDP intermediados por sistemas retrovirais, demonstrando atividade normal do processo de β-oxidação peroxissomal dos AGCML [13] [11]. Em experiência realizada em dois pacientes com CALD, utilizando-se a terapia gênica, CTH foram geneticamente modificadas in vitro, através de uma codi ficação de vetores lentivirais selvagens e reinfun didas nos pacientes após mieloblação completa. Os resultados obtidos dem onstraram eficácia semelhante ao TCTH, onde ocorre o impedimento da desmielinização [9]. Terapia Farmacológica com Genes - A ALDP é uma proteína codificada pelo gene ABCD1 que faz parte do grupo ATP-binding cassete (ABC) de transportadores da membrana peroxissomal subunidade D, sendo deficiente em indivíduos com X-ALD [22]. Mais três transportadores da família ABC fazem parte da membrana do peroxissomo. O ALDRP codificado pelo gene ABCD2; a proteína de membrana peroxissomal (PMP70) relacionada ao ABCD3 e a PMP69 ligada a o ABCD4. Os quatro transportadores funcionam como homo (ALDP) e heterodímeros (ALDRP, PMP70, PMP69) como demonstrado em pesquisas realizadas in vitro e in vivo, todos eles podem transportar através da membrana do peroxissomo a enzima acil-CoA sintetase [9] [10]. Embora o fenótipo da X-ALD independa do genótipo expressado pelo gene ABCD2, pesquisas realizadas identificaram que a proteína ALDRP possui funções sobrepostas as da ALDP o que favorece o tratamento d a patologia em questão. Em fibroblastos o defeito relacionado a β-oxidação peroxissomal pode ser parcial ou totalmente corrigido pela super expressão da proteína PMP70 e do transportador ALDRP respect ivamente [10]. Mesmo com a comprovação científica da eficácia das proteínas ALDRP e PMP70, pesquisas demonstraram que somente a produção endógena das mesmas não possibilita a sobre posição da ALDP, indicando como es tratégia alternativa no tratamento da X-ALD o estímulo farmacológico da expressão dos genes ABCD2 e ABCD3 com doxiciclina um antibiótico lipossolúvel que inibe a produção de proteínas [2] [10]. confecçã o, os mesmo foram retirados de bases de dados com o Scielo, Bases Bireme, Pub Med e Capes. R E S U L T A D O S E D I S C U S SÃ O O defeito bi oquímico na Adrenoleucodistrofia ligada X (X-ALD) está relacionado ao acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa saturados (AGCML) no SNC, córtex adrenal e em alguns casos nos testícul os. Esta deposição ocorre devido a deficiência da proteína ALDP resultando no bloqueio da via metabólica peroxissomal responsável pela β-oxidação destes ácidos graxos. Grande evolução pôde ser observada no diagnóstico da patologia em questão, antes identificada apenas através da análise laboratorial da concentração de AGCML no plasma e observação dos sinais e sintom as clínicos. Embora a análise dos níveis de ácidos graxos no plasma e em fibroblastos seja um importante método diagnóstico, o mesmo tem sido substituído por técnicas que possi bilitem a detecção precoce da doença, associadas em sua maioria com o aconselhamento genético, que além da prevenção de novos casos busca proporcionar qualidade de vida para os acometidos e sua família. Atualmente pesquisas e experimentos são realizados por profissionais capacitados com a finalidade de correção deste defeito metabólico. Os mesmos demonstram que através da associação de mét odos terapê uticos como administração do óleo de Lorenzo e o transplante de células tronco hematopoiéticas, bem como a terapia farmacológica com genes se mostram como medidas de tratamento precoce na X-ALD eviden ciando a importância do aconselhamento genético. C O NSI DE R A Ç Õ E S F I NA I S A dificuldade enfrentada no diagnóstico da X-ALD se deve principalmente ao grande número de mutações observadas no gene ABCD1 e pela falta de prevalência das mesmas, o que indica necessidade de anális e isolada de cada genótipo para aplicação da terapêutica adequada. Embora atualmente muitos estudos sejam realizados não se pôde observar evolução no desenvol vimento de novas técnicas e métodos de tratamento e diagnóstico precoces na doença em questão. R E F E R Ê NC I A S [1 ] AUBOURG, P. X-linked adrenoleukodystrophy. Annales d’endocrinologie. v. 68, nº 6, p. 403-411, 2007. [2 ] BERGER, J; GÄRTNER, J. X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical, biochemical and pathogenetic aspects. Biochimica et Biophysica Acta. p. 1721-1732, 2006. [3 ] BERGER, J; PUJOL, A; AUBOURG, P; PETTER, S. F. Current and future pharmacological treatment strategies in x-linked adrenoleukodystrophy. Brain Pathology. v. 20, nº4, p. 845-856, 2010. [4 ] CASIMIRO, C; GARCIA, P; MARTINS, J; PARREIRA, T; FINEZA, I; RAMOS, F. Score de Loes na Adrenoleucodistrofia: Indicações para CAMINHOS DA PESQUISA O presente trabalho se apresenta como uma revisão da literatura nacional e internacional sobre o diagnóstico e tratamento empregados na adrenoleucodistrofia ligada ao X, utilizando-se de livros e arti gos científicos para sua © 2012 SHEWC July 22 - 25, 2012, São Paulo, BRAZIL XII Safety, Health and Environment World Congress 270 Transplante de Medula Óssea. Acta Médica Portuguesa. v. 22, nº 2, p. 154, 2009. [5 ] CUNHA, L. M; DUARTE, R. C. B; SILVA, L. C. S. da. Investigação clínica, bioquímica e genética de pacientes do Norte do Brasil com Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X. Neurociências. v. 4, nº 2, p. 107-110, 2008. [1 6 ] MORITA M. Adrenoleukodystrophy: molecular pathogeneses and development of therapeutic agents. YAKUGAZU Zasshi – Journal of the pharmaceutical society of Japan. v. 127, nº 7, p. 1059-1064, 2007. [1 7 ] MOSER, H. W. Therapy of X-linked Adrenoleukodystrophy. NeuroRx. v. 3, nº 2, p. 246253, 2006. [6 ] DEON, M. Avaliação de estresse oxidativo em Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X e doenças do Espectro Zellweger. Porto Alegre, 2009, 133 p. Tese (Doutor em Bioquímica). Universidade Federa l do Rio Grande do Sul. [1 8 ] MOSER, H. W; RAYMOND, G. V; DUBEY, P. Adrenoleukodystrophy: new approaches to a neurodegenerative disease. JAMA - Journal of the American Medical Association. v. 294, nº 24, p. 3131-3134, 2005. [7 ] ELIAS, L.L.K.; CASTRO, M. Insuficiência Adrenal Primária de Causa Genética. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. v. 46, nº 4, p. 478489, 2002. [1 9 ] NETO, J.D.C.N.; FILHO, P.W.L.L.; PONTES, F.S.T.P; CARNEIRO, R.C.C.P. Adrenoleucodistrofia (ALD-X): Relato de caso. Revista de Pediatria do Ceará. Ceará, v. 3, nº 3, p. 30-33, 2002. [8 ] FERREIRA, A. W; ÁVILA, S. L. M. Diagnóstico Laboratorial das Principais Doenças Infecciosas e Autoimunes. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. [2 0 ] [9 ] FERRER, I; AUBOURG, P; PUJOL, A. General aspects an d neuropathology of X-linked adrenoleukodystrophy. Brain Pathology. p. 817-830, 2010. PEREIRA, F. S; GIUGLIANI, R; BLANK, D; MATTE, U. S; JARDIM, L.B. Identificação e caracterização molecular do gene ABCD1 em famílias com adrenoleucodistrofia ligada ao X. In: Congresso Brasileiro de Genética, 55, 30 ago – 02 set. Águas de Lindóia, 2009. [2 1 ] PRAZIM, K. C. L. Adrenoleucodistrofia: Relato de um caso de um paciente acompanhado no Hospital Regi onal da Asa Sul-DF. Brasília, 2008. 55 p. (Monografia apresentada ao Supervisor de Residência M édica em pediatria da secretaria de estado de saúde do Distrito Federal para a obtenção de título de especialista em pediatria). [2 2 ] SOARDI, F. C; ESQUIAVETO-AUN, A. M; GUERRA-JUNIOR, G; LEMOS-MARINI, S. H. V. de; MELLO, M. P. de. Phenotypic variability in a Family with x-linked adrenoleukodystrophy caused by the p.Trp132Ter m utation. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. v. 54. nº 8. p. 738743, 2010. [1 0 ] GENIN, E. C; GEILLON, F; GONDICALLE, C; ATHIAS, A; GAMBE RT, P; TROMPIER, D; SAVARY, S. Substrate Specificit y Overlap and Interaction between Adrenoleukodystrophy Protein (ALDP/ABCD1) and Adrenole ukodystrophy-related Protein (ALDRP/ABCD2). Journal of Biological Chemistry. v. 286, nº. 10, 2011. [1 1 ] JORGE, P.M.V. Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossoma X: estudos bioquímicos e moleculares. Porto, 2000, 153 p. Tese (Doutor em Ciências Biomédicas, especialidade Genética Humana) Universidade do Porto. [1 2 ] KUMAR, N; TANEJA, K. K; KUMAR, A; NAYAR, D; TANEJA, B; ANEJA, S; BEHARI, M; KALRA, V; BANSAL, S. K. Novel mutation in ATP-binding domain of ABCD1 gene in adrenoleukodystrophy. Journal of Genetics . India. v. 89, nº 4, p. 473-477, 2010. [2 3 ] VARGAS, C. R; COELHO, D. de M; BARSCHAK, A. G; SOUZA, C. F. M. de; PUGA, A. C. S; SCHWARTZ, I. V. D; JARDIM, L; GIUGLIANI, R. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical and laboratory findings in 15 Brazilian patients. Genetics and Molecular Biology. v. 23. nº 2. p. 261-264, 2000. [1 3 ] LONGUI, C. A. Insuficiência Adrenal Primária na Infância. Revista Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. v. 48, nº 5, p. 739-745, 2004. [2 4 ] WALLACH, J. B. Doenças endócrinas. In:_____. Interpretação de Exames Laboratoriais. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. cap. 13. [1 4 ] LOPES, R.M; OLIVEIRA, T. T; NAGEM, T. J; PINTO, A. S. Flavonóides. Biotecnologia, ciência e desenvolvimento. v. 3, nº 19, p. 18-22, 2000. [2 5 ] [1 5 ] MENDES, P; MENESES, I; MONTEIRO, L; COELHO, T; VASCONCELOS, C; RAMOS, M; FERREIRA, R; MIRANDA, M. C. S. Evolução Fenotípica na Adrenoleucodistrofia. Acta Médica Portuguesa. v. 16, p. 285-288, 200 3. WANDERS, R. J. A; MOOYER, P. W; DEKKER, C; VREKEN, P. X-linked adrenoleukodystrophy: Improved prenatal diagnosis using both biochemical and immunological methods. Journal Inherited Metabolic Dise ase. v. 21. p. 285-287, 1998. © 2012 SHEWC July 22 - 25, 2012, São Paulo, BRAZIL XII Safety, Health and Environment World Congress 271