RESUMO EXPANDIDO EFEITOS DO DIAZEPAM

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RESUMO
19ªEXPANDIDO
RAIB
179/366
EFEITOS DO DIAZEPAM E DO ESTRESSE POR ISOLAMENTO SOCIAL
SOBRE A HIPERNOCICEPÇÃO EM RATOS WISTAR
C.M.T. Rosas, N.A. Ferreira, A.C.M. Silva, I.D. Gonçalves, C.A. Paulino
Universidade Bandeirante de São Paulo, Rua Maria Cândida, 1813, CEP 02071-013, São Paulo, SP, Brasil. Email: [email protected]
RESUMO
O diazepam é um fármaco tranqüilizante do grupo dos benzodiazepínicos indicado para o
tratamento de distúrbios relacionados ao estresse, tanto no homem como em animais. Nesse
trabalho foram estudados os efeitos do estresse por isolamento social associado ou não ao
tratamento com diazepam sobre a hipernocicepção, o peso corporal e o peso relativo das glândulas adrenais de ratos. Para isso foram utilizados ratos Wistar machos de 4 meses de idade, prétratados ou não com dose diária de diazepam (2 mg/kg, via i.p.) e submetidos ao estresse por
isolamento social durante 8 dias. Em seguida, foi induzida hipernocipeção experimental pela
injeção de carragenina na pata posterior esquerda de cada animal para avaliação do limiar
hipernociceptivo, utilizando-se o modelo do Teste Plantar. Ao final das avaliações os ratos
foram submetidos a anestesia profunda para eutanásia e retirada e pesagem das glândulas adrenais.
O peso corporal dos animais foi controlado durante todo o período experimental. A análise
estatística dos resultados mostrou aumento significante (P < 0,05) no limiar de hipernocicepção
apenas no momento H6 nos grupos Diazepam e Estresse+Diazepam, em relação ao grupo Branco. Não houve alteração significante (P>0,05) nos demais momentos avaliados, e também no
peso corporal e peso relativo das glândulas adrenais. Concluiu-se que o diazepam administrado
em dose ansiolítica (2 mg/kg) reduziu momentaneamente a hipernocicepção em ratos submetidos ou não ao isolamento social, evidenciando sua pouca relação com este tipo de estímulo
estressor e a nocicepção.
PALAVRAS-CHAVE: Estresse, isolamentos social, diazepam, hipernocicepção, glândulas adrenais,
ratos Wistar.
ABSTRACT
EFFECTS OF DIAZEPAM AND SOCIAL ISOLATION STRESS ON HYPERNOCICEPTION OF
WISTAR RATS. Diazepam is a sedative drug of the benzodiazepines group indicated for treatment
of disturbances in relation to stress in both humans and animals. Therefore, this work studied
the effect of stress by social isolation associated or not to previous treatment with diazepam on
hypernociception, body weight and relative weight of adrenal glands of rats. Four-month-old
male Wistar rats were used, previously treated or not with a daily dose of diazepam (2 mg/kg,
i.p.), and submitted to stress by social isolation for 8 days. Then, experimental hypernociception
was induced by injection of lambda carrageenan 0.5% into the plantar tissue of the left hind paw
of each rat; the hypernociception was measured by the plantar test, before and after 2, 4 and 6
hours. At the end of the evaluations the rats were submitted to deep anesthesia until their
euthanasia to collect and weigh their adrenal glands. The body weight of rats was controlled
during all the time of the study. The statistical analysis of the results showed a significant (P <
0.05) increase in the threshold of hypernociception at the point H6 in the diazepam and
diazepam+stress groups, in relation to the control group. There was no significant alteration (P
> 0.05) in the other evaluated moments nor in corporal weight or relative weight of adrenal
glands. It was concluded that an anxiolitic dose of diazepam (2 mg/kg) decreased the
hypernociception only at a temporary moment in rats submitted or not to social isolation stress,
showing little relation to this type of stressor or to hypernociception.
KEY WORDS: Stress, social isolation, diazepam, hypernociception, adrenal glands, Wistar rats.
Biológico, São Paulo, v.68, Suplemento, p.262-266, 2006
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INTRODUÇÃO
O estresse representa um conjunto de alterações
desencadeadas pelo Sistema Nervoso Central (SNC)
e que torna os organismos aptos a enfrentar uma nova
situação, que lhes exija uma nova adaptação. Por isso
o estresse foi descrito como uma tentativa de adaptabilidade de um sistema biológico, podendo ser definido como uma “resposta não específica do organismo
a qualquer demanda” (SELYE, 1973).
As diferentes respostas ao estresse são justificadas
pelas variadas condições ambientais e por uma variedade de fatores ligados ao hospedeiro. De fato, muitos autores relataram que as diferenças observadas
nos efeitos do estresse sobre o organismo podem estar
relacionadas com fatores do agente estressor (isolamento, frio, calor, medo, ambientes novos, barulho etc.)
e ao próprio organismo (A DER & COHEN , 1993;
KVETNANSKY et al., 1993).
O principal componente desta resposta adaptativa
é a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
(HHA), com a conseqüente elevação nos níveis de
cortisol (homem) ou corticosterona (ratos) e de
hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) circulantes
(TIZABI & AGUILERA, 1992). De acordo com HAGER et al.
(1990), o estresse biológico elicia uma reposta bifásica
do eixo HHA, ou seja, o estresse agudo aumenta transitoriamente a secreção de ACTH seguida de uma redução do nível deste hormônio próximo ao nível basal
durante a fase de adaptação da resposta ao estresse
crônico intermitente ou contínuo, quando ocorre uma
dessensibilização das respostas do eixo HHA. Ainda, segundo STEIN & MILLER (1993), o estresse altera
tanto a resposta imune celular como a humoral através da liberação de glicocorticóides por ativação do
eixo HHA; estes hormônios vão desencadear alterações na resposta inflamatória e imune do organismo.
Um tratamento muito utilizado para os sintomas
do estresse são os tranqüilizantes menores, como o
diazepam, um fármaco benzodiazepírico (BDZ) com
ação agonista gabaérgica, que inibe a neurotransmissão excitatória. O diazepam é muito comum na terapêutica pelas suas propriedades tranqüilizante ou
sedativa, ansiolítica e antidepressiva, além de ser indicado no alívio de distúrbios passageiros causados
por situações estressantes (SILVA, 2002; PAGE et al.,
2004; DAILEY, 2005).
Foi demonstrado por vários autores que o
diazepam atenua os níveis de noradrenalina,
adrenalina, dopamina e serotonina, aumentados pela
indução experimental de estresse em ratos (VOGEL et
al., 1984; DE BOER et al., 1991; KANEYUKI et al., 1991;
YAMADA et al., 1995). De fato, a atividade ansiolítica
dos BDZ é mediada através do ácido gamaaminobutírico (GABA), o qual influencia vários sistemas de neurotransmissão, tais como, o noradrenérgico,
serotoninérgico e dopaminérgico, mostrando que a
ação destes fármacos depende da ativação de
neurotransmissores mediada via sistema gabaérgico;
também foi observada sua ação, provavelmente periférica, que induz aumento dos níveis de corticosterona
em ratos (PAULINO, 1997).
Por outro lado, a dor é sobretudo um mecanismo de proteção do organismo e ocorre sempre que qualquer tecido for lesado, fazendo que o organismo reaja
para remover o estímulo doloroso; é considerada uma
experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual, e a percepção e resposta do
organismo à dor é denominada nocicepção. A
hipernocicepção é uma indução da resposta
nociceptiva aumentada, que pode ser induzida pela
aplicação de irritantes químicos, como, por exemplo, a
carragenina (TRIBIOLI, 2003). A dor pode ser provocada
por vários tipos de estímulos classificados como mecânicos, térmicos e químicos, os quais excitam os receptores da dor (nociceptores) (GUYTON & HALL, 2002).
Conforme relato de FIGUEIRO (2003), a dor representa muito mais o resultado de descargas de uma
rede neuronal cerebral envolvendo componentes
somato-sensoriais, límbicos e tálamo-corticais do que,
necessariamente, o produto direto de estímulos sensoriais nociceptivos desencadeados por lesão, inflamação ou outra situação agressiva. O papel do
estresse no processo doloroso é fundamental, uma vez
que o estresse é entendido como uma ruptura na
homeostase que ativa programas neurais, hormonais
e comportamentais necessários para restabelecer o
equilíbrio do organismo; se isso não acontece, podem
ocorrer vários distúrbios, incluindo aqueles ligados a
síndromes dolorosas. Apesar da dor ser reconhecida
como importante forma de estresse e os mecanismos
liberadores de endorfinas em situações de dor e de
estresse se sobreporem, a relação entre dor e estresse
ainda é bastante controversa.
Assim, o objetivo deste trabalho foi o de estudar os
efeitos da interação entre o estresse por isolamento
social e o diazepam sobre a hipernocicepção experimental em ratos Wistar.
MATERIAIS E MÉTODOS
Foram utilizados 40 ratos da linhagem Wistar,
machos, com idade de 4 meses e peso inicial de 312431 gramas, divididos em 5 grupos (N = 8 em cada
um): Estresse (STS); Diazepam (DIAZ); Estresse +
Diazepam (STS+DIAZ); Veículo do diazepam (VEIC)
e Controle (CTR) ou Branco (BR).
O estresse constituiu de isolamento social durante 8 dias em gaiolas metálicas (1 para cada rato). Os
animais receberam ração para ratos e água à vontade.
Os ratos não isolados permaneceram nas suas res-
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pectivas caixas de polipropileno (41 x 34 x 16 cm),
contendo cama de maravalha, com 4 ratos por caixa.
O tratamento com diazepam constituiu-se de injeção diária, durante 7 dias, de diazepam ??na dose de 2
mg/kg, por via intraperitonial (i.p). No grupo veículo
os ratos receberam injeção diária de propilenoglicol
??diluído em solução salina (NaCl 0,9%) a 40%, na
dose de 2 mg/kg, por via i.p, igualmente durante 7
dias. Para todas as injeções foram utilizadas sempre
seringas descartáveis com agulhas finas 29 G ½ - 12,7
x 0,33. Todos os animais foram pesados de 2 em 2 dias
em balança digital para ratos, a fim de se ajustar o volume a ser injetado em cada um deles e até o final do
experimento para avaliação do peso corporal e do peso
relativo das glândulas adrenais.
Para indução da hipernocicepção os ratos receberam previamente 0,5 mL de suspensão de carragenina
Lambda-0,5%? ?diluída em solução salina e injetada no
tecido subcutâneo do coxim plantar da pata posterior
esquerda de cada rato. A carragenina é um irritante químico que induz resposta inflamatória aguda e, conseqüentemente, dor aguda no local da injeção. Após a
indução do processo inflamatório, os ratos foram avaliados no Teste Plantar?, para a medição do limiar de
hipernocicepção (HARGREAVES et al., 1988; COSTELLO &
HARGREAVES, 1989). As mensurações das respostas
hipernociceptivas foram medidas após 2, 4 e 6h da injeção do irritante, e os resultados foram obtidos avaliando-se a latência para a retirada da pata em segundos.
Ao final do experimento os animais foram submetidos à eutanásia induzida por anestesia profunda,
para se realizar a adrenalectomia e pesagem das glândulas adrenais em balança analítica. Esses pesos foram utilizados para se calcular o peso relativo das
adrenais. O cálculo final dos pesos relativos das
adrenais para cada rato foi realizado dividindo-se o
peso de cada órgão (em gramas) pelo peso corporal
de cada animal no dia da coleta, e multiplicando-se o
resultado por 100. O resultado foi então expresso em
gramas/100 g de peso vivo (g/100g p.v).
Os resultados foram submetidos ao teste de Bartlett
para definição do tipo de teste (paramétrico ou não
paramétrico). Para análise das possíveis diferenças entre os grupos foi utilizada análise de variância (ANOVA)
seguida do teste de Tukey-Kramer para dados
paramétricos, ou ANOVA não paramétrica KruskallWallis seguida do teste de Dunn. Os resultados foram
expressos como média ± desvio-padrão e o nível de
significância estatística adotado foi o de 5% (P < 0,05).
RESULTADOS
Os resultados obtidos sobre o limiar de
hipernocicepção estão apresentados na Tabela 1. Os
resultados do peso corporal dos ratos e do peso relativo das glândulas adrenais estão apresentados na
Tabela 2.
DISCUSSÃO E CONCLUSÕES
De acordo com FERRARESE et al. (1993), uma possível ferramenta para elucidar os mecanismos envolvidos nas reações de estresse é o estudo dos efeitos de
drogas usadas no tratamento dos seus sintomas.
Como os fármacos benzodiazepínicos (BDZ) podem
neutralizar especificamente as alterações
comportamentais, bioquímicas e hormonais observadas nesta condição, muitos pesquisadores têm se preocupado com o possível papel dos receptores BDZ
nas diferentes respostas ao estresse.
Este estudo investigou os efeitos do uso diazepam
em dose ansíolítica (2 mg/kg, i.p.) durante 7 dias, o
mesmo período em que os ratos foram submetidos ao
isolamento social. Em seguida, foi avaliado o limiar
de hipernocicepção dos animais e verificou-se que
houve um aumento deste limiar, somente após 6 horas, nos ratos dos grupos Diazepam e Estresse+
Diazepam em relação àqueles ratos do grupo Branco,
mostrando não haver relação entre os eventos biológicos de estresse e dor, e haver muito pouca relação
do diazepam com tais eventos.
Tabela 1 - Limiar de hipernocicepção (em segundos) dos grupos de ratos avaliados no Teste Plantar em diferentes
momentos (H0, H2, H4 e H6). São Paulo 2006.
Grupos de ratos avaliados (N = 8)
Estresse
Diazepam
Estresse+ diazepam
Veículo
Branco
Momentos da avaliação
H0
H2
H4
H6
15,18 ± 4,70
18,60 ± 3,92
14,48 ± 2,44
14,76 ± 2,18
15,11 ± 5,32
2,35 ± 0,91
4,46 ± 4,10
5,05 ± 3,71
2,99 ± 2,42
1,86 ± 0,41
2,24 ± 0,74
3.20 ± 2,08
5,41 ± 3,08
3,48 ± 2,48
2,69 ± 1,82
3,59 ± 1,63
7,98 ± 4,58*
5,56 ± 1,45*
6,48 ± 4,17
2,30 ± 0,6
*P < 0,05 em relação ao grupo Branco (ANOVA não paramétrica Kruskal-Wallis seguida do teste de Dunn).
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Tabela 2 - Peso corporal e peso relativo das glândulas
adrenais dos ratos submetidos ou não ao estresse por
isolamento social e tratados ou não com diazepam durante 7 dias. São Paulo 2006.
Grupos de ratos
avaliados (N = 8)
Estresse
Diazepam
Estresse+ Diazepam
Veículo
Branco
Peso corporal
(g)
Peso relativo das
adrenais (g)
369,01 ± 4,29
375,90 ± 6,63
367,61 ± 8,06
368,90 ± 11,20
389,36 ± 30,12
0,0170 ± 0,0018
0,0163 ± 0,0015
0,0186 ± 0,0037
0,0164 ± 0,0023
0,0156 ± 0,0023
Obs: Não houve diferença significante entre os grupos (P
> 0,05).
Nesta direção, KORTE et al. (1990) já haviam informado da possibilidade de uso dos ansiolíticos BDZ
como drogas “anti-estresse”, por atenuarem não só
as respostas comportamentais como a resposta
adrenal ao estresse, como constatado experimentalmente, em ratos, após o uso de diazepam (via i.p.) na
dose de 7,5 mg/kg. De fato, segundo DRUGAN & HOLMES
(1991), estas drogas são muito úteis para a atenuação
ou o bloqueio das alterações fisiológicas induzidas
pelo estresse, graças às suas propriedades ansiolítica,
sedativa, hipnótica, anti-conflito, relaxante muscular,
bem como, pela sua capacidade de inibir seletivamente o aumento dos níveis de corticosterona plasmática
resultante de condições estressantes.
É possível que a dose ansiolítica utilizada neste
estudo, ou o tempo de tratamento com o diazepam
não tenham sido suficientes para provocar alterações
na hipernocicepção e nas respostas ao estímulo
estressor, dentre outros parâmetros investigados. Ou
então, é provável que este tipo de estressor (isolamento social durante 7 dias) não tenha sido suficiente
para induzir alterações nos parâmetros aqui analisados, contrariamente aos achados de KEHOE & BLASS
(1986) mostrando analgesia em ratos filhotes após
isolamento social (isolados da mãe) durante 5 minutos, dentre outros relatos citados por CANCELLIERO et al.
(2005). De fato, esta última possibilidade pode ser reforçada pelos resultados dos pesos relativos das glândulas adrenais que não se mostraram alterados após
7 dias de estresse. Da mesma forma, também é possível que o uso diário de diazepam durante este período não tenha sido suficiente para alterar certas funções adrenais, ao contrário dos resultados obtidos por
P AULINO (1997), como a elevação dos níveis de
corticosterona em ratos tratados com diazepam e submetidos a estresse pelo frio.
Neste sentido, sabe-se que regulação do SNC sobre o sistema imunológico se estabelece, principalmente, pela resposta hormonal de liberação de
glicocorticóides pelo cortéx das glândulas adrenais e
da noradrenalina pelo sistema nervoso autônomo. Os
glicocorticóides endógenos (cortisol ou seu equivalente no rato, a corticosterona) são os principais reguladores fisiológicos da resposta inflamatória. Em situação normal, isto é, fora da situação de estresse, o
eixo HHA produz glicocorticóides de maneira basal
com o ritmo secretório de oscilação diária. Entretanto,
na situação de estresse, perde-se este ritmo e predomina uma liberação sustentada de níveis altos de
glicocorticóides, podendo causar uma hipertrofia das
glândulas adrenais (PAULINO, 1997; LIPP, 2003; FIGUEIRÓ,
2003; JOCA et al. 2003).
Em conclusão, o diazepam administrado diariamente em dose ansiolítica (2 mg/kg, durante 7 dias)
aumentou momentaneamente o limiar hipernociceptivo (menos dor após 6 horas da indução experimental) em ratos Wistar adultos submetidos ou não ao
estresse por isolamento social durante 7 dias, evidenciando neste estudo ausência de relação entre o isolamento social e a dor e pouca relação desta droga com
este tipo de estímulo estressor e a nocicepção.
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