Parte 4

Minicurso: Metabolismo de Fármacos:
Aplicações na Toxicologia e Interações
Medicamentosas
Dra Lídia Moreira Lima
Professora Associada (LASSBio-ICB-UFRJ)
[email protected]
Lima, L M
Minicurso: Metabolismo de
Fármacos: Aplicações na
Toxicologia e Interações
Medicamentosas
Lima, L M
Polifarmácia (ou Politerapia ou Polimedicação:
administração de vários
medicamentos, concomitantemente, em tratamento prolongado (mais de 3 meses) a um
paciente. Considera-se que um paciente está polimedicado quando o número de
medicamentos que toma diariamente é superior a cinco, tendo os estudos sido efetuados
sobretudo em pessoas de 3ª idade. Outros autores incluem na polimedicação os casos em
que a medicação, apesar de inferior a 5, inclui medicamentos desnecessárias para esse
paciente.
Lima, L M
Polifarmácia (ou Politerapia) ??????
Fonte: http://ink361.com/app/users/ig-207851069/farma_curiosa/photos
Lima, L M
Polifarmácia (ou Politerapia) ??????
Múltiplas Doenças






Hipertensão
Diabetes
Incontinência urinária
Imobilidade
Insuficiência cerebral
Etc....
Múltiplos Medicamentos
“frequência de reações medicamentosas
iatrogênicas é três a sete vezes mais
observada nos idosos em relação aos
mais jovens” (Silva et al, 2012)
23%
da
população
brasileira
consomem 60% da produção nacional
de medicamentos, principalmente as
pessoas acima de 60 anos (Silva et al,
2012)
Iatrogenia Medicamentosa
43,7% Idosos internados
Alterações TGI
Alterações
Metabolismo
Hepático
5,2% mortes
Alterações
Clearance
Renal
SILVA, R et al. Revista da AMRIGS, Porto Alegre, 2012, 56, 164-174
Lima, L M
 tecido adiposo
(depósito fármacos
lipossolúveis)
 Massa muscular
( t1/2 fármacos
hidrossolúveis)
 Albumina sérica (
fração fármaco livre)
 Produção basal e máxima
de HCl (pH gástrico)
 Fluxo sanguíneo visceral e 
esvaziamento gástrico (retardo
na absorção)
 Enzimas OFM (e.g. CYPs)
( metabolismo hepático)
 Clerance renal
 divertículos (má absorção e
 1ª passagem hepático)
Lima, L M
Polifarmácia
Associação Medicamentosa
Objetivos
•Potencializar os efeitos terapêuticos
•Diminuição de efeitos colaterais e doses
•Prevenção de Resistência
Interações Medicamentosas
Benéficas; Insignificantes; Deletérias
Categoria de Interação Medicamentosa
Relevância Clínica
Interação medicamentosa do tipo A (A-DDIs)
Sem importância clínica
Interação medicamentosa do tipo B (B-DDIs)
Não foi estabelecido
Interação medicamentosa do tipo C (C-DDIs)
Efeitos adversos (evitáveis com ajustes de
dose)
Interação medicamentosa do tipo D (D-DDIs)
Efeitos adversos severos, ausência de efeito
terapêutico (ajustes de dose são difíceis)
Lima, L M
Polifarmácia, Automedicação, Transgressão terapêutica, Uso incorreto, Função hepática
Função Renal, Estado nutricional, Alterações PK e PD
Classificação das Interações Medicamentosas
Interações Físico-Químicas; Farmacodinâmica; Farmacocinética
Lima, L M
Interações Físico-Químicas  onde duas ou mais substâncias reagem entre si, por
mecanismos puramente físicos ou químicos.
Exemplos:
1) Vitamina C na anemia Ferropriva  Manter o Ferro no estado ferroso (Fe+2) ao nível
intestinal;
2) Derivados Tetraciclínicos com Leite;
3) carvão ativo x alcalóides (adesão a superfície porosa). Carvão ativo usado na
desintoxicação por adm oral. (proc. de adsorção)
GROTTO, Helena Z. W. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2008, 30, 390-397
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacodinâmica  Os efeitos finais são resultantes das ações
farmacodinâmicas próprias dos fármacos (ou compostos) associados. Podem resultar em
sinergismo [adição (mesmo mecanismo de ação), somação (mec diferentes) e potencialização]
ou antagonismo.
Exemplos:
1) canamicina (antibiótico da família dos aminoglicosídeos) com ácido etacrínico (aumento de
toxicidade) possibilidade de surdez irreversível);
2) Psicolépticos com Etanol (potencialização do efeito depressor do SNC)
Lima, L M
TERAPIA
ANTIRETROVIRAL
Efeitos Adversos
reações de hipersensibilidade
lipodistrofia
Efeitos Adversos
Fármacos
Zidovudine
Didanosine
náuseas, dor de cabeça, pigmentação das unhas
náuseas, diarréia
Zalcitabine
úlcera bucal
Efavirenz*
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
estimulação do SNC
náuseas e diarréia
náuseas, diarréia, “paraesthesiae perioral and flushing”
cálculo renal, hiperbilirubinemia, anemia hemolítica, etc.
náuseas e diarréia
hipersensibilidade, “paraesthesiae perioral “ DI
metabolizados pelo CYP3A4 e inibidores da CYP3A4
*Indutores de CYP3A4
Lima, L M
Lima, L M
OH
OH
N
H
N
N
N
O
N
H
O
C(CH3)3
indinavir
(-)
(-)
AZT
indinavir
Potencializar os efeitos terapêuticos
Diminuição de efeitos colaterais
Diminuição de doses terapêuticas
Prevenção de Resistência
Lima, L M
H
Anel -lactâmico
O
OH
N H H Anel tiazolidínico
S
O
CH3
N
O
CH3
Penicilina G
O
Ácido Clavulânico
(Streptomycis clavuligerus, 1975)
NH 2
H
H
H
N
S
N
CH 3
O
Ampicilina
H
H
H
N
OH
S
CH 3
CH 3
O
OH
O
OH
O
NH 2
N
O
HO
N
CH 3
O
Amoxicilina
O
(estável em pH ácido)
(estável em pH ácido)
(sensível à -lactamases)
(sensível à -lactamases)
OH
O
Lima, L M
Inibidores da MAO e TCA (inibem recaptação de
noradrenalina) e.g. paroxetina com imipramina 
episódios hiperpiréticos, convulsões,
crises hipertensivas e morte
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacocinética
Absorção
 1. reduzida por fármacos que
diminuem motilidade GI (e.g: atropina, opiáceos) ou
acelerada por drogas procinéticas (exemplos:
metoclopramida, aumenta vel. Esvaziamento
gástrico);
2. Fármacos que são ácidos fracos são absorvidas
em meio ácido, logo sua absorção será diminuída
por antiácidos (exemplos: bloqueador H2 e
barbitúricos), o contrário vale para os fármacos que
são bases;
Consequências: alteram a velocidade de absorção
ou a quantidade absorvida, interferindo com os
parâmetros tmax e Cmax, respectivamente.
Prop. físico-químicas importantes para a absorção: pH (GI) x pKa (fármaco)
ácidos fracos: Qdo pH = pka →50% ionização
pH 1unidade > pKa →90% ionizado
pH 2unidades > pKa → 99% ionizado
pH 1unidade < pKa →90% não-ionizado
pH 2unidades < pKa → 99% não-ionizado
bases fracas: Qdo pH = pka →50% ionização
pH 1unidade > pKa →90% não-ionizado
pH 2unidades > pKa → 99% não-ionizado
pH 1unidade < pKa →90% ionizado
pH 2unidades < pKa → 99% ionizado
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacocinética: Absorção
Prop. físico-químicas importantes para
a absorção: pH (GI) x pKa (fármaco)
Didanosina (NRTI)
degrada em meio ácido, formulada
com agentes tamponantes que ↑pH
↓velocidade de absorção do indinavir;
↓ Cmax [indinavir]; ↑Tmax
→comprometimento
do efeito terapêutico
indinavir (HIV-protease-Inib)
Absorção ótima em pH ácido (normal)
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacocinética
suco
gástrico
pH =1
 Antiácidos
 Antagonistas H2
 Inibidores da bomba
de protóns
suco
gástrico
pH =4
dasatinibe
sunitinibe
pKa = 8.5
Tratamento carcinoma renal e tumor stromal GI
Não interfere na
absorção
pKa = 6, 8 e 3,1
Tratamento da leucemia mielóide crônica
e leucemia linfoblástica aguda
 [forma não ionizada]
 solubilidade em H2O
 absorção
van Leeuwen, R W F et al., Lancet Oncol 2014, 15, e315–26
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacocinética
DISTRIBUIÇÃO
 Ocorre pela competição
dos fármacos associados ou combinados pelas
proteínas
plasmáticas
(e.g.
albumina);
influenciando diretamente a concentração de
fármaco livre e consequentemente o volume de
distribuição (Vd).
Lima, LM©
Vddistribuição tecidual; ↓ ligação a ptn
Lima, L M
DISTRIBUIÇÃO
 Ocorre pela competição dos fármacos associados ou
combinados pelas proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando
diretamente a concentração de fármaco livre e consequentemente o volume de
distribuição (Vd).
O
O
CH3
OH
O
varfarina
99,5% ligação a ptn plasmática
2,85 mg complexada a albumina (reservatório)
0,15 mg livre (efeito terapêutico)
Vddistribuição
tecidual
da varfarina.
Consequências:
↑ risco acidente
hemorragico;
hipocoagulabilidade
COOH
O
CH3
O
Ácido acetil salicílico
Agentes deslocadores:
AAS, fenilbutazona,
paracetamol, dicumarol
Lima, L M
DISTRIBUIÇÃO
 Ocorre pela competição dos fármacos associados ou combinados pelas
proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando diretamente a concentração de fármaco
livre e consequentemente o volume de distribuição (Vd).
Agentes deslocadores:
fenilbutazona, aspirina,
paracetamol, dicumarol
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacocinética:
METABOLISMO
 Quando um fármaco interfere com o metabolismo do outro fármaco utilizado em
associação ou concomitante. Este processo frequentemente decorre de fenômenos de indução ou inibição
das enzimas envolvidas com o metabolismo de Fase 1 e Fase 2.
Indução Enzimática:
aumento da quantidade e/ou atividade de enzimas que metabolizam
xenobióticos (CYP450 principalmente). Resulta no diminuição do t1/2. Classicamente a definição de
indução se refere a síntese de novo de novas moléculas de enzimas envolvidas no metabolismo de
xenobióticos e resulta do aumento da transcripção de genes que codificam estas enzimas, após um estímulo
químico apropriado.
HISTÓRICO
O
H
N
O
1962
H3 C
NH
uso crônico: Efeitos anticonvulsivantes e sedativos
(autoindutor enzimático)
O
Indutor CYP1A2; 2C9 e 3A4/5
Fenobarbital
Lima, L M
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, L M
Inibição Enzimática:
Diminuição da atividade catalítica de enzimas que metabolizam xenobióticos
(CYP450 principalmente). Resulta no aumento do t1/2.
Mecanismos de inibição: 1. Reversível (competição e não competitiva); 2. Irreversíveis
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, L M
www.drug-interactions.eu/.../image006.jpg
Lima, L M
 INIBIDORES REVERSÍVEIS DE CYP450
N
CN
H3C
N
H3C
S
N
H
H
N
N
F
N
N
N
N
H
N
N
OH
cimetidina
F
fluconazol
N
pH gástrico 50% da absorção cetoconazol
(absorção ideal em pH<3,5)
N
H
H 2C
[quinidina]
da toxicidade
O
O
N
N
HO
H
N
H3 C
O
O
H
cetoconazol
Cl
Cl
H3CO
Inibidores enzimático
N
Lima, L M
N
N
F
N
N
N
N
OH
F
fluconazol
"A representation of with bound camphor. The enlarged
active site region shows the camphor substrate, haem
moiety and cysteine residue which forms the distal haem
ligand. In the representation of the full enzyme the protein
backbone is shown in green, the haem moiety in blue and
the substrate is coloured according to atomic species.
Oxygen atoms are shown in red, carbon in grey,
nitrogen in light blue, sulphur in yellow and iron in
dark blue."www.pharmacology2000.com/
Lima, L M
 INIBIDORES REVERSÍVEIS DE CYP450
O
H 3C
CH3
OH
OH
H 3C
N
H3C
CH3
OH
N
H 3C
O
N
H3C
HO
O
CH3
2'
N
CH3
O
Cl
CH3
O
O
CH3
CH3
OH
O
CYP3A4
F
OCH3
midazolam
CH3
CYP3A4
Erythromycin A
Inibidores competitivos do sítio ativo da CYP3A4
OCH 3
S
O
CH3
N
O
H3 C
O
N
CH3
dialtiazem
Lima, L M
 INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DE CYP450
OH
OH
CH3
CH3
O
CYP450
O
O
norethisterone
H3C
OH
Enz
OH
O
H3C
O
O
O
H3C
O
OH
O
O’Neal Johnston, J. et al., Steroids (1991) 56: 180-184
Lima, L M
OH
H
Cl
OH
Cl
OH
N
Cl
O
OH
O2N
H
cloranfenicol
N
CYP450
Cl
O
OH
O2N
-cloridrina
OH
H
O
N
Cl
O2N
Rash macular e vesicular, urticária, hemorragia
em membranas mucosas e reação anafilactoíde.
Pode ocasionar depressão da medula óssea com
anemia aplástica, anemia hipoplástica,
trombocitopenia e granulocitopenia.
F
Pode ocorrer neurite óptica e periférica
N
N
N
O
H
N
H3C
N
N
O
OH
N
OH
F
fluconazol
(inibidorCYP)
↓ eficácia clínica
do cloranfenicol
↑ toxicidade
do cloranfenicol
O
NH
O
fenobarbital
(indutor CYP)
Lima, L M
O
H 3C
CH3
OH
O
OH
H 3C
OH
CH2
H3C
CH3
N
H 3C
O
O
CH3
O
O
CH3
H3C
Cl
2'
HO
CH3
O
O
Edecrin®
LD50 = 175 mg/kg
CH3
OH
O
CYP3A4 (substrato)
Cl ácido etacrínico
OCH3
CH3
COOH
agranulocitose, neutropenia
CH3
Mapa de densidade LUMO
Erythromycin A
CYP3A4 (inibidor)
risco de ototoxicidade
4
4
+
CH2
H3C
H3C
2
2
3
3
O
CH2
-
1
O1
Lima, L M
H
N
CH 3
induzida por:
overdose; álcool;
isoniazida; fenobarbital
O
HO
acetaminofeno
(TylenolR, 1949)
sulfatação
Glicuronidação
ca. 5-15%
CYP450 1A2
CYP450 2E1

H
4
N
CH 3
N
CH 3
H O
N
iminoquinona
metabólito ativo
N
2


O
GlicO
3
O
O
CH 3
ou
1
O
acelerada pelo álcool
HO 3 SO

4
3
1
N
2
Glic=glicuroníde o
ausê ncia/ou deficiê ncia
de Glutationa
metabólitos inativos
necrose celular
necrose hepática
H
N
O

3
CH 3
4
N
2
O
HO
1
SG=glutationa
O
4
3
N
2
O
1
SG
metabólito inativo
N-acetilcisteína
Lima, L M
Álcool “agudo” inibidor
enzimático
Álcool “crônico”indutor
enzimático
Tratamento do alcoolismo
CH 3
CH 3
S
S
N
dissulfiram S
H3C
(Antabuse®) irreversível
ADH
H3C
etanol
OH
álcool
desidrogenase
H3C
O
acetaldeído
(-)
ALDH
aldeído
desidrogenase
N
S
CH 3
OH
H3C
O
ácido acético
“síndrome do acetaldeído” (nauseas, vômito, hipotensão, palpitação, dor de cabeça, etc)
Lima, L M
Inibidores da ALDH: dissulfiram, dimetilformamida (e seu metabólito a N-metilnormamida);
Isotretinoína (anti-acne) e antibacterianos como: cefamandol, isoniazida, sulfametazol, (inibem face a
sua cadeia lateral N-metil-tretrazoiltiol) etc; antifúngicos: cetoconazol e griseofulvina. Antiparasitário:
metronidazol  logo todos podem causar intolerância ao etanol em decorrência de acúmulo de
acetaldeído no organismo, provocando reação do tipo dissulfiram como: rubor facial, taquicardia, náuseas,
sudorese, cefaléia, dificuldade respiratória, hipotensão
 Uso Terapêutica dos Inibidores Enzimáticos
•Dissulfiran: Usado no tratamento do alcoolismo
•Ácido etacrínico (inibidor da glutationa transferase (GST)): auxílio da resistência a fármacos
citotóxicos (e.g. melfalam)
•Fomepizol (4-metilpirazol): Usado na intoxicação por metanol e etilenoglicol;
(-)
CH 3 OH
metanol
O
O
ADH
ALDH
H
H
formaldeído
H
OH
acido fórmico
responsável pelos distúrbios
Visuais e acidose metabólica
alterações oculares, danos nervo ótico (e.g. cegueira)
Lima, L M
C(CH 3)3
FDA→Proscrito, USA?
N
OH
Rare, but serious
heart problems
Seldane®
Terfenadine
OH
anti-histamínico não-sedativo
O
O
H 3C
H3 C
CH3
N
N
N
OH
H 3C
OH
OH
antibiótico
O
HO
CH3
O
2'
O
CH3
N
H
O
Cl
O
OCH3
CH3
CH3
OH
O
CH3
Inibidor CYP3A4
O
N
H 3C
O
CH3
O
H3C
CH3
Erythromycin A
cetoconazol
Cl
Inibidor CYP3A4
antimicótico
Liebler, D.C. et al (2005) Nature Reviews Drug Discovery 4: 410
Lima, L M
CH3
CH3
CH3
FDA→Proscrito, USA& Europa
N
OH
OH
Arritmia cardíaca &
Fibrilação ventricular
Terfenadine
Anti-histamínico não-sedativo
Seldane®
Alvo Molecular: canais de potássio (hERG)
CYP3A4
CH3
CH3
O
CH3
CH3
N
OH
OH
OH
OH
N
OH
CYP3A4
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular
Badyal, D.K. & Dadhich (2001) Indian J. Pharmacol. 33: 248
OH
metabólito ativo
sobre rec. histamínicos
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular
Lima, L M
O
O
Inibidor da
CYP450 2D6
S
H 2N
N
(-)
N
CF3
OH
O
Metabolizado pela
CYP450 2C9
H3CO
H 3C
Inibidor da
CYP450 2C9
(-)
CH3
CH3
metoprolol
Metabolizado pela
CYP450 2D6
[conc] metoprolol
Bradicardia sintomática
N
N
F
N
N
N
H
N
N
OH
F
O acúmulo de metoprolol pode levar a profunda
hipotensão como resultado do output cardíaco devido a
efeitos cronotrópicos e inotrópicos resultantes do
bloqueio dos receptores  -adrenérgicos.
fluconazol
Lima, L M
H3C
O
CH3
OH
OH
COOH
N
H
N
substrato e inibidor da CYP 3A4
atorvastatina
H3C
O
O
antilipidêmico
(inibidor da HMGCoA-redutase)
O
Cl
S
S
H3C
CYP 3A4
O
Perda da propriedades
anti-plaquetárias
O
Cl
OCH 3
N
CYP 3A4
N
O
F
Cl
clopidogrel (antiplaquetário)
tratamento da doença
arterial coronariana
N
HO2C
HS
Pravastatina, alternativa?
metabólito ativo
Neubauer, H. et al. (2003) Eur. Heart Journal 24: 1744
única estatina eliminada na forma
não modificada
Lima, L M
HO
CH3
O
E
CH3
CYP450
H3C
OH
H 3C
dietilestilbestrol
O
METABÓLITO TÓXICO
anti-estrógeno
carcinogênico em animais e humanos
O
N
CYP3A4
CH3
CH3
O
O
Z
N
CH3
CH3
rápida clearance
(quando comparada ao
dietilestilbestrol)
H3C
metabólito não encontrado em humanos
N-demetilação (CYP3A4)
H3C tamoxifeno
CYP2C9
anti-estrogéno (câncer de mama)
induz genotoxicidade,
mutagenicidade e
carcinogenicidade em
modelos animais
(metabólito quinona-metídeo;
via deidrogenação
CYP catalisada
4-hidroxilação (CYP2C9) → metabólito 30 a 100 x mais ativo em
Suprimir a proliferação celular dependente de estrógenos
Inibidores do CYP2C9 (e.g. cetoconazol, cimetidina,
amiodarona) → Reduzem eficácia terapêutica do tamoxifeno
Indutores do CYP2C9 (e.g. fenobarbital) → aumentam efeito
muta e genotóxico
Jordan, V.C. (2003) Nature Reviews Drug Discovery 2: 205
Lima, L M
O
OH
O
O
CH3
OH
O
CH3
O
R-varfarina
distômero (4 x menos ativo)
Taxa de complicações com
Tratamento crônico: 7.6 a 16.5
pacientes por cada 100.
O
S-varfarina
eutômero
Falência renal crônica;
Disfunção hepática;
Alto risco de sangramentos.
Interações Medicamentosas
Indutores CYP2C9
rifampicna,
carbamazepina,
barbituratos
aprepitanto
(anti-emético)
CH3
O
Interações Medicamentosas
N
I
N
O
↑ risco de embolia
pulmonar & complicações
cardiovasculares
F
N
O
Inibidores CYP2C9
N
I
amiodarona
(anti-arritmico)
N
CH3
CH3
N
N
↑ risco de falência renal
fluconazol (antifúngico) crônica;disfunção hepática e
sangramentos.
Muszkat, M. et al. (2007) Clinical Therapeutics 29: 427
OH
F
Lima, L M
Table 2: Most frequent contraindicated and major DDIs potentially contributing to ADRs and potential
adverse effect.
A. Marengoni et al. European Journal of Internal Medicine 25 (2014) 843–846
Lima, L M
CYP3A4
CYP2C8 (> 80%)
Cerivastatina
(inibidor da HMGCoA-redutase)
Tratamento da hipercolesterolemia e
prevenção de doenças cardiovasculares
Rabdomiólise
(quebra (lise) rápida de
músculo esquelético
(rabdomio) devido a
lesão no tecido
“Medicamentos anticolesterol matam quatro pessoas em Espanha”
muscular)
Não há tratamento
Gemfibrozil
(agonista PPAR)
Tratamento da hiperlipidemia,
hipertrigliceremia e prevenção de
doenças cardiovasculares
Inibidor da CYP2C8 (metabólito glicuronado)
WANG et al. DRUG METABOLISM AND DISPOSITION (2002) 30:1352
Lima, L M
Mibefradil (Posicor, Roche)
Anti-hipertensivo
Proscrito em 1998
Inibidor CYP3A4
Rabdomiólise
lovastatina
(quebra (lise) rápida de
músculo esquelético
(rabdomio) devido a
lesão no tecido
muscular)
Não há tratamento
O mecanismo exato pelo qual as estatinas podem
causar a rabdomiólise não se encontra ainda completamente
esclarecido. Diversas hipóteses são possíveis: as
estatinas causam depleção de metabólitos intermediários
da síntese do colesterol; induzem a apoptose celular e
podem causar alterações nos canais de condutância ao
cloro dentro dos miócitos
simvastatina
Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 85, Suplemento V, Outubro 2005
Lima, L M
Taquicardia reflexa, hipotensão, palpitação,
cefaleia, náuseas e vômitos
ADH2
CYP2E1
CH3CH2OH
LAD
CH3COH
desidrogenases
hepáticas
associação
ALDH2
CYP2E1
LDD
aldeído
desidrogenase
CH3CO2H
MDMA Inibe ALDH2  [CH3COH] 
Efeitos tóxicos ligação a bionucleofílos 
carcinogenicidade, complicações hepáticas
e neurológicas
metilenodioximetanfetamina (MDMA, “ecstasy”)
diminuição
da
reabsorção
da
serotonina, dopamina e noradrenalina
no cérebro  a família das anfetaminas
 euforia  são neutóxicas
Upreti et al. Toxicology Letters 188 (2009) 167–172
Lima, L M
Fumaça cigarro/tabaco
(INDUÇÃO CYP1A2/CYP2E1)
(nicotina)
Polimorfismo CYP2A6
Br J Clin Pharmacol. 2011 November; 72(5): 836–838
Lima, L M
Fumaça cigarro
(INDUÇÃO CYP1A2)
(nicotina)
Polimorfismo CYP2A6
erlotinibe
Tratamento do câncer de
pulmão de células não pequenas
& pâncreas metastásico
↓ Cmax do erlotinibe
ciprofloxacino
Antimicrobiano
(gram -)
↑ Cmax do erlotinibe
(INIBIDOR CYP1A2)
S. Peters et al. Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 917–926
Lima, L M
Aumenta concentração plasmática
da fexofenadina  (Piperina) inibe
P-gp (ptn transportadora e de
excreção)
Piperina (alcaloide) Piper nigrum Linn
CH3
CH3
O
OH
N
OH
OH
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
Biodisponibilidade oral = 33%
Baixa permeabilidade intestinal
Baixo metabolismo
Substrato da (P-glicoproteina) P-gp
MING-JI JIN AND HYO-KYUNG HAN. JOURNAL OF FOOD SCIENCE (2010) 75: H93
Lima, L M
Pode reduzir a eficácia de contraceptivos
orais e produz reações adversas quando
utilizado com inibidores da recaptação da
serotonina (por exemplo paraxetina). ?????
Erva de São João (Hypericum perforatum)
ou Hipericão
Inibidor da MAO e COMT
Em  dose: Fotossensibilização
Inibidor dopamina -hibroxilase
Princípio ativo: Hipericina
Lima, L M
Inibidores da MAO e TCA (inibem recaptação de
noradrenalina) e.g. paroxetina com imipramina 
episódios hiperpiréticos, convulsões,
crises hipertensivas e morte
Lima, L M
Erva de São João (Hypericum perforatum)
ou Hipericão
Indutor CYP3A4
Indutor gp-P
gefitinibe
(EGFR, câncer NSCLC)
↓Cmax geftinibe
↓Cmax afatinibe
afatinibe
(EGFR, câncer NSCLC)
S. Peters et al. Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 917–926
Lima, L M
Agir, eis a inteligência verdadeira. Serei o que quiser. Mas tenho que
querer o que for. O êxito está em ter êxito e não em ter condições de
êxito. Condições de palácio tem qualquer terra distante, mas onde estará
o palácio se não o fizerem ali?
Fernando Pessoa
Lima, L M
XXIIEVQFM, Jan 2016
Lima, L M