Antihelmínticos 2 - Adivaldo Fonseca

MATERIAL DIDÁTICO
PROFESSOR ARGEMIRO SANAVRIA
ANTIHELMÍNTICOS ANTI-COLINESTERÁSICOS
Introdução
As helmintoses constituem um problema grave sócio-econômico, pela alta
prevalência entre os animais domésticos e silvestres e por algumas delas serem
classificadas como zoonoses.
O controle dos helmintos baseia-se basicamente na utilização de anti-helmínticos. A
finalidade é limitar a eliminação de ovos e larvas nas fezes, e com isto, diminuir o número
de estágios infectantes no meio onde vivem os hospedeiros.
Os medicamentos classificados como anti-helmínticos são usados no controle de
endoparasitos nematódeos (vermes cilíndricos), cestódeos (vermes de corpo achatado e
segmentado) e trematódeos (vermes cilíndricos e não segmentados) que estão localizados
nos órgãos e tecidos do animal parasitado.
O anti-helmíntico ideal caracteriza-se por: apresentar composição química estável;
ação sobre os estágios adultos e imaturos em desenvolvimento ou inibidos; ação sobre
diversas classes de helmintos; eficácia contra cepas resistentes; não interferir na imunidade;
ter fácil administração e dose única ou de curta duração; boa tolerância pelo hospedeiro
com alta margem de segurança; boa palatabilidade; compatibilidade com outros compostos;
ausência de resíduos no leite e tecidos; favorável custo benefício. A dose ótima é aquela
que vai eliminar 95% de parasitos adultos.
As bases farmacológicas empregadas no tratamento dos helmintos interferem,
principalmente, na produção de energia, na coordenação muscular e na dinâmica
microtubular, causando destruição dos parasitos por inanição, quando são esgotadas suas
reservas energéticas ou a sua expulsão, decorrente de paralisia.
Este trabalho vai ressaltar os anti-helmínticos que atuam como inibidores da
acetilcolinesterase (anti-colinesterásicos) causando paralisia espástica nos helmintos. Entre
eles destacam-se os organofosforados Triclorfom, Diclorvos, Coumafós, Haloxom,
Naftalós e Crufomato.
1. ORGANOFOSFORADOS
1.1.
Modo de Ação
São anti-helmínticos que atuam sobre os nematódeos (os maiores causadores de
doenças entre os animais). Atuam através do bloqueio da ação da acetilcolinesterase sobre a
acetilcolina, evitando a hidrólise deste neurotransmissor. Estes anti-colinesterásicos
interagem com o sítio esterásico da enzima, impedindo que esta exerça sua função de
neurotransmissão sináptica, resultando em paralisia espástica e eliminação do parasito.pelo
seu destacamento da parede e expulsão do sistema digestivo, através dos movimentos
peristálticos do hospedeiro.
Os organofosforados levam à interferência com a transmissão neuromuscular e
conseqüente toxicidade para o parasita.
Sabe-se que a Acetilcolina (Ach) está envolvida na transmissão neuromuscular dos
nematódeos e que a Acetilcolinesterase (AchE) destrói este neurotransmissor. A AchE não
vai cumprir o seu papel se estiver conjugada a drogas organofosforadas em quantidades
muito diluídas. E, na ausência de AchE, a Ach não controlada do parasita se acumula em
quantidades anormais resultando em mau funcionamento dos sistemas neuromusculares do
parasita.
A AchE do hospedeiro e das diferentes espécies de parasitas variam em
suscetibilidade aos organofosforados. Assim, o anti-helmíntico pode se ligar à enzima
AchE de forma reversível ou irreversível.
O grau de segurança dos Organofosforados para o hospedeiro está relacionado à
falta de suscetibilidade da AchE do hospedeiro em relação à droga. É bom ressaltar que a
toxicidade da ligação Organofosforado com AchE do hospedeiro varia de acordo com a
AchE da espécie considerada. Por exemplo, no ganso é tóxico pois se liga de modo
irreversível na AchE cerebral, levando à morte; já nos ovinos se liga de maneira reversível
nas hemácias não lhes causando toxicidade.
1.2.
Eficácia Geral
É eficiente contra nematódeos de eqüinos, suínos e cães.
É restrita contra nematódeos de ruminantes. São eficazes contra os nematódeos do abomaso
(Haemonchus) e intestino delgado, e pouco eficientes contra parasitos do intestino grosso
(Oesophagostomun, Chabertia). Apesar disto são amplamente usados em bovinos e ovinos
devido ao baixo custo.
1.3.
Farmacocinética
São absorvidos no trato intestinal, porém possuem um grau de instabilidade variável
em meio alcalino, de modo que podem ser parcialmente hidrolisados nas áreas alcalinas do
intestino delgado. São lipossolúveis e facilmente absorvidos pela pele. São rapidamente
oxidados e inativados no fígado e eliminados pela urina.
Após a administração de anti-helmínticos a animais de produção é preciso esperar
um período de carência, que é o tempo necessário para que não haja mais resíduos nem
leite nem na carne (Ver tabela 1).
1.4.
Segurança e Toxicidade
Conforme tabela 1, o índice de segurança é geralmente pequeno e por este motivo, maior
atenção deve ser dada ao uso correto da dose. Isto é importante, não apenas para a
segurança do animal, mas também do ponto de vista de que dosagens maiores do que as
normais podem resultar em resíduos ilegais da droga nos tecidos e no leite do animal. Por
causa dos resíduos, as drogas organofosforadas (exceto o Coumafós) não são normalmente
aprovadas para o uso em animais leiteiros em lactação. Um período de suspensão da droga
de pelo menos 7 dias é necessário antes do abate. O uso de organofosforados dentro de 30
dias antes do parto não é recomendado, especialmente em eqüinos.
Os principais efeitos colaterais nos animais são letargia, anorexia, diarréia e defecação
freqüente, poliúria, vômitos, salivação, lacrimejamento dos olhos, fraqueza e tremores
musculares, estando relacionados com a atividade prolongada da acetilcolina junto aos seus
receptores muscarínicos e nicotínicos. O uso de anti-helmínticos organofosforados em geral
é contra-indicado em animais doentes ou que passaram por algum tipo de stress (como
transporte, descorna, castração, desmame).
O sulfato de atropina reduz parcialmente estes efeitos tóxicos, pois atua apenas como
antagonista de receptores muscarínicos. Também o 2-PAM (Piridoxina-2-Aldoxina)
costumam ser antídotos.
1.5.
Posologia, formulação e administração:
Os organofosforados são administrados via oral, em formas de pasta, bollus e pellets
(incorporado à ração), ou por via cutânea (na forma de solução) aplicados no dorso do
animal (tabela 1).
A posologia nas diferentes espécies animais consta na tabela 2.
Demais dados são fornecidos nas descrições dos medicamentos que seguem.
2.
2.1.
Medicamentos
Diclorvos:
Possui atividade sobre os nematódeos das famílias Ascaridade, Ancylostomatidae,
Trichuridae e Oxyuridae de cães, eqüinos, suínos e aves.
Devido à sua alta volatilidade é o único que pode ser incorporado em pellets de resina de
cloreto de polivinil para liberação lenta no intestino, diminuindo sua toxicidade para o
animal, uma vez que o hospedeiro normal pode detoxificar a droga à medida que ela vai
sendo absorvida por um período de dois a três dias. Os pellets também são eficientes pois
permitem concentrações terapêuticas contra os parasitos por toda a extensão do tubo
digestivo.
É usado em cães, gatos, suínos e eqüinos. Tem a vantagem de agir contra Tricurídeos.
Quando ingeridos pelo animal, a difusão de Diclorvos a partir dos pellets cria um gradiente
de concentração fazendo com que a droga entre em contato com os helmintos localizados
por todo o sistema digestivo e à medida que diminui a concentração de Diclorvos no trato
gastrintestinal vai sendo liberada cada vez mais droga pelos pellets.
Um fato curioso é que os pellets são eliminados nas fezes com 45 a 50% de
Diclorvos e isto é suficiente para atuar como inseticida eficaz contra larvas fecais de
moscas.
Os pellets formulados para cães são de menor tamanho, para permitir uma liberação
mais rápida da droga no sistema digestivo curto dos caninos, quando comparados com os
pellets maiores, cuja taxa de liberação é moderada no sistema digestivo mais longo dos
suínos.
O Diclorvos em resina é lentamente absorvido pelo sistema digestivo do hospedeiro
e será destoxificado no fígado. Se o animal estiver em lactação vão ser encontrados
resíduos no leite. A excreção se faz pela urina, fezes e pelo ar expirado como CO2.
O principal efeito da absorção do Diclorvos pela circulação sistêmica é a inibição
reversível das enzimas AchE do Sistema Nervoso do hospedeiro e provoca leve depressão
dos níveis de Acetilcolinesterase eritrocitária e sérica que retornam ao normal após 5-10
dias.
A incidência de efeitos colaterais após o uso terapêutico de Diclorvos formulado (ou
seja, em pellets) é baixa e em geral, de curta duração.
Em doses altas é tóxico e interfere na transmissão do impulso nervoso inibindo a
AchE da junção neuromuscular levando ao acúmulo de Ach nas junções neuronais que
resulta em superestimulação resultante das fibras motoras e parassimpáticas. Os sintomas se
relacionam à estimulação excessiva do Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático.
È indicado para: a) cães e gatos: causa expulsão dos ancilostomídeos (Ancylostoma
caninum, A. braziliensis, A. tubaeforme,Uncinaria stenocephala), ascarídeos (Toxocara
canis, T. cati, Toxascaris leonina) e tricurídeos (Trichuris vulpis). Tem pouca atividade
contra as formas larvares migratórias dos ascarídeos e ancilostomídeos; b) Suínos: Eficiente
na remoção de Ascaris suum, do verme nodular suíno (Oesophagostomun), do tricurídeo
(Trichuris suis) e as formas adultas dos vermes estomacais Hyostrongylus rubidus,
Ascarops strongylina, eficaz contra Strongyloides ransomi e observa-se pouca ou nenhuma
ação sobre as formas larvais em migração ou fixadas na mucosa intestinal; c)Eqüinos:
Usado contra helmintos e larvas de gasterófilos, contra os grandes estrôngilos Strongylus
vulgaris, S. equinum, pequenos estrôngilos, ascarídeos de eqüinos (Parascaris equorum),
oxiúros (Oxyuris equi, Probstmayria vivipara), gasterófilos migratórios (Gasterophilus
intestinalis, G. nasalis) e contra S. edentatus.
O Diclorvos não deve ser administrado dentro de poucos dias após o tratamento ou
exposição a outros compostos inibidores da colinesterase, nem deve ser dado em conjunto
com outros anti-helmínticos, tranqüilizantes, relaxantes musculares ou vacinas de vírus
vivo modificado; não deve ser fornecida aos animais que sofrem de diarréia ou constipação
grave, cavalos com cólica ou cães com bloqueio mecânico intestinal; é contra-indicado
durante a reprodução, gestação e lactação.
Os pellets são administrados na ração de suínos, cães, eqüinos e ruminantes.
Normalmente, a dose necessária é misturada à cerca de um terço da refeição regular, para
garantir o consumo completo. Para o tratamento de cães, os pellets são misturados com o
alimento enlatado para cães e para outros animais, com os grãos, farináceos ou alimento
triturado.
O Diclorvos é disponível na forma de comprimidos para o tratamento de filhotes de
cães e gatos. Cápsulas de gelatina são disponíveis a cães e ruminantes. Também há a forma
de gel dada a potros jovens através da aplicação com seringa na língua do animal que terá
ação contra ascarídeos e vermes estomacais.
O Diclorvos normalmente é administrado a suínos com 5 ou 6 semanas de idade
(isto é, logo antes da maturidade sexual dos vermes contra os quais a droga é eficaz), a cães
de qualquer idade (exceto cães com menos de 10 dias).
Os nomes comerciais são: Atgard V® (Pellets para suínos), Equigard®, Equigel®
(Gel para potros), Task® (pellets para cães), Task Tabs® (comprimidos), Worm-a-Cide®.
Dosagens:
*Eqüinos: Formulação alimentar, 31-41 mg?Kg.
*Potros: Formulação em gel, 20 mg/Kg para tratamento contra vermes estomacais e
ascarídeos; 10 mg/Kg a intervalos de 3 a 4 semanas durante a estação das moscas, para o
controle de vermes estomacais.
*Suínos: 11,2 a 21,6 mg/Kg.
*Cães: 27-33 mg/Kg.
*Filhotes de cães e gatos: 11 mg/Kg.
2.2.
Triclorfom:
Também chamado Metrifonato, é preferencialmente utilizado no controle de formas
adultas de nematódeos gastrintestinais de ruminantes e eqüinos. É mais utilizado para
eqüinos.
É hidrossolúvel e após a absorção é biotransformado em Diclorvos. Em meio
alcalino, o Triclorfom é parcialmente hidrolisado e inativado, e por este motivo, quando
administrados por via oral em bovinos, requer 4,5 vezes a dose indicada para aplicação
subcutânea.
Nos eqüinos é administrado como bolo ou pasta ou como pó misturado na ração de
um dia. É eficaz contra ascarídeos (Parascaris equorum) e oxiúros (Oxyuris equi), larvas
estomacais de eqüinos (Gasterophilus nasalis, G. intestinalis) e é eficiente contra
habronemose cutânea.
Nos cães é utilizado por via sistêmica. É eficaz contra nematódeos comuns dos
caninos (Toxocara canis, Ancylostoma caninum, Trichuris vulpis). É administrado por via
oral na forma de comprimido.
Nos bovinos e ovinos, embora não muito indicado, pode ser utilizado contra
infecções com Haemonchus e Oesophagostomun radiatum, Ostertagia ostertagia,
Trichostrongylus axei e Neoascaris adultos. Tem eficiência fraca contra Cooperia, a menos
que seja fechado a goteira esofágica. É pouco usado em ovinos por ser-lhes muito tóxico.
O Triclorfom é um organofosforado relativamente seguro quando usado em
eqüinos. Costuma ser seguro para bovinos, mas podem ocorrer mortes ocasionais. Sua
margem de segurança para ovinos é fraca. Nos eqüinos causa amolecimento das fezes e
devido ao potencial de induzir o parto prematuro, o Triclorfom não deve ser usado em
éguas durante o último mês de gestação. Nos suínos esta droga demonstrou toxicose
congênita. Nos suínos é administrada via oral para tratar infecções por ascarídeos. Mas o
uso de Triclorfom em porcas durante o meio do período de gestação pode resultar em
distúrbios nervosos graves nos leitões (ataxia, tremores e morte por incapacidade de
mamar). A atropina é um antídoto eficaz para toxicose aguda por Triclorfom.
Nomes comerciais:
*Para suínos: Triclorvet® e Tecplus®
*Para eqüídeos: Bevermex®, Puriequi®
*Para ruminantes: Bevermex®, Neguvon®, Triclorvet®, Trifon®, Trivermex®
*Outros: Anthon®, Cobot®, Dyrex®, Freed®, Masoten®
Dosagem e Administração:
*eqüinos: 20-40 mg/Kg por via oral.
*Cães: 75 mg/Kg por via oral em cada um dos 3 tratamentos, com 3-4 dias de intervalo.
2.3.
Coumafós:
Possui uma grande vantagem: Pode ser administrada nos animais lactentes sem necessidade
de descartar o leite após o tratamento.
Em bovinos e ovinos é eficaz conta as formas adultas de vária espécies de parasitas, como o
Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia e Trichuris.
Em frangos e galinhas é eficaz contra as infecções por Capillaria obsignata, reduzindo os
números de ascarídeos e vermes cecais. Está designado para uso em frangas de reposição
com mais de oito semanas e em plantéis de postura.
O coumafós possui um margem de segurança estreita, especialmente quando administrado
como beberagem única, ao invés de ser adicionado na ração. Pode causar toxicidade e
morte de bovinos e ovinos.
As raças coloridas de aves de postura comerciais são mais sensíveis ao tratamento com o
coumafós do que as raças brancas.
Nomes Comerciais: Assuntol®, Baymix®, Meldame®, Meldane2®.
Dosagens:
*Para bovinos de corte e de leite: O Coumafós é utilizado como suplemento alimentar ou
como pré-mistura na dose de 2 mg/Kg/dia, durante 6 dias consecutivos. A beberagem é o
meio mais comum de administração a bovinos de corte na dose de 15 mg/Kg, mas a goteira
esofágica deve ser fechada pois o anti-helmíntico passando diretamente para o abomaso
tem maior atividade anti-helmíntica.
*Ovinos: Após fechar a goteira esofágica administrar 8 mg/Kg em uma única beberagem.
*Frangos: Pré-mistura na ração. São utilizados 0,004% de Coumafós para tratamento
durante 10-14 dias para frangas de reposição ou 0,003% para tratamento de plantéis de
postura durante 14 dias.
2.4.
Haloxom:
É o anti-helmíntico mais seguro para uso em ruminantes. Sua eficácia primária é
contra os parasitas do abomaso e intestino delgado; possui apenas atividade limitada contra
os parasitas do intestino grosso. Tem uso em bovinos, ovinos e caprinos e uso restrito e não
muito indicado para eqüinos, suínos e aves.
Nos ovinos é eficaz contra Haemonchus, Trichostrongylus, Cooperia e
Strongyloides. Sua atividade é um pouco menor, porém ainda boa, contra Ostertagia,
Bunostomun e o verme do intestino grosso (Oesophagostomun venulosum). A atividade
contra o Nematodirus é variável.
Em bovinos a atividade do Haloxom é contra Haemonchus, Cooperia e o ascarídeo
Neoascaris. Tem eficácia boa contra Ostertagia e Oesophagostomum radiatum. A
atividade contra Nematodirus é variável.
Nos outros hospedeiros (suínos, eqüinos e aves) não é muito indicada. Tem ação
contra Ascaris suum e Oesophagostomum de suínos. Uma dose mais alta é eficiente contra
Hyostrongylus. Nos eqüinos, tem eficácia contra os ascarídeos, oxiúros, vermes estomacais
(Habronema), Trichostrongylus axei, várias espécies de pequenos estrôngilos e o grande
estrôngilo Strongylus vulgaris. É menos eficaz contra S. edentatus e S. equinus. Nas aves
domésticas, perus, codornas e pombos atua contra as infecções por Capillaria obsignata e
C. contorta. É letal para gansos.
O Haloxom é rapidamente absorvido no intestino, metabolizado de modo
relativamente rápido e excretado na urina. É hidrolisado no fígado e na plasma. Os ovinos
variam quanto a velocidade de hidrólise de acordo com um fator genético. Em alguns a taxa
de hidrólise é mais alta (e não causa toxidez) e em outros a taxa de hidrólise é mais baixa
(sendo que nestes há alta toxicidade).
O Haloxom é o mais seguro dos anti-helmínticos organofosforados pois há
inexistência relativa de efeitos tóxicos para o hospedeiro provavelmente porque os
mamíferos possuem AchE que forma complexos estáveis com o Haloxom. Causa apenas
uma discreta depressão da AchE eritrocitária nos mamíferos.
Doses muito altas podem resultar em neurotoxicidade com ataxia dos membros
posteriores ou até paralisia bilateral em alguns ovinos, ou então um quadro de anorexia,
diarréia e morte. Os gansos são extremamente sensíveis ao Haloxom e isto está relacionado
ao complexo altamente estável que o Haloxom forma com a Colinesterase no sistema
nervoso dos gansos.
A atropina não é um antídoto eficaz contra os efeitos tóxicos do Haloxom. O 2PAM serve como antídoto eficaz em gansos apenas.
Existe contra-indicação do Haloxom no tratamento simultâneo com outras drogas
inibidoras da AchE, pesticidas, ou compostos químicos.
O Haloxom é destinado ao uso em animais produtores de carne e lã e não deve ser
usada para o tratamento de bovinos ou caprinos leiteiros em idade reprodutiva ou mais
velhos, devido aos resíduos no leite. A administração a ovelhas e vacas de corte durante a
gestação e o aleitamento do recém-nascido não produz efeitos adversos sobre o parto ou o
recém-nascido. É necessário um período de 7 dias de suspensão da droga antes do abate do
animal.
Nomes Comerciais: Halox®, Loxon®
Dosagens e Administração:
*Para bovinos: É administrado por via oral sob a forma de bolo, beberagem ou
pasta, na dose de 44 mg de ingrediente ativo/Kg
*Para ovinos e caprinos: 35-50 mg/Kg via oral nas mesmas formas que os bovinos.
É insolúvel em água e pouco solúvel em lipídeos. O complexo formado entre
Haloxom e a enzima acetilcolinesterase nos eritrócitos de ovinos pode ser dissociado,
reduzindo a toxicidade deste medicamento.
Por outro lado, a Acetilcolinesterase do Haemonchus contortus se liga de forma
irreversível com o Haloxom, o que resulta em toxicidade para o parasita e sua eventual
expulsão do bovino tratado.
Já a AchE dos ascarídeos não é tão suscetível ao Haloxom pois se liga de modo
irreversível, sendo que o parasito retorna ao normal após 32 horas. Todavia, este período de
“atordoamento” é suficiente para expulsar os parasitos do intestino do hospedeiro.
A eficácia de Haloxom é fraca para Nematodirus e Oesophagostomum
colombianum pois o tempo de “atordoamento” é muito curto.
2.5.
Naftalós
É um organofosforado de médio espectro utilizado em bovinos e ovinos contra parasitos do
abomaso e do intestino delgado.
Está disponível sob a forma de bolos, beberagem ou aditivo alimentar.
Para ovinos, o Naftalós é eficaz contra Haemonchus contortus, Ostertagia circumcicta,
Trichostrongylus colubriformis e Cooperia pectinata. Atua contra Strongylus papillosus.
Tem ótima eficiência sobre Haemonchus de ovinos e caprinos.
Para bovinos, é eficiente contra Haemonchus, Cooperia, Trichostrongylus colubriformis e
Trichuris. Atua variavelmente sobre T. axei, Ostertagia ostertagia e Oesophagostomum
radiatum.
Em eqüinos é útil contra Parascaris e nas aves atua contra Capillaria contorta ou C.
obsignata e Heterakis gallinarium (de forma variável).
Possui margem de segurança relativamente estreita. A dose terapêutica para ovinos não
causa mortes, embora possa causar lassidão, inapetência e aumento da salivação que
desaparecem normalmente após 2 a 5 dias e a diarréia é freqüente. Nos bovinos o
envenenamento pode levar à morte.
Nomes Comerciais: Maretin®, Rametin®
Dosagem:
*Para ovinos e bovinos a dose oral é de 50 mg/Kg.
2.6.
Crufomato:
A administração de Crufomato via oral para bovinos produz eficácia contra
Haemonchus, Cooperia e Bunostomun, Ostertagia, Trichuris, Trichostrongylus axei e
Strongylus papillosus. Pequena eficácia contra Nematodirus, Oesophagostomum, espécies
intestinais de Trichostrongylus, nematódeos gastrintestinais imaturos, Capillaria e vermes
pulmonares.
Nome Comercial: Ruelene.
Dosagem:
*Para bovinos: 40 mg/Kg em dose única ou 17 mg/Kg por 3 dias consecutivos pela
via oral.
Conclusão
Os helmintos causam sérios problemas aos diversos animais. Os anti-helmínticos
vão tentar eliminar estes parasitos através de sua ação direta sobre eles.
Uma das ações é sobre a enzima acetilcolinesterase. Esta enzima vai colaborar na
transmissão nervosa do helminto através da lise da acetilcolina.
O anti-helmíntico vai atuar bloqueando a ação da acetilcolinesterase e com isto vai
matar o helminto por paralisia espástica e depois, o organismo do hospedeiro se encarrega
por eliminá-lo.
Os organofosforados tem ação anti-colinesterásica. Atuam destruindo nematódeos.
São organofosforados:
¾ Diclorvos
¾ Coumafós
¾ Haloxom
¾ Triclorfom
¾ Naftalós
¾ Crufomato
É grande a toxicidade destes medicamentos e por isto o veterinário e o tratador devem estar
atentos quanto à dosagem correta, à via de administração mais adequada e à administração
do fármaco adequado. Isto deve ser de acordo com o parasito ao qual ele quer atingir e de
acordo com a espécie do hospedeiro.
Bibliografia
BOOTH, Nicholas H. & McDONALD, Leslie E. Farmacologia e Terapêutica em
Veterinária. 6.ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1992. pp. 732-740.
SPINOSA, H. S.; GÓRNIAK, S. L.; BERNARDI, M. M. Farmacologia Aplicada à
Medicina Veterinária. 2.ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1999. pp. 437-443,
454-465.
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