Gastroenterologia

Gastroenterologia
em foco
Nº 6 • julho de 2012
Métodos diagnósticos mais indicados para fazer o
estadiamento do câncer de reto
O caso
A discussão
Paciente masculino, 48 anos, não fumante, procurou coloproctologista
com queixa de dor ao evacuar, associada a episódios esporádicos de
hematoquezia. Negava perda ponderal. Ao exame físico, apresentava
bom estado geral, sem massas abdominais palpáveis. Já o toque retal
revelou lesão vegetante no reto distal, localizada a cerca de 4 cm
da borda anal. O médico solicitou, então, uma dosagem sérica do
antígeno carcinoembriônico (CEA) e uma colonoscopia convencional.
Resultados
A dosagem de CEA foi de 3,7 microgramas/L (VR = até
3,0 microgramas/L para não fumantes e até 5,0 para fumantes).
Já a colonoscopia apontou uma lesão vegetante séssil ovalada, com
cerca de 4 cm no maior eixo e superfície vinhosa e friável ao toque.
O endoscopista fez uma tentativa de injeção submucosa para proceder
à mucosectomia, porém a lesão não se elevou adequadamente para a
realização do procedimento com segurança. Pela suspeita de invasão
da submucosa, o médico lançou mão de uma macrobiópsia dessa
área. O restante do cólon mostrava aspecto preservado.
LESÃO
Tudo começa na Anatomia Patológica
A dimensão da
disseminação de
um câncer para seu
estadiamento é sempre
complementada pelos
métodos de imagem,
mas a análise
histopatológica do tumor
primário já dá muitas
pistas sobre a extensão da
doença e, inclusive, sobre
seu prognóstico.
No caso em questão, a lesão detectada foi classificada como adenocarcinoma, que
responde por 95% dos cânceres colorretais. A possibilidade de metástases era
evidente, por ter sido constatada a invasão neoplásica através da camada muscular
da mucosa para a submucosa.
Por outro lado, não havia invasão linfática, que é mais comum em tumores com
menor grau de diferenciação e está relacionada a um estágio mais avançado
e, consequentemente, a uma maior frequência de recidiva local e a uma menor
sobrevida. Ademais, a conformação polipoide da lesão, observada na análise, parece
ter melhor prognóstico, uma vez que tumores com essa configuração apresentam
penetração mural menor e dão origem a menos metástases a distância.
Sobre o câncer retal
Os cortes histopatológicos evidenciaram conformação polipoide,
constituída por proliferação de estruturas glandulares em arranjos
tubulares, revestidas por epitélio cilíndrico com pseudoestratificação
nuclear, revelando áreas com atipia citológica intensa que ocupavam
toda a espessura do epitélio. Havia necrose intraglandular e permeação
da camada muscular da mucosa, sem reação desmoplásica nem
invasão vascular linfática ou sanguínea na presente amostra.
Esses achados na biópsia de lesão de reto são compatíveis com
adenocarcinoma bem diferenciado com invasão da submucosa.
O paciente foi, então, encaminhado para o estadiamento local e a
distância do tumor por métodos de imagem.
Quase 1 milhão de pacientes são diagnosticados com câncer colorretal por ano no
mundo, doença com maior incidência no Ocidente, onde é a segunda causa mais comum
de morte por neoplasias. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer, esperam-se,
neste ano, 14.180 casos novos dessa neoplasia em homens e 15.960 em mulheres.
Cerca de 30% a 40% dos cânceres colorretais surgem no reto, podendo ou não
ocasionar sintomas. O diagnóstico em pacientes assintomáticos normalmente ocorre por
conta de exames de rastreamento, como pesquisa de sangue oculto, retossigmoidoscopia
ou colonoscopia, os quais são recomendados para todas as pessoas acima dos 50 anos.
Já nos indivíduos sintomáticos, as queixas mais frequentes incluem dor abdominal,
alteração do hábito intestinal e hematoquezia ou melena. Outras manifestações, como
fraqueza, sinais de anemia e perda de peso, também costumam ser encontradas. Vale
lembrar que metástases no fígado e no peritônio, que são comuns nessa neoplasia,
podem provocar dor nos hipocôndrios e no epigástrio e distensão e/ou aumento do
volume abdominal, além de tosse, hemoptise e dispneia, quando presentes nos pulmões.
1 • Gastroenterologia em Foco
Fmd_boletim_Foco_em_Gastroenterologia_jun2012.indd 1
16/7/2012 15:37:14
A discussão
A contribuição dos métodos de imagem no estadiamento do câncer de reto
Após o diagnóstico do tumor pelo estudo anatomopatológico, o estadiamento preciso do câncer retal, que usa o sistema TNM, é fundamental para planejar o tratamento,
configurando o mais forte preditor de recorrência. Essa etapa ajuda a formular um plano de cuidados estruturado e multidisciplinar, incluindo a terapia neoadjuvante, e a
definir o prognóstico.
O estadiamento local fornece dados valiosos, como o grau de invasão mural, o acometimento da margem circunferencial de ressecção, as relações do tumor com o
aparelho esfincteriano e o envolvimento metastático linfonodal, exigindo, para tanto, a ultrassonografia endorretal (User) ou a ressonância magnética (RM). A avaliação
ultrassonográfica pode ser feita pelo transdutor rígido ou pelo endoscópio flexível, o qual tem as vantagens de localizar a lesão com maior precisão, abordar os tumores
estenosantes com mais facilidade e permitir a técnica setorial, necessária para punções ecoguiadas de estruturas e linfonodos suspeitos de malignidade. Por outro lado,
a RM apresenta maior campo de visão, trazendo informações sobre a anatomia pélvica e suas relações com o tumor, além de possibilitar o estadiamento de lesões
estenosantes ou no reto alto que não são acessíveis à User. Na prática, a escolha do método depende de sua disponibilidade, porém os achados do toque retal mostramse úteis para definir essa abordagem. Lesões móveis podem ser adequadamente avaliadas pela User, enquanto as fixas, possivelmente mais avançadas, são mais bem
estadiadas pela RM.
O estadiamento a distância, por sua vez, requer a tomografia computadorizada (TC) para a pesquisa da doença metastática. Em virtude de sua resolução espacial, a
tomografia por emissão de pósitrons associada à TC convencional (PET/CT) não é indicada para o estudo inicial, sendo mais bem aplicada à determinação da extensão
sistêmica da doença em pacientes nos quais já foi detectada metástase por outro método ou quando há suspeita clínica, bioquímica ou radiológica de recidiva tumoral.
Convém lembrar que, nos indivíduos com câncer colorretal, recomenda-se a avaliação completa do cólon pela colonoscopia no estadiamento, uma vez que existe risco de
tumores sincrônicos em 1,5% a 9% dos casos. Na presença de lesões estenosantes ou subestenosantes que impeçam a progressão do colonoscópio, a colonografia por
tomografia computadorizada, ou colonoscopia virtual, tem sido cada vez mais utilizada.
Ressonância magnética (RM)
Para o estadiamento local do câncer do reto com RM, realiza-se um
protocolo específico de alta resolução ponderado em T2, com cortes finos
perpendiculares ao reto, sem necessidade de preparo intestinal. Além
disso, em tumores do reto baixo, faz-se ainda uma sequência angulada no
maior eixo do canal anal, com o objetivo de avaliar a relação da lesão com o
aparelho esfincteriano.
O método apresenta boa
acurácia na investigação
da parede do reto, com
precisão para visualizar o
grau de infiltração da gordura
mesorretal, sendo equivalente
à análise histopatológica
nesse aspecto. O exame
ainda estuda a anatomia
pélvica, incluindo as relações
RM demonstra câncer de reto baixo, infiltrando
topográficas do tumor com
os esfíncteres anais interno e externo (seta).
a fáscia mesorretal e com
o aparelho esfincteriano, que têm grande importância para o planejamento
terapêutico e podem ser reavaliadas com a RM após a terapia neoadjuvante,
utilizando-se o mesmo protocolo.
o método consegue detectar invasão
peritoneal, uma preocupação em tumores
da porção alta ou da parede anterior do
reto.
Para a detecção de linfonodos
acometidos, a RM apresenta baixa
sensibilidade (85%) e alta especificidade
(97%), considerando, como critérios
Linfonodo mesorretal com sinais de
de acometimento neoplásico, o sinal
acometimento neoplásico.
heterogêneo e os contornos irregulares.
O tamanho do linfonodo tem baixa acurácia para a confirmação de seu
envolvimento metastático, porém esse parâmetro é util na avaliação da
resposta à terapia neoadjuvante, também pela ressonância magnética.
No caso em estudo, o estadiamento local com RM apontou uma lesão
expansiva semianular a 4 cm da borda anal, com extensão longitudinal de
3 cm e limite inferior no plano do anel anorretal, restringindo-se à camada
muscular (T2). Embora o tumor mantivesse contato com a fáscia mesorretal
em seu segmento inferior, não havia linfonodos mesorretais suspeitos (N0).
Ao lado, tumor (linha vermelha) na parede lateral
direita que não ultrapassa a camada muscular,
mas mantém contato com a fáscia mesorretal
(linha amarela).
O comprometimento da fáscia mesorretal é um importante fator preditor de
recidiva local. Considera-se essa estrutura comprometida quando a distância
do tumor em relação a ela é igual ou inferior a 1 mm, seja por extensão direta,
seja por pequenos depósitos na gordura mesorretal, seja ainda por invasão
vascular extramural. Todos esses aspectos podem ser avaliados pela RM.
A presença de tumor na luz de vasos, fora da parede do reto, normalmente
encontrada em neoplasias avançadas, associa-se a maior taxa de recidiva
local e de disseminação sistêmica, com menor sobrevida global. Ademais,
Ao lado, câncer de reto com infiltração da
parede posterolateral esquerda da vagina (seta
vermelha), com comprometimento da fáscia
mesorretal à esquerda (seta branca).
2 • Medicina Fetal em Foco
Fmd_boletim_Foco_em_Gastroenterologia_jun2012.indd 2
16/7/2012 15:37:15
Indicações da terapia
neoadjuvante
• Estágios II ou III, com
infiltração da gordura
mesorretal ≥5 mm (>T3c)
e mais de três linfonodos
perirretais acometidos (N2)
• Fáscia mesorretal ou
margem de ressecção
circunferencial
comprometidas
• Invasão vascular
extramural
• Invasão peritoneal
• Tumores distais
Ultrassonografia endorretal (User)
As contribuições da User no estadiamento T e N do câncer do
reto têm sido cada vez mais reconhecidas, refletindo-se, de
maneira significativa, na escolha da melhor terapêutica a ser
empregada em cada caso.
Especificamente em relação ao estadiamento T, estudos
vêm demonstrando a superioridade da ultrassonografia
endoscópica sobre a TC e a RM, já que o método tem
sensibilidade de 88% a 95% e especificidade de 96%, em
média. Quanto ao aspecto N, a acurácia do método varia
de 70% a 75%. A associação de métodos vem sendo
empregada para uma melhor avaliação da disseminação
linfática.
Embora a presença de linfonodomegalias arredondadas,
hipoecogênicas (sem hilo evidente) e maiores que 10 mm no
mesorreto possa ter boa especificidade para a identificação de
metástases da neoplasia retal, a sensibilidade dessa medida
de corte é baixa.
Por outro lado,
valores de corte
menores tendem
a reduzir muito
a acurácia dos
métodos de imagem para essa finalidade, sendo conveniente a
associação de outros critérios, a exemplo dos achados da RM.
A punção ecoguiada dos linfonodos suspeitos não é
recomendada rotineiramente para o estadiamento inicial,
podendo ser considerada em situações específicas. Alguns
autores afirmam que o procedimento estaria bem indicado
para pacientes com lesão superficial acompanhada de
linfonodomegalia ou nos casos com suspeita de recorrência
tumoral – na primeira situação, devido ao grande impacto na
conduta a ser tomada, e, na segunda, devido ao aumento da
acurácia diagnóstica oferecido pela punção.
Tomografia computadorizada (TC)
Utilizada na investigação de metástases a distância, a TC pode avaliar tanto o abdome, para a pesquisa de metástases hepáticas, linfonodais e peritoneais, quanto
o tórax, em busca de lesões pulmonares.
Cerca de 20-25% das pessoas com câncer de reto apresentam metástases hepáticas. Na maioria das vezes, a TC é suficientemente específica na avaliação dos
nódulos hepáticos secundários, porém, em casos duvidosos, preconiza-se a RM. Aproximadamente 10-15% desses pacientes exibem nódulos peritoneais ao
diagnóstico. O método tomográfico consegue detectar 60-76% desses implantes.
O pulmão é um dos sítios mais frequentes de metástases a distância do câncer retal, sendo ultrapassado apenas pelo
fígado. Alguns pacientes podem ter lesões pulmonares isoladas, sem evidência de acometimento hepático, o que se
explica pela dupla drenagem venosa do reto.
A manifestação radiológica mais comum das metástases pulmonares é a presença de nódulos arredondados, com
contornos regulares e bem definidos. Esses nódulos são geralmente múltiplos e tendem a se apresentar em maior
número nas regiões basais e no terço periférico de ambos os pulmões.
No caso em avaliação, a pesquisa de metástases a distância com TC de tórax e de abdome revelou-se negativa.
Como apresentava um tumor localizado no reto baixo, com possível comprometimento da margem de ressecção
circunferencial em seu segmento distal, o paciente foi considerado candidato à terapia neoadjuvante e passou por
sessões de radioterapia e quimioterapia concomitantes durante cinco semanas.
Metástase hepática de câncer de reto.
Tomografia por emissão de pósitrons associada à TC (PET/CT)
O estudo do metabolismo de glicose após administração endovenosa de FDG
por meio de PET/CT de corpo inteiro tem um papel importante no manejo dos
portadores de carcinoma retal. A técnica se aplica especialmente à pesquisa
de recorrência da doença em pacientes com essa suspeita ou à avaliação dos
indivíduos já diagnosticados com metástases.
No primeiro caso, o método pode detectar o foco de recidiva em pacientes com
CEA em ascensão, porém não deve ser indicado para monitoração de rotina
na ausência de sinais clínicos ou laboratoriais de recorrência. As imagens
metabólicas com FDG ainda diferenciam, na presença de massas pré-sacrais,
alterações cicatriciais cirúrgicas ou fibrose pós-radioterapia de recidiva
tumoral.
Em metástases hepáticas, o estudo com PET/CT é capaz de avaliar melhor a
extensão da doença no corpo inteiro, podendo evitar cirurgias com intenção
curativa, que são contraindicadas pela detecção de outras metástases em
até 25% desses pacientes. As imagens com FDG também têm utilidade
para monitorar a evolução de lesões hepáticas submetidas à ablação por
radiofrequência, mostrando alterações precocemente, em relação à TC
convencional.
A partir deste ano, a Agência Nacional de Saúde Suplementar incluiu o carcinoma
colorretal como situação de cobertura obrigatória para a realização de PET/CT,
mais especificamente para pacientes com metástase hepática potencialmente
ressecável.
Medicina Fetal em Foco • 3
Fmd_boletim_Foco_em_Gastroenterologia_jun2012.indd 3
16/7/2012 15:37:15
Seguimento
RETO
CICATRIZ
Avaliação
pós-neoadjuvância
Após oito semanas do término da
neoadjuvância, o paciente em estudo
apresentou respostas clínica, endoscópica
e radiológica completas. A imagem
endoscópica revelou uma área cicatricial no leito do tumor, associada a uma pequena elevação da
mucosa. Por sua vez, a RM de pelve, com o mesmo protocolo do exame inicial, apontou regressão
total da lesão. Os cortes histológicos do material obtido por biópsia não mostraram elementos de
malignidade. Os achados foram compatíveis com alterações actínicas.
RM de pelve pré e pós-neoadjuvância do caso em discussão: à direita, imagem mostra regressão total da lesão.
Manejo do paciente em caso de resposta completa
O tratamento neoadjuvante pode resultar em
resposta completa, definida pela ausência
clinicamente detectável de tumor primário residual,
bem como de células neoplásicas viáveis no
espécime patológico ressecado, o que corresponde,
no estadiamento, a pT0N0M0 ou estágio 0.
Na RM, essa resposta caracteriza-se pelo
desaparecimento da lesão na parede do reto
ou pela transformação total desta em fibrose.
Da mesma forma, os linfonodos acometidos,
os eventuais depósitos tumorais e os sinais
de invasão vascular igualmente devem estar
ausentes. Para tal avaliação, portanto, é
imprescindível a correlação dos exames pré e póstratamento neoadjuvante.
Na prática, por volta de 10% a 30% dos tumores
submetidos a essa modalidade terapêutica
respondem completamente à neoadjuvância.
A despeito da resposta completa, cerca de 10%
desses indivíduos evoluem com recidiva local.
Entretanto, constatou-se que um maior
intervalo entre o término da neoadjuvância e a
cirurgia de resgate não afetam negativamente
a sobrevida.
Apesar disso, ainda se observa grande
controvérsia no manejo de tais pacientes.
Embora esteja prevista a abordagem cirúrgica,
alguns grupos sugerem a possibilidadede de
um tratamento não operatório nesses casos,
em especial para as lesões distais, com uma
estratégia denominada “seguimento vigilante”.
A seleção de pacientes para esse tipo de
abordagem exige correlação da histopatologia com
uma abrangente avaliação clínica, laboratorial,
radiológica e endoscópica, uma vez que as
biópsias negativas não excluem a presença
de neoplasia viável. Os controles clínicos e
radiológicos, por sua vez, são recomendados a
cada dois ou três meses.
Genética
O papel dos testes moleculares na
definição terapêutica
Com o desenvolvimento de fármacos alvo-específicos, o
tratamento de alguns tumores malignos de grande incidência
conta agora com novas ferramentas terapêuticas.
Em relação aos marcadores moleculares em uso na
prática médica, as mutações dos genes KRAS e BRAF são
importantes para a identificação dos pacientes que poderão
responder aos anticorpos contra a proteína codificada pelo
gene epidermal growth factor receptor (EGFR). Vem sendo
crescente o número de estudos mostrando que indivíduos
com carcinoma retal sem mutação nesses genes têm
maior chance de resposta à terapêutica com cetuximabe e
panitumumabe, o que inclui a pesquisa dessas alterações no
arsenal propedêutico do câncer de reto.
O Fleury realiza testes moleculares capazes de identificar,
em amostras tumorais parafinadas, as mutações nos códons
12, 13 e 61, presentes no gene KRAS, bem como a mutação
V600E, que se encontra no gene BRAF. Para a execução
desses exames, os blocos de parafina são submetidos à
microdissecção tumoral, seguida de amplificação por PCR e
de sequenciamento automatizado de DNA.
Conclusão
O estadiamento do câncer do reto é fundamental
para a decisão terapêutica e para o estabelecimento
do prognóstico de cada paciente, mas a precisão
dessa avaliação depende da adequada utilização dos
recursos atualmente disponíveis. No caso em questão,
a colonoscopia, combinada à biópsia e ao estudo
anatomopatológico, propiciou o diagnóstico da neoplasia e
ofereceu pistas relevantes em relação ao prognóstico.
A RM teve uma participação decisiva para a indicação da
terapia neoadjuvante no estadiamento local, bem como
para a verificação da resposta a tal tratamento. Além disso,
a ausência de metástases a distância, confirmada pela TC
de tórax e de abdome, também contribuiu para a opção
por essa estratégia. Perspectivas futuras apontam para
o envolvimento cada vez maior dos estudos genéticos e
moleculares na abordagem do câncer de reto.
ASSESSORES MÉDICOS QUE COLABORARAM COM ESTA EDIÇÃO:
Publicação do Fleury Medicina e Saúde
Editoras científicas:
Dra. Kaline Medeiros Costa Pereira e
Dra. Carolina S. Lázari
Responsável técnico:
Dr. Rui M. B. Maciel (CRM 16.266)
Editora executiva: Solange Arruda
Produção gráfica: Solange M.Candido
Impressão:
SJS Fetal em Foco
4 • Medicina
Anatomia Patológica
Dr. Aloísio S. Felipe da Silva – aloisio.silva@ grupofleury.com.br
Dra. Diva Yamaguti – diva.yamaguti@ grupofleury.com.br
Biologia Molecular
Ismael Dale C. G. da Silva – ismael.silva@ grupofleury.com.br
Colonoscopia e Ultrassonografia Endoscópica
Dra. Beatriz Mônica Sugai – beatriz.sugai@ grupofleury.com.br
Dr. Dalton Marques Chaves – dalton.chaves@ grupofleury.com.br
Gastroenterologia
Dr. Ulysses Ribeiro Jr. – ulysses.ribeiro@ grupofleury.com.br
Fmd_boletim_Foco_em_Gastroenterologia_jun2012.indd 4
Imagem
Abdomen:
Dra. Angela Hissae M. Caiado – angela.caiado@ grupofleury.com.br
Dr. Roberto Blasbalg – roberto.blasbalg@ grupofleury.com.br
Dr. Rogério Pedreschi Caldana – rogerio.caldana@ grupofleury.com.br
Tórax:
Dr. Gustavo Meirelles – gustavo.meirelles@ grupofleury.com.br
Dra. Viviane Antunes – viviane.antunes@ grupofleury.com.br
Medicina Nuclear
Dr. Marco Antonio Condé Oliveira – marco.oliveira@ grupofleury.com.br
16/7/2012 15:37:16