QPN2 Alcaloides 2012 - Moodle

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Química dos Produtos Naturais
Alcalóides
Alcalóides
Os alcalóides são, por definição, compostos que contêm azoto mas que não são péptidos nem
nucleósidos. São o grupo de metabolitos secundários onde existe maior diversidade estrutural
sendo conhecidos mais de 5000 compostos, a maior parte deles provenientes de plantas, embora
também tenham sido encontrados alcalóides em fungos e em animais, incluindo os mamíferos. A
maior parte destes compostos têm importante acção fisiológica: foram usados como venenos
(coniina, batracotoxina), como agentes psicadélicos e estimulantes (morfina e cocaína) ou como
remédios (efedrina), entre outros exemplos.
Os alcalóides são biossinteticamente provenientes de diversos amino-ácidos. É usual classificar os
alcalóides de acordo com o amino-ácido de onde provêm. Pensa-se que são o resultado evolutivo
da tentativa dos organismos se verem livres da produção excessiva de aminoácidos resultante de
alguma alteração metabólica. Entretanto, os novos compostos assim formados, eram tóxicos para
os herbívoros ou davam às plantas que os produziam um sabor desagradável o que se tornou uma
vantagem evolutiva sendo portanto transmitida geneticamente às gerações seguintes.
Na Tabela 15.1 estão indicadas a origem e estrutura de várias classes de alcalóides.
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Maria Eduarda M. Araújo
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Alcalóides
Tabela 15.1 – Estruturas de várias classes de alcalóides
Amino-ácido
Classe
precursor
Nicotina,
Ornitina e lisina
Fenilalanina
Peletierina
e
tirosina
Triptofano
Exemplo
Estrutura
I, II
Monocíclicos simples
Efedrina
III
Isoquinolóides
Pelotina
IV
Benzilisoquinolóides
Papaverina
V
Amarilidáceos
Ácido lisérgico
VI
Pseudoalcalóides
Coniina
VII
Purínicos
Cafeína
VIII
Estruturas
I:
A nicotina é isolada das folhas secas da Nicotiana tabacum e N. rustica. É
um composto altamente tóxico. É utilizada como insecticida na
N
N
Me
agricultura.
II:
A peletierina foi isolada inicialmente da raiz da romanzeira, Prunica
O
granatum. Tem propriedades anti-helmínticas (anti parasitas intestinais).
N
2
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III:
OH
A efedrina ocorre numa planta do género Ephedra, endémica na China e na
Me Índia, a ma huang. Ocorre também na Ephedra vulgaris e noutras espécies
MNHe de Ephedra. É utilizada na terapia da asma como broncodilatadora. Tem
acção sobre o sistema nervoso central e a tensão arterial.
IV:
A pelotina é obtida do cacto “peyote”, Lophophora williamsii. Este
MeO
cacto, originário do México é utilizado em rituais religiosos.
N
MeO
OH
Me
Me
V:
MeO
MeO
A papaverina é um dos compostos presentes no ópio,
onde aparece com uma concentração de 0,8 a 1%. Tem
N
acção relaxante sobre o músculo liso e é um
OMe
vasodilatador cerebral.
OMe
VI:
O ácido lisérgico é um dos principais produtos da hidrólise alcalina da cravagem do centeio,
Claviceps purpúrea, um fungo que se desenvolve sobre o centeio. Este HO C
2
fungo foi o responsável por uma doença conhecida na idade média por
NMe
“fogo de Santo António”. Tem acção sobre o sistema nervoso e é
vasoconstritor.
A origem biossintética deste composto é mista, ou seja é derivado da
tirosina e do pirofosfato de dimetilalilo
N
O derivado de síntese, a dietilamida, é conhecido por LSD, e foi sintetizado pela primeira vez em
1938.
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VII:
A coniína é o princípio tóxico do da cicuta ou cónio, Conium maculatum L.,
descrito pela primeira vez em 1886. A ingestão provoca fraqueza, tontura,
N
H
náusea, paralisia e, por fim, a morte.
VIII
A cafeína encontra-se nas folhas do chá, grãos de café, pasta de guaraná e
O
H3C
O
N
N
CH3
CH3 noz de cola. Pela sua acção estimulante e é utilizada em produtos
N
farmacêuticos e bebidas. É utilizada em cosmética nos cremes e géis
N
adelgaçantes. A ingestão excessiva de cafeína pode afectar a assimilação
de cálcio e acentuar os problemas da osteoporose
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Alcalóides
Biossíntese
Biossíntese de alcalóides provenientes da lisina e ornitina
A ornitina e a lisina são os aminoácidos que estão na origem dos alcalóides alifáticos. Estes dois
aminoácidos estão envolvidos em vias metabolicas que se pensa serem semelhantes:
1 - sofrem descarboxilação originando diaminas: ornitinaputrescina; lisinacadaverina,
2 – são metiladas no átomo de azoto 1 por acção da S-adenosilmetionina,
3 – o outro grupo amino sofre transaminação sendo transformado em aldeído,
4 – o grupo amino e o grupo aldeído sofrem uma condensação intramolecular originando
um ião imínio.
A figura 15.1 apresenta de uma forma esquemática as reacções acima indicadas
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- H2O
NH2
n
H
H
H2N CO2H
N CO2H
ornitina: n=1
lisina:
n=2
CH
+
OH
POCH2
CHO
N
OH
POCH2
N
NH2
n
CH3
-CO2
CH3
NH2
n
H
N H
NH2
n
CH
H2N
POCH2
putrescina: n=1
cadaverina: n=2
OH
N
CH3
H+
+
S-adenosilmetionina
e isomerização
CH2NH2
n
O
H
H
N
POCH2
CH3
+
OH
N
CH3
H
n
H2O
N
H
N
CH3
H
CH
n=1
+
n=2
+
N
N
CH3
CH3
OH
POCH2
N
CH3
H
Figura 15.1 – Biossíntese dos alcalóides alifáticos
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Biossíntese dos alcalóides provenientes da fenilalanina e derivados oxigenados, tirosina e (L)DOPA
Os alcalóides pertencentes a este grupo têm estruturas onde é possível identificar uma subunidade
ArC2N proveniente do aminoácido tirosina e, em muitos casos outras subunidades, ArC2 ou ArC1,
provenientes da degradação parcial deste mesmo aminoácido.
A biossíntese dos alcalóides pertencentes a esta família é, inicialmente, idêntica e envolve a
descarboxilação da tirosina formando-se a tiramina. Esta amina sofre hidroxilação originando a
dopamina. Posteriores hidroxilações e/ou metilações e condensação com um aldeído, 3metilbutanal ou 4-hidroxi-feniletanal, dá origem aos alcalóides isoquinolínicos ou benzoquinolínicos
respectivamente.
A Figura 15.2 representa esquematicamente a biossíntese destes alcalóides
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CO2H
O
HO
H
O
HO
CO2H
H
HO
NH2
HO
tirosina
NH2
HO
NH2
HO
dopamina
tiramina
HO
HO
NH
HO
HO
MeO
NH
HO
H
H
H3C
NH2
MeO
OMe
CH3
mescalina
lofocerina
MeO
MeO
MeO
NH
HO
NMe
HO
H
HO
H
HO
MeO
MeO
O
O
O
NMe
HO
morfina
H
HO
HO
HO
H
NMe
HO
H
HO
codeína
(S-reticulina)
NMe
H
NMe
MeO
tebaína
Figura 15.2 – Biossíntese dos alcaloides isoquinolínicos e benzoquinolínicos
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O aminoácido 3,4-di-hidroxifenilalanina, (L) DOPA é o precursor dos alcalóides da família das
Amarilidáceas (Figura 15.3).
Inicialmente há uma eliminação de amoníaco da DOPA dando origem ao ácido 3,4-dihidroxicinâmico, o qual pode ser oxidado a 3,4-di-hidroxibenzaldeído. Este aldeído ao reagir com a
tiramina dá origem á norbeladina que é o precursor dos alcalóides desta família.
A galanthamina é um alcalóide que tem esta origem biossintética
CO2H
HO
NH2
HO
CO2H
HO
HO
DOPA
CHO
HO
HO
3,4-di-hidroxibenzaldeído
ácido 3,4-di-hidroxicinâmico
NH2
HO
tiramina
OH
1) metilação em 4'
2) acoplamento 1-2'
3) acoplamento OH3'-2
4)....
........
1
HO
OH
5
3
3' 2'
NH
norbeladina
HO 4'
O
MeO
NCH3
galantamina
Figura 15.3 – Biossíntese do alcaloide galantamina
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Biossíntese dos alcaloides provenientes do triptofano
O triptofano é o aminoácido que está na origem biossintética de numerosíssimos alcalóides. Alguns
destes alcalóides como é o caso da vinblastina e da vincristina têm importante acção terapêutica
contra diversos tipos de cancro, outros são venenos potentes como a estricnina e a fisostigmina, e
outros ainda são halucinogéneos poderosos como é o caso da psilocina obtida do Psilocybe sp que é
um cogumelo utilizado pelos índios da América central em rituais religiosos. Alguns alcalóides
foram facilmente transformados nesse tipo de compostos, em que o LSD, a dietilamida do acido
lisérgico, é apenas um dos exemplos. Nalguns dos compostos atrás referidos o esqueleto do
triptofano é bem evidente, noutros faz parte de uma estrutura bastante complexa.
Na Figura 15.4 são apresentadas as estruturas dos compostos acima referidos.
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Alcalóides
HO2C
H
N
H
H
N
triptofano
OH
H3C
O
N
C2H5
N
CO2Me
N
H
H3C
N
CH3
N
H
CH3
MeO
H
fisostigmina
N
N
R
R= Me, vinblastina
R= CHO, vincristina
C2H5
H
H
OAc
HO
N
Co2Me
H
H
N H
O
H
O
estricnina
O
O
OH
N
CH3
HO
N
Me
H
C2H5
N
N
C2H5
Me
H
CH3
N
H
N
N
LSD
pscilocina
ácido lisergico
Figura 15.4 – Estruturas de alguns alcalóides derivados do trptofano
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