Biossíntese dos alcaloides provenientes do - Moodle
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Química dos Produtos Naturais Alcalóides Alcalóides Os alcalóides são, por definição, compostos que contêm azoto mas que não são péptidos nem nucleósidos. São o grupo de metabolitos secundários onde existe maior diversidade estrutural sendo conhecidos mais de 5000 compostos, a maior parte deles provenientes de plantas, embora também tenham sido encontrados alcalóides em fungos e em animais, incluindo os mamíferos. A maior parte destes compostos têm importante acção fisiológica: foram usados como venenos (coniina, batracotoxina), como agentes psicadélicos e estimulantes (morfina e cocaína) ou como remédios (efedrina), entre outros exemplos. Os alcalóides são biossinteticamente provenientes de diversos amino-ácidos. É usual classificar os alcalóides de acordo com o amino-ácido de onde provêm. Pensa-se que são o resultado evolutivo da tentativa dos organismos se verem livres da produção excessiva de aminoácidos resultante de alguma alteração metabólica. Entretanto, os novos compostos assim formados, eram tóxicos para os herbívoros ou davam às plantas que os produziam um sabor desagradável o que se tornou uma vantagem evolutiva sendo portanto transmitida geneticamente às gerações seguintes. Na Tabela 13.1 estão indicadas a origem e estrutura de várias classes de alcalóides. 1 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides Tabela 13.1 – Estruturas de várias classes de alcalóides Amino-ácido precursor Classe Nicotina, Ornitina e lisina Fenilalanina e tirosina Triptofano Exemplo Peletierina Estrutura I, II Monocíclicos simples Efedrina III Isoquinolóides Pelotina IV Benzilisoquinolóides Papaverina V Amarilidáceos Ácido lisérgico VI Pseudoalcalóides Coniina VII Purínicos Cafeína VIII Estruturas I: A nicotina é isolada das folhas secas da Nicotiana tabacum e N. rustica. É um composto altamente tóxico. É utilizada como insecticida na N N Me agricultura. II: A peletierina foi isolada inicialmente da raiz da romanzeira, Prunica O granatum. Tem propriedades anti-helmínticas (anti parasitas intestinais). N 2 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides III: OH A efedrina ocorre numa planta do género Ephedra, endémica na China e na Me Índia, a ma huang. Ocorre também na Ephedra vulgaris e noutras espécies MNHe de Ephedra. É utilizada na terapia da asma como broncodilatadora. Tem acção sobre o sistema nervoso central e a tensão arterial. IV: A pelotina é obtida do cacto “peyote”, Lophophora williamsii. Este MeO cacto, originário do México é utilizado em rituais religiosos. N MeO OH Me Me V: MeO MeO A papaverina é um dos compostos presentes no ópio, onde aparece com uma concentração de 0,8 a 1%. Tem N acção relaxante sobre o músculo liso e é um OMe vasodilatador cerebral. OMe VI: O ácido lisérgico é um dos principais produtos da hidrólise alcalina da cravagem do centeio, Claviceps purpúrea, um fungo que se desenvolve sobre o centeio. Este HO C 2 fungo foi o responsável por uma doença conhecida na idade média por NMe “fogo de Santo António”. Tem acção sobre o sistema nervoso e é vasoconstritor. A origem biossintética deste composto é mista, ou seja é derivado da tirosina e do pirofosfato de dimetilalilo N O derivado de síntese, a dietilamida, é conhecido por LSD, e foi sintetizado pela primeira vez em 1938. 3 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides VII: A coniína é o princípio tóxico do da cicuta ou cónio, Conium maculatum L., descrito pela primeira vez em 1886. A ingestão provoca fraqueza, tontura, N H náusea, paralisia e, por fim, a morte. VIII A cafeína encontra-se nas folhas do chá, grãos de café, pasta de guaraná e O H3C O N N CH3 CH3 noz de cola. Pela sua acção estimulante e é utilizada em produtos N farmacêuticos e bebidas. É utilizada em cosmética nos cremes e géis N adelgaçantes. A ingestão excessiva de cafeína pode afectar a assimilação de cálcio e acentuar os problemas da osteoporose 4 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides Biossíntese Biossíntese de alcalóides provenientes da lisina e ornitina A ornitina e a lisina são os aminoácidos que estão na origem dos alcalóides alifáticos. Estes dois aminoácidos estão envolvidos em vias metabolicas que se pensa serem semelhantes: 1 - sofrem descarboxilação originando diaminas: ornitinaputrescina; lisinacadaverina, 2 – são metiladas no átomo de azoto 1 por acção da S-adenosilmetionina, 3 – o outro grupo amino sofre transaminação sendo transformado em aldeído, 4 – o grupo amino e o grupo aldeído sofrem uma condensação intramolecular originando um ião imínio. A figura 13.1 apresenta de uma forma esquemática as reacções acima indicadas 5 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides - H2O NH2 n H H H2N CO2H N CO2H ornitina: n=1 lisina: n=2 CH OH POCH2 + CHO N OH POCH2 N NH2 n CH3 -CO2 CH3 NH2 n H NH2 n N H CH H2N POCH2 putrescina: n=1 cadaverina: n=2 OH N CH3 H+ + S-adenosilmetionina e isomerização CH2NH2 n O H H N POCH2 CH3 + OH N CH3 H n H2O N H N CH3 H CH n=1 + n=2 + N N CH3 CH3 OH POCH2 N CH3 H Figura 13.1 – Biossíntese dos alcalóides alifáticos 6 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides Biossíntese dos alcalóides provenientes da fenilalanina e derivados oxigenados, tirosina e (L)DOPA Os alcalóides pertencentes a este grupo têm estruturas onde é possível identificar uma subunidade ArC2N proveniente do aminoácido tirosina e, em muitos casos outras subunidades, ArC2 ou ArC1, provenientes da degradação parcial deste mesmo aminoácido. A biossíntese dos alcalóides pertencentes a esta família é, inicialmente, idêntica e envolve a descarboxilação da tirosina formando-se a tiramina. Esta amina sofre hidroxilação originando a dopamina. Posteriores hidroxilações e/ou metilações e condensação com um aldeído, 3metilbutanal ou 4-hidroxi-feniletanal, dá origem aos alcalóides isoquinolínicos ou benzoquinolínicos respectivamente. A Figura 13.2 representa esquematicamente a biossíntese destes alcalóides 7 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides CO2H O HO H O HO CO2H H HO NH2 HO tirosina NH2 HO NH2 HO dopamina tiramina HO HO NH HO HO MeO NH HO H H H3C NH2 MeO OMe CH3 mescalina lofocerina MeO MeO MeO NH HO NMe HO H HO H HO MeO MeO O O O NMe HO morfina H HO HO HO H NMe HO H HO codeína (S-reticulina) NMe H NMe MeO tebaína Figura 13.2 – Biossíntese dos alcaloides isoquinolínicos e benzoquinolínicos 8 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides O aminoácido 3,4-di-hidroxifenilalanina, (L) DOPA é o precursor dos alcalóides da família das Amarilidáceas (Figura 13.3). Inicialmente há uma eliminação de amoníaco da DOPA dando origem ao ácido 3,4-dihidroxicinâmico, o qual pode ser oxidado a 3,4-di-hidroxibenzaldeído. Este aldeído ao reagir com a tiramina dá origem á norbeladina que é o precursor dos alcalóides desta família. A galanthamina é um alcalóide que tem esta origem biossintética CO2H HO NH2 HO CO2H HO HO DOPA CHO HO HO 3,4-di-hidroxibenzaldeído ácido 3,4-di-hidroxicinâmico NH2 HO tiramina OH 1) metilação em 4' 2) acoplamento 1-2' 3) acoplamento OH3'-2 4).... ........ 1 HO OH 5 3 3' 2' NH norbeladina HO 4' O MeO NCH3 galantamina Figura 13.3 – Biossíntese do alcaloide galantamina 9 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides Biossíntese dos alcaloides provenientes do triptofano O triptofano é o aminoácido que está na origem biossintética de numerosíssimos alcalóides. Alguns destes alcalóides como é o caso da vinblastina e da vincristina têm importante acção terapêutica contra diversos tipos de cancro, outros são venenos potentes como a estricnina e a fisostigmina, e outros ainda são halucinogéneos poderosos como é o caso da psilocina obtida do Psilocybe sp que é um cogumelo utilizado pelos índios da América central em rituais religiosos. Alguns alcalóides foram facilmente transformados nesse tipo de compostos, em que o LSD, a dietilamida do ácido lisérgico, é apenas um dos exemplos. Nalguns dos compostos atrás referidos o esqueleto do triptofano é bem evidente, noutros faz parte de uma estrutura bastante complexa. Na Figura 13.4 são apresentadas as estruturas dos compostos acima referidos. 10 Maria Eduarda M. Araújo Química dos Produtos Naturais Alcalóides HO2C H N H H N triptofano OH H3C O N C2H5 N CO2Me N H H3C N CH3 N H CH3 MeO H fisostigmina N N R R= Me, vinblastina HO R= CHO, vincristina C2H5 H H OAc Co2Me N H H N H O H O estricnina O O OH N CH3 HO N Me H C2H5 N N C2H5 Me H CH3 N H N N LSD pscilocina ácido lisergico Figura 13.4 – Estruturas de alguns alcalóides derivados do trptofano 11 Maria Eduarda M. Araújo
