Aula Anti-hipertensivos Professora: Tatiana Brunini

Aula Anti-hipertensivos
Professora: Tatiana Brunini
Por: Luiza Neves, Maile Vidigal e Marília
Antagonistas dos canais de Cálcio
Fármacos de primeira linha no tratamento da HAS. Têm como vantagem não causar
alteração metabólica, não afetam glicose, perfil lipídico. São seguros para serem utilizados.
O primeiro, em 1960, foi o verapamil. No final dos anos 60 surgiu a nifedipina, e o
diltiazen foi criado na década de 70.
É uma grande classe que se divide em sub-classes:
A- Diidropiridínicos, cujo protótipo é a nifedipina e os outros também terminam em
“ipina”. São divididos em 3 gerações:
 1ª geração) nifedipina
2ª geração)escadipina,nicadipina ,... : efeito menos profundo na musculatura lisa
vascular, logo não causa a descarga adrenérgica que gera taquicardia reflexa pela
nifedipina.
3ª geração) amilodipina, amplamente utilizada. Vantagem: meia vida longa, logo, só
é necessário usar 1 vez ao dia.
B- Não diidropiridínicos
1ª geração) Verapamil
1ª geração) Diltiazen
Mecanismo de ação (ATENÇÃO, cai em prova!)
Os fármacos atravessam a membrana para se ligar no seu sitio de ação. Eles podem
fazer 2 coisas: 1- diminuição da condutância de íon cálcio ;
2- modificação da cinética do canal de cálcio (modificar o tempo de ativação e
inativação, ou seja, alguns aumentam o tempo de recuperação do canal).
É importante atentar que os fármacos não entram pelo canal de cálcio, mas sim pela
membrana. São canais de cálcio do tipo L – long standart/ lento/ canais voltagem
dependentes. O sitio de ação é na porção alfa1 dos canais de cálcio, e, a partir dessa porção
alfa1, cada fármaco possui um sítio específico. (No desenho do slide n- nifedipina e todos os
diidropiridínicos; v- verapamil ;d- diltiazen). Prova!
Qual é esse músculo sabendo que há troponina e tropomiosina? Músculo cardíaco. O
cálcio se liga a troponina, liberando a ação inibitória troponina-tropomiosina, com isso, há
permissão da interação miosina-actina, na presença de ATP. A cabeça da miosina vai se
deslocando através da actina.
Se houvesse músculo liso vascular, qual seria a proteína aqui? Calmodulina.
Por que o cálcio extracelular não é tão importante para o músculo esquelético? Em
ordem de importância: músculo liso vascular, músculo cardíaco e músculo esquelético. Isso se
justifica pelo armazenamento intracelular no reticulo sarcoplasmático.
Efeitos farmacológicos Prova!
Todas as 3 classes possuem efeito no músculo liso vascular, impedindo a entrada do
cálcio e, portanto, sua ligação com a calmodulina e a interação actina-miosina. Os
diidropiridinicos possuem ação mais seletiva e mais potente do que o verapamil e diltiazen.
Logo, no músculo liso vascular, todos agem porém com potência e seletividade diferentes.
No músculo cardíaco, apenas o verapamil (mais cardioseletivo) e diltiazen (ação mais
intermediária) atuam. Eles diminuem a fase 4 diastólica do nodo sinual, a contratilidade, a
freqüência cardíaca e a velocidade de condução do nodo AV. Essa ação é dose dependente.
Quanto mais se aumenta a ação, o primeiro efeito é no músculo liso vascular, que é o músculo
que mais necessita do cálcio extravascular e em seguida será o músculo cardíaco. O verapamil
possui ação semelhante ao beta bloqueador, o qual usa o AMPcíclico para fosforilar e bloquear
os canais de cálcio. Aqui, o verapamil bloqueia diretamente os canais de cálcio. Além disso, o
verapamil e diltiazen, apesar dessa semelhança com os beta bloqueadores, também
vasodilatam as artérias, e, dentre os beta bloqueadores apenas o nebivolol ( por liberar NO) e
carvedilol ( por antagonizar efeitos alfa1)fazem isso. Vale ressaltar, que todos os antagonistas
dos canais de cálcio vasodilatam as artérias, mas apenas verapamil e diltiazen têm efeitos no
coração. A vasodilatação é mais arterial, artérias de resistência.
No músculo esquelético, pela baixa necessidade de cálcio, não é atingido.
Resumo: Músculo liso vascular = Diidropiridínicos (mais potentes) + verapamil +
diltiazen
Músculo cardíaco = verapamil + diltiazen
Eles atuam mais nas artérias de resistência. Dessa forma, eu reduzo a pós carga e consigo
reduzir a pressão arterial e ocorre a redução de consumo de O2. Esses fármacos são utilizados
na angina também. Eles dilatam tanto as coronárias normais quanto as que estão com placas
de aterosclerose e diferente dos betabloqueadores eles agem no espasmo.
Verapamil
Diltiazen
+
+
Vasodilatação
Periférica
Contratilidade
Miocárdica
+++
++
Condução no Nodo
AV
+++
++
Freqüência Cardíaca
Bradicardia
Bradicardia
Diidropiridínicos
+++
+/0
(amilodipina
tem pequena ação)
Não tem ação
Maioria
ação *
não
tem
* Nifedipina não é mais utilizada em emergência porque causa uma vasodilatação tão forte
que gera uma importante taquicardia reflexa e com isso pode exacerbar a angina.
Comparação do betabloqueador com Verapamil e Diltiazen:
Nódo sinusal: Verapamil parece ter um efeito ainda mais potente que os betabloqueadores.
Nódo AV: Verapamil e Diltiazen tem efeito maior que os betabloqueadores. Vale ressaltar que
o Verapamil e o Diltiazen são muito usados no tratamento de arritmias de reentrada nodal.
Efeito na contratilidade: Similar.
Fluxo miocárdico: Betabloqueador reduz o fluxo enquanto que o Verapamil aumenta por
dilatação das coronárias.
Arteríolas periféricas: Betabloqueadores (com excessão do Carvedilol e do Nebivolol) não
fazem vasodilatação enquanto que o Verapamil e o Diltiazen fazem vasodilatação.
A escolha entre um e outro vai depender da comorbidade do paciente. Paciente asmático
prefere-se o uso de Verapamil ou Diltiazen, paciente diabético que faz uso de insulina também
se opta pelo Verapamil ou pelo Diltiazen. IAM nas primeiras horas, usa-se betabloqueador.
Obs. Verapamil e Diltiazen são utilizados em arritmias supraventriculares: reentrada de nodo
AV e fibrilação atrial.
Absorção
São bem absorvidos por via ora, mas tem um metabolismo de primeira passagem muito
intenso. Alguns também podem ser utilizados por via intravenosa, são eles o Verapamil,
Diltiazen e Nicadipina.
Têm alto grau de ligação protéica então existem fármacos que competem com eles pela
proteína, podendo deslocá-los e deixá-los na forma livre. Os de primeira geração têm uma
duração curta, deve-se usar várias vezes ao dia. Existe um kit zero (?) que tem duração lenta, o
paciente não precisa utilizar várias vezes ao dia, com essa preparação de liberação lenta o
paciente consegue usar uma ou duas vezes ao dia.
Os de segunda geração têm uma meia vida mais longa, podem ser usados uma vez ao dia.
Por exemplo: Lifedipina é usada de 6 em 6 horas, Verapamil de 8 em 8 horas, isso dificulta a
aderência do paciente a longo prazo.
Indicações clínicas
São usados como primeira linha no tratamento da hipertensão. Têm alguns subgrupos de
paciente que se beneficiam mais, pacientes negros têm resposta muito mais intensa aos
antagonistas dos canais de cálcio. O Verapamil pode ser usado na hipertensão gestacional, mas
sempre controlando a freqüência cardíaca do feto. São usados em todos os tipos de angina,
estável, instável e variante. No IAM esses fármacos aumentam a mortalidade nas primeiras
horas, mas no tratamento crônico eles são muito utilizados. Também são usados na
cardiomiopatia hipertrófica. São muito usados nas arritmias supraventriculares, taquicardia
sinusal, taquicardia de reentrada nodal e fibrilação atrial.
Na insuficiência cardíaca os únicos que são indicados são a Milodipina e Felodipina, todos os
outros são contra indicados na insuficiência cardíaca.
Na hemorragia sub-aracnoidéia pode ser utilizada a Nimodipina, não se sabe explicar muito
bem porque, mas esse fármaco tem uma seletividade para as artérias cerebrais, ela diminui o
espasmo que acontece nas primeiras horas da hemorragia.
Uma outra indicação deles é a vasculopatia periférica. São usados tanto naqueles que têm
placas ateroscleróticas com calcificação intermitente quanto no fenômeno de Raynaud.
São fármacos seguros com poucos efeitos colaterais e podem ser usados quando o paciente
tem mais de uma doença.
Efeitos adversos
Principalmente as diidropiridinicas; podem fazer uma vasodilatação tão severa que podem
causar rubor, cefaléia, tontura e hipotensão. Uma outra reclamação dos pacientes é edema de
membros inferiores.
Por agirem no nodo AV podem levar a um bloqueio atrioventricular.
Podem gerar constipação por agirem no músculo liso do trato gastrointestinal, reduzindo o
peristaltismo.
Bradicardia: Verapamil
Taquicardia: Nifedipina
O Verapamil pode exacerbar a insuficiência cardíaca, assim como a Nifedipina pode exacerbar
a angina.
Contra indicações dos antagonistas dos canais de cálcio - Absolutas:
Por ter uma ação importante no nodo sinusal, eles não podem ser usados em doenças do nodo
sinusal.
Podem causar um aumento sérico dos digitálicos levando a uma intoxicação digitálica. Então
quando for usar estes fármacos, principalmente o verapamil e diltiazen com digitálicos, devese diminuir a dose do digital. A professora disse que ela não usa estes fármacos juntos, pois
tem efeito cardíaco importante, podendo causar uma disfunção ventricular grave e levar a
insuficiência cardíaca.
Obs: Os betabloqueadores reduzem a mortalidade, estes outros fármacos isso não foi
comprovado, eles apenas melhoram sintomas.
No nodo AV, não usar no bloqueio do nodo AV de segundo e terceiro grau.
Também pode levar a intoxicação digitálica.
Não utilizar com betabloqueadores.
Fármacos que estão nas diretrizes
Verapamil, diltiazen e nifedipina são classificados como fármacos de liberação lenta, que
podem ser usados uma a duas vezes ao dia.
Amilodipina e lasidipina que são fármacos mais novos podem ser usados uma vez ao dia.
Hipertensão e doenças associadas, que fármaco escolher?
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Hipertensão e insuficiência cardíaca – podem ser usados diuréticos, betabloqueadores iniciando com uma dose baixa, amilopidina e felodipina são os únicos
antagonistas dos canais de cálcio que podem ser usados.
Na hipertensão e angina – usar betabloqueadores e antagonistas dos canais de
cálcio.
Pacientes diabéticos - podem ser usado as três classes de antagonistas de canais de
cálcio, pois não tem efeito metabólico, sendo que duas destas, segundo a industria
farmacêutico, diminuem mais a progressão da insuficiência renal. Pode ser usado
também diuréticos em baixas doses, pois diminuem efeito metabólico, e betabloqueadores, pois a alteração na resistência a insulina e na glicose é pequena, não
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tendo problema em utilizá-los. Estes fármacos podem evitar os infartos e demais
complicações.
Insuficiência renal – às vezes tem que ser usado doses altas de diuréticos para o
paciente continuar urinando e podem-se usar os inibidores da cininase e de
receptores AT1.
Enxaqueca e hipertensão – beta-bloqueadores como o propanolol podem ajudar,
pois é lipossolúvel ajudando na profilaxia da enxaqueca.
Outros anti-hipertensivos: fármacos de segunda linha
Simpaticolíticos de ação central – metildopa e clonidina
Antagonistas alfa 1
Vasodilatadores diretos
Antagonistas alfa 1
O prazozin já foi muito utilizado.
O receptor alfa 1 está acoplado à proteína Gq que vai levar ao aumento do inositol trifosfato
que vai aumentar o cálcio e causar a contração no músculo liso vascular.
Os antagonistas alfa 1, bloqueando o receptor alfa 1, vão impedir a contração do músculo liso
vascular.
Estes fármacos são utilizados na hipertensão, como fármacos de segunda linha, quando não se
consegue resolver com as outras classes. Os receptores alfa 1 estão em grande quantidade nos
nossos vasos e com o uso destes fármacos, haverá uma hipotensão grande com taquicardia
reflexa, redução do fluxo sanguíneo renal, que vai aumentar retenção de liquido, paciente
pode ter sincope, etc. Desta forma, são tantos os efeitos colaterais que atualmente os
antagonistas dos receptores alfa 1 são pouco utilizados, a não ser na hipertensão refrataria.
Eles são mais utilizados para hiperplasia de próstata, para facilitar o fluxo urinário do que
propriamente para hipertensão.
Simpaticolíticos de ação central
Receptor alfa 2 no neurônio pré-sináptico sinaliza toda vez que tiver excesso de noradrenalina,
principalmente para a tirosina hidroxilase para reduzir a liberação de noradrenalina. Eles
fazem uma retroalimentação negativa.
Há dois fármacos que agem no receptor alfa 2, um deles é a clonidina (nome comercial é
atensina) que já foi amplamente utilizada, hoje em dia é usada em emergências (não em
emergências hipertensivas – explicado mais a frente-, mas sim em situações em que o paciente
chega com pressão de 160x100mmHg, por exemplo) por via oral no lugar do adalati e também
pode ser utilizada em hipertensão refrataria. Não é primeira linha, pois causa vários e
freqüentes efeitos colaterais; paciente se queixa de boca seca, sedação; se o paciente não
adere ao tratamento tem um efeito rebote, causa tontura, disfunção hídrica, retenção líquida,
disfunção sexual.
A metildopa também se liga ao receptor alfa 2 sinalizando para reduzir a liberação de
noradrenalina. A diferença é que a metildopa é um pró-fármaco, ela tem que se transformar
no fármaco ativo para agir. A metildopa (segundo a professora) é o fármaco mais seguro
durante a gestação. Os beta-bloqueadores (propanolol) e verapamil também podem ser
usados, diuréticos nunca e nenhum que age no sistema renina-angiotensina-aldosterona
também pode ser usado. A metildopa é o que tem menos efeito teratogênico. A mãe vai sentir
sedação, boca seca, fadiga, falta de libido, mas é o mais seguro de todos.
Vasodilatadores diretos
Hidralazina
Barata e ainda se encontra no posto de saúde, é conhecida como pressolina. É um fármaco
muito antigo, mas que ainda não se conhece corretamente o seu mecanismo de ação. Há três
hipóteses para seu mecanismo de ação:
1- ativar os canais de potássio e causar hiperpolarização
2- produção de oxido nítrico
3- e bloqueio da ação intracelular de cálcio
Disponível por via oral, intravenosa e intramuscular.
As suas indicações são hipertensão refrataria, hipertensão gestacional, na pré-eclampsia por
poder ser usada por via intravenosa, coisa que a metildopa não tem, pois só tem por via oral.
Na insuficiência cardíaca junto com os nitratos pode melhorar a função ventricular.
Efeitos colaterais: por ser potente vasodilatador pode causar ativação simpática e aumentar
liberação de renina; doenças imunológicas como lúpus like e anemia hemolítica.
Sempre que utilizar hidralazina, usar junto diurético e betabloqueador, pois o paciente se
queixa muito de taquicardia.
No Brasil então ainda são utilizados fármacos baratos com efeitos adversos importantes, mas
que o paciente ainda tem acesso e não só aqueles de primeira linha.
Minoxidil
Fármaco que não tem sido mais usado. Tem alta potencia vasodilatadora. Ele ativa os canais
de cálcio causando uma hiperpolarização e reduz a resistência vascular periférica. Tem como
grande efeito colateral o hirsutismo (pacientes saiam com cabelo de Tina Taner e corpo de
Tony Ramos, rsrsr). Também causa ativação simpática e retenção de água e sódio.
Nitroprussiato de sódio (nipridio – nome comercial)
Age liberando diretamente o óxido nítrico e o cianeto; diferente dos nitratos, ele é um doador
de oxido nítrico, ou seja, tem o óxido nítrico na sua forma, não precisando de nenhuma reação
química com os grupos sulfidrilas, e o óxido nítrico ativa a guanilato ciclase, levando a
aumento de GMPc e diminui o cálcio intracelular.
É um fármaco que tem que ter cuidado com a luz, pois é muito sensível, podendo liberar o
óxido nítrico rapidamente.
Por ser um doador e não necessitar de reações com os grupos sulfidrilas (mais presentes nas
veias) para liberar o NO, ele é um vasodilatador tanto venoso quanto arterial. Ele reduz a
resistência vascular periférica, o retorno venoso, diminui o débito cardíaco e pode causar
aumento da freqüência cardíaca. É o fármaco mais utilizado em emergências hipertensivas.
ATENÇÃO: pergunta de prova: Diferencie nitrato de nitroprussiato.
O inicio da ação deste fármaco é de 30 segundo e ao suspender em dois minutos termina a sua
ação. O grande problema é que não pode ser usado por vários dias, por liberar cianeto e
tiocianato que podem levar a confusão mental e uma serie de outras complicações. Tem que
ter cuidado se o paciente está com o fígado e o rim funcionando.
São fármacos que podem ser usado por 24, 48 horas para regular a pressão enquanto se inicia
o tratamento por via oral, reduzindo a dose do fármaco (desmamando) para que o paciente
possa ficar só com o tratamento por via oral.
Emergências hipertensivas
É quando o paciente chega com níveis pressóricos elevados e com encefalopatia, edema agudo
de pulmão, IAM, evidencia de hipertensão maligna e dissecção aórtica aguda. São situações
em que a pressão tem que ser reduzida em segundos a minutos, caso contrario, o paciente vai
morrer. O nitroprussiato é muito utilizado nestas situações de emergência.
Efeitos colaterais
Tem que ter um controle rigoroso do paciente. Fazer infusão continua controlando.
Pode ter acidose láctica ou metabólica por intoxicação com cianeto.
Alterações cerebrais, levando a convulsões.
Dor abdominal é o primeiro sintoma por intoxicação com tiocianato.
Efeito rebote por ativar o sistema renina-angiotensina.