25) Fármacos antiprotozoários

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
25) Fármacos antiprotozoários
espécies resulta em debilitação crônica, porém mais
raramente em morte.
Os principais protozoários que produzem doenças no
homem são os que causam malária, amebíase, leishmaniose,
tripanossomíase e tricomoníase.
Os principais parasitas que causam a malária são:
Plamodium vivax, que causa a malária terçã benigna; e
Plasmodium falciparum, que causa a malária terçã maligna.
a) A malária (impaludismo, maleita, febre- terçã)
A malária é causada por diversas espécies de
plasmódios, dentre eles o P. falciparum, o P. vivax, P.
malarie e P. ovale. Segundo a OMS, a malária mata uma
criança africana a cada 30 segundos, e muitas crianças que
sobrevivem a casos severos sofrem danos cerebrais graves e
têm dificuldades de aprendizagem. As crianças menores de
cinco anos representam 85% dos casos de malária em todo o
mundo. A África concentra cerca de 80% dos casos de
malária no mundo.
Contágio e ciclo evolutivo da malária
O mosquito anófeles fêmea infectado injeta
esporozoítas (forma assexuada do parasita), que podem
desenvolver-se no fígado humano em:
- esquizontes teciduais (estágio pré-eritrocítico), que
liberam merozoitas. Infectam os eritrócitos, formando
trofozoítas móveis que, após o seu desenvolvimento,
liberam outro lote de merozoítas que infectam eritrócitos e
causam febre; isso constitui o ciclo eritrocítico. Os episódios
periódicos de febre que caracterizam a malária são devidos à
ruptura periódica sincronizada dos eritrócitos, com liberação
de merozoítas e restos celulares. A elevação da temperatura
está associada a um aumento na concentração plasmática do
fator de necrose tumoral (TNF); e
A malária causada pelo protozoário P. falciparum
caracteriza-se inicialmente por sintomas inespecíficos, como
dores de cabeça, fadiga, febre e náuseas. Estes sintomas
podem durar vários dias (seis para P.falciparum, várias
semanas para as outras espécies).
Mais tarde, surgem acessos periódicos de calafrios e
febre intensos que coincidem com a destruição maciça de
hemácias e com a descarga de substâncias imunogénicas
tóxicas na corrente sangüínea ao fim de cada ciclo
reprodutivo do parasita. Estas crises paroxísticas, mais
frequentes ao cair da tarde, iniciam-se com elevação da
temperatura até 39-40C°. São seguidas de palidez da pele e
tremores violentos durante cerca de 15 minutos a uma hora.
Depois cessam os tremores e seguem-se duas a seis horas de
febre a 41C°, terminando em vermelhidão da pele e suores
abundantes. O doente sente-se perfeitamente bem depois e
até à crise seguinte, que ocorre dalí dois a três dias.
- hipnozoítas dormentes, que podem liberar
posteriormente merozoítas (estágios exoeritrocíticos).
- um pequeno número de merozoítas podem sofrer
maturação, diferenciando-se em gametócitos que serão
masculinos e femininos, os quais serão ser ingeridos por
outros mosquitos.
Se a infecção for de P. falciparum, denominada
malária maligna, pode haver sintomas adicionais mais
graves como: choque circulatório, síncopes (desmaios),
convulsões, delírios e crises vaso-oclusivas. A morte pode
ocorrer a cada crise de malária maligna. Pode também
ocorrer a chamada malária cerebral: a oclusão de vasos
sanguíneos no cérebro pelos eritrócitos infectados causa
défices mentais e coma seguidos de morte (ou défice mental
irreversível). Danos renais e hepáticos graves ocorrem pelas
mesmas razões. As formas causadas pelas outras espécies
("benignas") são geralmente apenas debilitantes, ocorrendo
raramente a morte.
Sintomas crônicos incluem a anemia, cansaço,
debilidade com redução da capacidade de trabalho e da
inteligência funcional, hemorragias e infartos de incidência
muito aumentada, como infarto agudo do miocárdio e AVCs
(especialmente com P. falciparum).
Se não diagnosticada e tratada, a malária maligna
causada pelo P. falciparum pode evoluir rapidamente,
resultando em morte. A malária "benigna" das outras
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Os eritrócitos infectados expressam proteínas que
promovem sua adesão ao endotélio, reduzindo a
probabilidade de depuração dessas células infectadas por
seqüestro esplênico. A deposição pode afetar qualquer órgão
como o cérebro, os pulmões e os rins. A lesão desse órgão
resulta em hipóxia teci dual, necrose focal, e hemorragia.
polimerizada à hemozoína pela heme-polimerase. Se não for
polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca lesão lisossomal
e toxicidade para o plasmódio.
A cloroquina também inibe a heme polimerase. A
cloroquina é uma base fraca que penetra no vacúolo
digestivo do plasmódio (que é um meio ácido), sendo
protonada rapidamente. Isso impede sua saída do vacúolo
digestivo. Em conseqüência, a cloroquina se acumula em
grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a
metabolização desse metabólito do heme, que normalmente
é realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina não
polimerizada leva à lesão oxidativa da membrana, sendo
tóxica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina
envenena o parasita ao impedir a destoxificação de um
produto do metabólismo tóxico da hemoglobina.
Agentes antimaláricos
Os agentes antimaláricos atualmente disponíveis atuam
contra alvos constituídos por quatro vias fisiológicas dos
plasmódios:
- o metabolismo do heme (cloroquina, quinina,
mefoclina e artmisina);
- o transporte de elétrons (primaquina);
Na atualidade o P. falciparum tornou-se resistente a
cloroquina na maior parte do mundo.
- a tradução de proteínas (oxicilina, tetraciclina e
clindamicina); e
A cloroquina possui poucos efeitos adversos quando
administrada para quiomioprofilaxia. Com uso de doses
mais altas no tratamento agudo, podem ocorrer náusea,
vômitos, tonteira, visão turva, cefaléia e sintomas de
urticária. Em altas doses pode provocar retinopatias. A droga
é considerada segura para gestantes.
- o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e
proguanil).
Clinicamente,
os
agentes
antimaláricos
são
classificados quanto à sua ação contra os diferentes estágios
do ciclo de vida do parasita:
Mefloquina
As drogas utilizadas para a quimioprofilaxia
(cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina,
dapsona e doxiciclina), para a prevenção dos ataques de
malária numa área da doença, atuam sobre os merozoítas
que emergem das células hepáticas.
A mefloquina é um composto esquizonticida sanguíneo
que se mostra ativo contra P. falciparum e P. vivax.
Entretanto, não exerce nenhum efeito sobre as formas
hepáticas dos parasitas, razão pela qual o tratamento das
infecções por P. vivax deve ser acompanhado de um curso
de primaquina para erradicar os hipnozoítas.
As drogas usadas no tratamento agudo de malária (cura
clínica ou supressiva – quinina, mefloquina, halofantrina,
sulfonas, pirimetamina) atuam sobre os parasitas no
sangue; podem curar infecções por parasitas que não
possuem estágio exoeritrocítico.
A ação parasitária está associada à inibição da heme
polimerase.
Quando a mefloquina é utilizada no tratamento agudo,
ocorrem distúrbios gastrintestinais em 50% dos pacientes.
Pode ocorrer toxicidade transitória do SNC – vertigem
confusão, disforia, insônia. A mefloquina é contra-indicada
para gestantes e mulheres propensas a engravidar.
As drogas utilizadas para a cura radical (primaquina)
são ativas contra os parasitos no fígado. Algumas drogas
atuam sobre os gametócitos e impedem a transmissão pelo
mosquito.
1) Fármacos usados na profilaxia da malária
2) Fármacoa usados no tratamento agudo da
malária
Cloroquina
Quinina
A cloroquina é um agente esquizonticida sanguíneo
muito potente, eficaz contra as formas eritrocíticas de todas
as quatro espécies de plasmódios, mas que não exerce
efeitos sobre os esporozoítas, hipnozoítas ou gametócitos.
Possui um complexo mecanismo de ação que ainda não está
totalmente esclarecido. A cloroquina inibe a digestão da
hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de
aminoácidos necessários à viabilidade do parasita. Os
plasmódios possuem capacidade limitada de síntese de
aminoácidos de novo; por isso, dependem dos aminoácidos
liberados pela digestão das moléculas de hemoglobina do
hospedeiro. A degradação da hemoglobina libera os
aminoácidos básicos e um metabólito do heme tóxico ao
plasmódio, a ferriprotoporfirina IX. Esta última deve ser
A quinina é um alcalóide derivado da casca da
chinchona. Trata-se de um agente esquizonticida sanguíneo,
eficaz contra as formas eritrocíticas de todas as quatro
espécies de plasmódios, mas que carece de efeito sobre os
gametócitos de P. falciparum.
Assim como a cloroquina, seu mecanismo de ação está
associado à inibição da heme polimerase do parasita. Além
disso, ela pode se ligar ao DNA do plasmódio, com
conseqüente separação das fitas através do rompimento das
pontes de hidrogênio, e impedimento da transcrição e
tradução desse DNA.
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Dentre os efeitos adversos, apresenta-se o
chinchonismo (náusea, tonteira, zumbido, cefaléia e visão
turva), vômitos, liberação de insulina com hipoglicemia
agravada pelo consumo de glicose por parte do parasita.
Foram observados poucos efeitos indesejáveis. Foi
relatada a ocorrência de bloqueio cardíaco transitório,
redução transitória dos neutrófilos sanguíneos e episódios
breves de febre.
Halofantrina
3) Fármacos usados na cura radical da malária
A halofantrina é um agente esquizonticida sanguíneo.
O fármaco mostra-se ativo contra cepas de P. falciparum
resistentes a cloroquina, à pirimetamina e à quinina. É eficaz
contra a forma eritrocítica de P. vivax, mas não contra
hipnozoítas. Seu mecanismo de ação permanece
desconhecido.
Primaquina
Sua atividade antimalárica é provavelmente atribuível à
quinona, um metabpolito da primaquina que interfere na
função da ubiquinona como transportador de elétrons na
cadeia respiratória. Sua ação é exercida contra hipnozoítas
hepáticos. Trata-se do único fármaco capaz de efetuar uma
cura radical das formas de malária nas quais os parasitas
possuem um estágio dormente no fígado – P. vivax e P.
ovale. Sendo assim, a primaquina é o único fármaco que
impede a recrudescência da malária.
Como efeitos indesejáveis podem ocorrer dor
abdominal, distúrbios gastrintestinais, cefaléia, elevação
transitória das enzimas hepáticas, prurido, alteração no ritmo
cardíaco e tosse.
Sulfadoxina-Pirimetamina
A primaquina não afeta os esporozoítas e exerce pouca
ou nenhuma ação contra o estágio eritrocítico do parasita.
Entretanto exerce ação gametocida, constituindo o agente
antimalárico mais eficaz na prevenção da transmissão da
doença por todas as quatro espécies de plasmódios. É quase
invariavelmente usado em combinação com outra droga,
geralmente a cloroquina.
A sulfodoxina é um análogo do PABA, que inibe
competitivamente a diidropteroato sintetase dos parasitas,
uma enzima essencial na via de síntese do ácido fólico. A
pirimetamina é um análogo do folato que inibe
competitivamente a diidrofolato em tetraidrofolato. A
sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em
combinação, atuam de modo sinérgico, inibindo o
crescimento dos parasitas da malária. Essa combinação é
altamente efetiva contra os estágios esquizontes sanguíneos
do P. falciparum, mas não contra os gametócitos.
Os efeitos indesjáveis consistem principalmente em
distúrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses,
metemoglobinemia. Ocorre hemólise em indivíduos com
deficiência genética de glicose-6-fosfato desidrogenase
eritrocítica, razão pela qual nunca deve ser administrada sem
antes se confirmar a presença de atividade dessa enzima.
Nunca de ser administrada em gestantes.
Infelizmente, a resistência disseminada dos parasitas da
malária a essa combinação limitou acentuadamente a sua
utilidade.
b) A Amebíase
As reações adversas mais comuns são: reações
cutâneas
graves;
efeitos
hematológicos
(anemia
megaloblástica, leucopenia e trombocitopenia.
A amebíase é uma infecção causada por Entamoeba
histolytica, produzida por ingestão de cistos desse
microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em
trofozoítas, que aderem às células epiteliais do cólon através
de uma lectina presente na membrana do parasita, que possui
semelhanças com as proteínas de aderência do hospedeiro. A
seguir o trofozoíta lisa a célula do hospedeiro e invade a
submucosa, onde pode secretar um fator que inibe os
macrófagos ativados pelo interferon-gama que, caso
contrário o matariam. Esse processo pode resultar em
disenteria, o parasita pode invadir o fígado com conseqüente
desenvolvimento de abscessos hepáticos e granulomas
amebianos.
A sulfadoxina-pirimetamina não é utilizada como
agente quimioprofilático contra a malária.
Artemisina
A artemisina, um extrato químico obtido da artemísia,
é um esquizonticida sanguíneo de ação rápida, que tem sido
eficaz no tratamento do ataque agudo da malária tanto vivax
quanto falcípara. O artesunato, um derivado hidrossolúvel, e
os análogos sintéticos, artemeter e arteter, exibem maior
atividade e são mais bem absorvidos. O mecanismo de ação
não é conhecido; pode envolver lesão da membrana do
parasita por radicais livres ou alquilação covalente de
proteínas. Esses compostos não exercem nenhum efeito
sobre os hipnozoítas hepáticos e não são úteis para a
quimioprofilaxia. Devido à resistência disseminada dos
parasitas a outros agentes antimaláricos, a terapia de
primeira linha para a malária não-complicada e complicada
na África subsaariana envolve uma combinação de
artemisina com um segundo agente antimalárico, com
mecanismo de ação diferente e meia vida mais longa.
Os principais fármacos atualmente utilizados no
tratamento da amebíase são: metronidazol, tinidazol e
diloxanida. Esses agentes podem ser usados em combinação.
Metronidazol
O metronidazol mata os trofozoítas de E. histolytica,
porém não exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se da
droga mais eficaz disponível para a amebíase invasiva
afetando o intestino ou o fígado.
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Acredita-se que o metronidazol atua através da lesão do
DNA, da membrana e células-alvos do trofozoíta por
produtos tóxicos de oxigênio (radicais livres) formados pelo
próprio parasita a partir da droga.
As principais drogas utilizadas na doença do sono
africana são a suramina, com a pentamidina como alternativa,
no estágio hemilinfático da doença, e o composto melarsopol
para o estágio avançado com comprometimento do SNC.
São observados poucos efeitos indesejáveis com o uso
de doses terapêuticas. Foram relatados distúrbios
gastrintestinais, tonteira, cefaléia, neuropatias sensoriais. A
droga interfere no metabolismo do álcool, de modo que é
preciso evitar estritamente o consumo de bebidas alcoólicas.
O metronidazol não deve ser utilizado durante a gravidez.
Existem outros fármacos semelhantes, a exemplo do
tinidazol e o mimorazol.
As drogas utilizadas na doença de chagas incluem
primaquina e a puromicina, o nifurtimox e os benzimidazois.
Todavia, não há ainda nenhum tratamento eficaz para esta
doença.
Suramina
A suramina não mata imediatamente os parasitas,
porém induz alterações bioquímicas que levam à aliminação dos
microrganismos da circulação depois de um período de 24
horas.
Diloxanida
A diloxanida e o furoato de diloxanida são eficazes
contra o parasita intestinal não invasivo da ameba. As drogas
exercem ação amebicida direta, afetando as amebas antes do
encistamento. Não possuem graves efeitos adversos.
A droga liga-se firmemente às proteínas plasmáticas do
hospedeiro, e o complexo assim formado penetra no
tripanossomo por endocitose; a seguir, é liberado por proteases
lisossômicas. Possui ação seletiva sobre as enzimas
tripanossômicas.
c) A Leishmaniose
A leishmaniose é uma infecção causada pelo
microrganismo do gênero Leishmania. O parasita ocorre em
duas formas – flagelada, encontrada no mosquito-pólvora
(inseto vetor) que se alimenta de animais de sangue quente; e
não flagelada, que ocorre no hospedeiro mamífero picado. Neste
último o parasita é capturado pelo sistema fagocítico
mononuclear, onde permanece vivo e viável. Existem vários
tipos clínicos de leishmaniose – uma infecção cutânea simples,
que pode ter cura expontânea, uma forma mucocutânea (na qual
podem surgir grandes úlceras nas mucosas) e uma forma
visceral (calazar). Nesta última, o parasita dissemina-se pela
corrente sanguínea e causa hepatomegalia, esplenomegalia,
anemia e febre intermitente.
A suramina é relativamente tóxica, sobretudo em
pacientes desnutridos, exercendo efeito tóxico principalmente
sobre os rins.
e) Tricomoníase
O principal microrganismo do gênero Trichomonas que
produz doenças no ser humano é o T. vaginalis. As cepas
virulentas provocam inflamação da vagina nas mulheres e,
algumas vezes, da uretra nos homens.
As principais drogas utilizadas na terapia são o
metronidazol e o tinidazol.
Os principais fármacos para o tratamento da
leishmaniose são o estibogliconato de sódio e o antimoniato de
meglumina, que apresentam mecanismo de ação ainda não
totalmente elucidado. Outros fármacos incluem a anfotericina e
o metronidazol.
f) Toxoplasmose
O Toxoplasma gondi é um protozoário que infecta
gatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animal
infectado podem infectar o ser humano, dando origem a
esporozoítas, a seguir, a trofozoítas e, por fim, a cistos nos
tecidos. Em muitos indivíduos a toxoplasmose é autolimitada ou
até mesmo assintomática, porém a infecção pelo protozoário
durante a gravidez pode causar grave doença no feto. Os
indivíduos imunocomprometidos também são muito suscetíveis.
d) Tripanossomiase
Existem três espécies principais de tripanossomo que
causam doenças no ser humano: o Tripanossoma gambiense e o
Tripanossoma rhodesiense, responsáveis pela doença do sono
na África, e Tripanossoma cruzi, responsável pela Doença de
Chagas. Em ambos os tipos da doença surge uma lesão local
inicial no ponto de entrada, seguida de surtos de parasitemia e
febre. O dano aos órgãos é causado pelas toxinas liberadas,
afetando o SNC (na doença do sono), o coração e, algumas
vezes, o fígado, o baço, os ossos e o intestino (na Doença de
Chagas).
O tratamento de escolha consiste em pirimetaminasulfadiazina (que deve ser evitado em gestantes); são também
utilizados o trimetoprima-sulfametoxazol ou a pentamidina
parenteral. Mais recentemente, a azitromicina mostrou-se
promissora.
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Marcelo A. Cabral