TCC Aquiles

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Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Biomedicina
Trabalho de Conclusão de Curso
DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO LABORATORIAL DE
PACIENTES COM HIPOTIREOIDISMO E QUE FAZEM USO DE
CONTRACEPTIVO ORAL: UMA REVISÃO DA LITERATURA
Autor: Aquiles Martins Mesquita Filho
Orientadora: Prof . MSc.Thaís Alves da Costa Lamounier
a
Brasília - DF
2010
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AQUILES MARTINS MESQUITA FILHO
DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO LABORATORIAL DE PACIENTES COM
HIPOTIREOIDISMO E QUE FAZEM USO DE CONTRACEPTIVO ORAL:
UMA REVISÃO DE LITERATURA
Artigo apresentado ao curso de
graduação
em
Biomedicina
da
Universidade Católica de Brasília, como
requisito parcial para obtenção do título
de Bacharel em Biomedicina.
Orientadora: Profa. MSc. Thaís Alves da
Costa Lamounier
Brasília
2010
3
Artigo de autoria de Aquiles Martins Mesquita Filho, intitulado “DIAGNÓSTICO E
AVALIAÇÃO LABORATORIAL DE PACIENTES COM HIPOTIROIDISMO E QUE
FAZEM USO DE CONTRACEPTIVO ORAL: UMA REVISÃO DE LITERATURA”,
apresentado como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da
Universidade Católica de Brasília, em 04 de Junho de 2010, aprovada pela banca
examinadora abaixo assinada:
____________________________________________________
Profa. MSc. Thaís Alves da Costa Lamounier
Orientadora
Curso de Biomedicina – UCB
_____________________________________________________
Prof. MSc. Carlos Eduardo Balbuena Panerai
Curso de Fisioterapia – UCB
____________________________________________________
Prof. MSc. Paulo Roberto Sabino Junior
Curso de Farmácia – UCB
Brasília
2010
4
Dedico este trabalho aos meus pais que
me deram à oportunidade de estudar e
obter o conhecimento necessário.
5
AGRADECIMENTO
Agradeço primeiramente a Deus por me dar uma família amorosa que me apóia
e me incentiva todos os dias da minha vida, em especial aos meus pais Aquiles e
Elinalva, que são os meus maiores exemplos. Aos meus irmãos Kamylla e Gabriel e
minha namorada Ilka, agradeço também a paciência, amor e incentivo que sempre me
deram. A todos os amigos e professores que me ajudaram e estiveram envolvidos direta
ou indiretamente neste trabalho.
6
“Se consegui enxergar longe, foi porque
estava apoiado sobre os ombros de
gigantes”.
Isaac Newton
7
DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO LABORATORIAL DE PACIENTES COM
HIPOTIROIDISMO E QUE FAZEM USO DE CONTRACEPTIVO ORAL: UMA
REVISÃO DE LITERATURA
Resumo:
O hipotireoidismo é uma patologia que resulta na diminuição da produção dos
hormônios da tireóide, devido principalmente a alterações auto-imunes. Os hormônios
desta glândula são produzidos através de uma cascata de sinais que começa no
hipotálamo, liberando o TRH que induz a adenohipófise na produção de TSH e que por
sua vez, estimula a tireóide a liberar os hormônios tiroxina e triiofotironina. Estes
hormônios geram uma transcrição nuclear de grande número de genes, o que acarreta
um aumento global do metabolismo do organismo. Em condições normais, os mesmos
elevam a velocidade da degradação dos lipídeos através da ação de lipases lipoprotéicas,
aumentam o número de receptores de LDL na célula, aceleram a excreção de colesterol
na bile e atuam na formação do HDL colesterol. Pacientes com hipotireoidismo tendem
a ter níveis de colesterol elevados por deficiências nestas vias metabólicas e esta
alteração lipídica pode se agravar através do uso de contraceptivos orais, pois as
mulheres que utilizam este método contraceptivo ingerem de forma exógena a
progesterona ou o estrógeno, mantendo o nível destes hormônios elevados, o que gera
feed-back negativo com os ovários. Desta maneira, o colesterol endógeno não será
utilizado como pré-cursor para a formação principalmente de estrogênio, acarretando
um aumento dos níveis plasmáticos do colesterol. Sendo assim, o laboratório de análises
clínicas possui um papel fundamental na abordagem diferencial do diagnóstico de
hipotireoidismo, bem como no acompanhamento dos pacientes que possuem esta
patologia. A investigação laboratorial desta doença é realizada através das dosagens
séricas de TSH, T4 e T3 totais e em suas formas livres, pesquisa de anticorpos
específicos e, ainda, dependendo da área geográfica, a dosagem de iodo. No
acompanhamento da patologia também devem ser realizadas dosagens periódicas do
perfil lipídico em especial nas mulheres que utilizam contraceptivo oral.
Palavras-chave: hipotireoidismo, diagnóstico laboratorial, dislipidemias, contraceptivo
oral.
8
DIAGNOSIS AND LABORATORY EVALUTION OF PATINTES WITH
HYPOTHYROIDISM AND USING ORAL CONTRACEPTIVE: A REVIEW OF
LITERATURE.
Abstract:
Hypothyroidism is a condition that results in decreased production of thyroid hormones,
mainly due to auto-immune disorders. The hormones of this gland are produced through
a cascade of signals that begins in the hypothalamus releasing TRH, which induce the
production of pituitary TSH, which in turn stimulates the thyroid to release hormones
T4 and T3. These hormones create a nuclear transcription of many genes, resulting in an
overall increase in the body's metabolism. Under normal conditions, they raise the speed
of degradation of lipids through the action of lipoprotein lipase, increase the number of
LDL receptors in the cell, accelerate the excretion of cholesterol in bile and act in the
formation of HDL cholesterol. Patients with hypothyroidism tend to have elevated
cholesterol levels by deficiencies in these pathways and this lipid alteration may worsen
through the use of oral contraceptives, for women who use this method of contraception
so ingest exogenous progesterone or estrogen, keeping the high level of these hormones,
which causes negative feedback to the ovaries. Thus, endogenous cholesterol is not used
as pre-cursor to the formation mainly of estrogen, leading to increased plasma levels of
cholesterol. Thus, the clinical laboratory has a key role in addressing the differential
diagnosis of hypothyroidism, as well as in monitoring patients who have this disease.
Laboratory investigation of this disease is realized through serum: TSH, T4 and T3 in
their total and free forms, search specific antibodies and depending on geographic area
the dosage of iodine. In monitoring the disease should also be made periodic
measurements of lipids and especially in women using oral contraceptive.
Key words: hypothyroidism, laboratory diagnosis, dyslipidemia, oral contraceptive.
9
1. Introdução
Uma das doenças hormonais de grande relevância mundial é o hipotireoidismo,
está presente em 5 a 10% da população em geral e afeta principalmente as pessoas do
sexo feminino. Esta é uma patologia que consiste em alterações na glândula tireóide e
que pode desencadear uma série de modificações no organismo.1
Os fatores que tornam as mulheres mais predispostas ao hipotireoidismo ainda
não estão bem esclarecidos, mas acredita-se que as mulheres possuam uma capacidade
maior de produzir auto-anticorpos contra a tireóide.2
A glândula tireóide é composta por um par de lobos que se localizam na parte
inferior do pescoço, um de cada lado da traquéia, que são ligados através do ístimo.
Estes lobos são estruturas esféricas constituídos por células epiteliais que circundam o
colóide, o qual é composto quase que em sua maioria pelas tireoglobulinas que
funcionam como suporte para formação dos hormônios da tireóide.1
A tireóide secreta dois hormônios importantes: a tiroxina e a triiodotironina,
comumente denominados de T4 e T3, respectivamente. Cerca de 90% da secreção da
tireóide consiste em T4 e 10% em T3. Estes hormônios são sintetizados a partir do
aminoácido tirosina que faz parte da molécula de tireoglobulina e do iodo, que é
ingerido através da alimentação, atingindo a circulação na forma de iodeto. A ingestão
adequada de iodo é pré-requisito para a síntese normal dos hormônios tireoideanos. 3,4
Esta síntese hormonal ocorre em três etapas principais: 1 - Captação do iodeto
pela glândula por transporte ativo – constitui um sistema de transporte que é controlado
pela tireotrofina (TSH - hormônio estimulante da tireóide; produzido na adenohipófise)
e por um carregador denominado Sodium IodideSymporter (NIS), o qual está localizado
na membrana da célula acinar tireoidiana e é responsável pela passagem do iodeto para
o interior da glândula; 2 - Oxidação do iodeto pela peroxidase tireóidea (TPO) e iodação
dos resíduos tirosil da tireoglobulina – que leva à síntese de iodotirosinas (MITmonoiodotirosina e DIT-diiodotirosina); 3 – Formação e armazenamento de T4 e T3: a
ligação entre duas moléculas de DIT no interior da tireoglobulina forma a tiroxina (T4);
a união de uma molécula de MIT com uma molécula DIT também no interior da
tireoglobulina forma a triiodotironina (T3). Essas reações são catalisadas pela
peroxidase tireóidea e dependem da concentração de TSH e da disponibilidade de
iodo.1,4
10
Após a síntese dos hormônios, cada molécula de tireoglobulina contém até 30
moléculas de tiroxina e algumas moléculas de triiodotironina. A proteólise da
tireoglobulina libera T4 e T3, os quais são secretados para o sangue através da
membrana basal celular. A produção normal diária de T4 oscila entre 70 e 90 mg e a de
T3 entre 15 e 30 mg.5
Ao chegar à corrente sanguínea mais de 99% da tiroxina e da triiodotironina
combinam-se, imediatamente, com várias das proteínas plasmáticas, todas elas
sintetizadas no fígado, sendo que a maior parte da tiroxina e triiodotironina é
transportada pela globulina de ligação da tiroxina (TBG). Uma porção menor é
transportada pela pré-albumina de ligação da tiroxina (TBPA). Ao entrarem nas células
teciduais,
estes
hormônios
se
desligam
das
proteínas
plasmáticas,
onde,
conseqüentemente são armazenados e utilizados lentamente no decorrer do período de
vários dias ou semanas. 4,5
Embora a tireóide produza preferencialmente T4, o principal hormônio
tireoidiano circulante é o T3, pois corresponde à sua forma biologicamente ativa. Estes
hormônios possuem funções idênticas, diferindo apenas na rapidez e intensidade de
ação. A triiodotironina é quatro vezes mais potente que a tiroxina, a qual persiste no
sangue por um tempo mais curto, e é responsável pela maioria das ações teciduais do
hormônio tireoidiano. Os tecidos-alvo contém enzimas para conversão de T4 a T3.4
O catabolismo do T4 nos tecidos ocorre através da desiodação, processo
realizado principalmente no fígado e nos rins, que retira o iodo da estrutura do T4,
dando origem ao T3 ativo e ao T3 reverso (rT3). Quando a desiodação ocorre no anel
externo da tirosina do T4, forma-se o T3, e quando este processo ocorre no anel interno,
forma-se o T3 reverso. O T3 reverso não possui ação metabólica, mas serve de alvo
para investigação do correto catabolismo do T4.6
2. Regulação tireoideana
A função tireoidiana é regulada especialmente pelo hipotálamo, hipófise e
tireóide. Os neurônios presentes no hipotálamo sintetizam o TRH (hormônios liberador
de tireotrofina) que é transportado até a hipófise anterior através do sistema venoso
porta-hipofisário. Na hipófise, ocorre a ligação do TRH a receptores específicos de
11
membrana nos tireotrofos, com a função de estimular a síntese e a liberação de
tireotrofina (TSH).1
O hormônio TSH, produzido na adenohipófise, tem como função principal a
captação de iodeto no interior da célula folicular, bem como o aumento da reabsorção
de tireoglobulina, sendo assim o responsável pelo aumento na secreção de T3 e T4. Os
hormônios circulantes produzidos pela tireóide, por sua vez, inibem a produção de TSH
pelos tireotrofos e, em menor extensão, a produção de TRH, fornecendo um importante
feedback negativo para a produção de hormônios tireóideos.1 A figura 1 apresenta um
resumo da produção e controle dos hormônios produzidos pela tireóide.
Sistema Nervoso
Central
Produz
Inibe
Hipotálamo
TR
H
Estimula
Produz
Hipófise
Inibe
TSH
Estimula
Tireóide
Produz
T4
T3
Sistema Endócrino
Atua
Células Alvo
Figura 1: Produção e controle dos hormônios da tireóide.7
12
O efeito geral dos hormônios tireoideanos consiste em ativar a transcrição
nuclear de grande número de genes. Por conseguinte, em praticamente todas as células
são sintetizadas enzimas, proteínas estruturais, proteínas transportadoras e outras
substâncias. O resultado final é um aumento generalizado da atividade funcional do
organismo, ou seja, um aumento do metabolismo basal, pois a tiroxina gera o aumento
da atividade das mitocôndrias, ocorrendo uma elevação da atividade metabólica do
corpo humano em até 100%.5
Portanto, os hormônios da tireóide exercem profundos efeitos no metabolismo
orgânico, agindo sobre o sistema nervoso central, cardiovascular, respiratório,
gastrointestinal, muscular, endócrino e na função sexual. Além disso, agem também no
metabolismo das vitaminas, carboidratos e gorduras.3
3. Hipotireoidismo
A síndrome do hipotireoidismo pode ser de origem tireoideana, hipofisária ou
hipotalâmica. De acordo com a localização das alterações, se ocorrer na glândula
tireóide exprime o hipotireoidismo primário, na hipófise caracteriza o hipotireoidismo
secundário ou central e no hipotálamo é classificado como terciário.5,8
As alterações primárias têm como principal resultado a deficiência da tireóide
em produzir os hormônios T3 e T4 devido às agressões e/ou alterações na tireóide,
comprometendo o seu funcionamento na produção desses hormônios. Este processo
pode gerar feedback positivo na hipófise com um aumento concomitante da tirotrofina
(TSH), na tentativa de estimular a glândula a produzir mais hormônios tireoideanos. O
hipotireoidismo primário corresponde a 95% dos casos que apresentam esta patologia,
sendo freqüentemente devido à tireoidite auto-imune crônica ou à cirurgia tireoideana.
A tireoidite auto–imune existe sem bócio (na forma atrófica) ou com bócio (o aumento
do volume da glândula tireóide) e em ambos os casos ocorre a presença de autoanticorpos anti-tireóide circulantes.8,9
Existe também o hipotireoidismo subclínico. Nesta situação, o indivíduo se
encontra assintomático, apresentando níveis de T3 e T4 normais e TSH levemente
alterado. Este tipo de hipotireoidismo, tido como leve, está sendo considerado um fator
predisponente
para
surgimento
do
hipotireoidismo
clínico.
Portadores
do
13
hipotireoidismo subclínico tem de 5 a 18% de chance ao ano de evoluírem para o
hipotireoidismo clinico.10,11
Em âmbito mundial, a causa mais freqüente do hipotireoidismo é a deficiência
nutricional de iodo, sendo que em regiões não endêmicas, onde o iodo é abundante, a
tireoidite auto-imune crônica (tireoidite de Hashimoto) é tida como a maior causa desta
patologia.6
4. Principais causas de Hipotireoidismo
Acredita-se que a tireoidite auto-imune possa ser induzida de forma genética.
Provavelmente está relacionada aos genes de histocompatibilidade leucocitária (HLA),
mais especificamente no seu cromossomo 6, que está envolvido na imuno-regulação.3,12
Pesquisas recentes mostram que a predisposição à tireoidite auto-imune na
forma atrófica pode ser aumentada pela herança de genes HLA- DRW3 e na variedade
com bócio pela herança de genes HLA- DR53.3
Já o hipotireoidismo gerado pela deficiência nutricional ocorre devido à falta de
iodo no organismo, pois este não irá se ligar ao aminoácido tirosina da tireoglobulina
para atuar na formação dos hormônios tireoideanos. Não produzindo estes hormônios, o
nível do colóide dentro dos folículos da tireóide aumenta o volume da glândula,
caracterizando hipotireoidismo com bócio simples.5
No diagnóstico do hipotireoidismo é necessário considerar todos os aspectos da
doença, para que o médico consiga diferenciar com auxilio dos exames laboratoriais,
um hipotireoidismo subclínico de um hipotireoidismo clínico, bem como saber o motivo
da patologia, se é por questões auto-imune, nutricional ou idiopático.13
5. Diagnóstico Laboratorial
Os principais testes sorológicos para o diagnóstico de hipotireoidismo são: TSH,
T4 total, T4 livre e T3 – também em sua forma total e livre.8,14
Na corrente sanguínea os hormônios da tireóide estão em sua maioria aderidos
às proteínas plasmáticas (especialmente TBG), caracterizando as formas totais e
somente 0,02% do T4 e 0,3% do T3 estão presentes na corrente sanguínea na sua forma
livre, ou seja, sem ligação com proteínas plasmáticas.9,16
14
As concentrações referentes ao T4 e T3 livre possuem mais relevância do que as
concentrações do hormônio total, pois o hormônio que é biologicamente ativo é o
hormônio que se encontra livre. Devido aos casos em que as proteínas transportadoras
são os alvos de alterações (sejam alterações adquiridas ou herdadas) tais proteínas
podem mudar as concentrações plasmáticas de T4 e T3 total. As dosagens dos
hormônios totais sofrem interferências das proteínas transportadoras, diferentemente das
dosagens dos hormônios livres.14,15,17
Como relatado anteriormente, o TSH é responsável pela regulação e secreção de
T4 e T3 que, sendo que, pequenas alterações nos níveis dos hormônios tireoidianos
livres geram grandes mudanças nos níveis séricos de TSH. Assim, o TSH é um bom
indicador das alterações na tireóide, sejam elas discretas ou exarcerbadas.15
São utilizados atualmente para a determinação do TSH ensaios de primeira,
segunda e terceira gerações. Os ensaios de primeira geração são realizados pelo método
de radioimunoensaio de competição. Porém, deve-se considerar neste método duas
grandes desvantagens: a primeira é que possui uma sensibilidade de 1µU/mL, ou seja,
alterações no TSH menores do que 1µU/mL não são detectadas; a segunda é a obtenção
e o descarte do material radioativo necessários para a realização do teste.15,18
Portanto, os testes de segunda e terceira gerações são realizados por meio de
ensaios imunométricos, sendo o teste de ELISA o mais utilizado. Estes ensaios
apresentam diferenças apenas na sensibilidade de cada teste, pois quando o TSH é
dosado por ensaios de segunda geração (TSH sensível) possui uma sensibilidade de 0,1
a 0,2 µU/mL e nos testes de terceira geração (TSH ultrasensível) tem uma sensibilidade
de 0,01 a 0,02 µU/ml. Sendo assim, para obter um teste com maior sensibilidade na
dosagem do TSH, é importante que os laboratórios utilizem no mínimo um teste de
segunda geração para a determinação da concentração deste hormônio.15,16,18,19
O acompanhamento do TSH é recomendado a cada cinco anos em pessoas com
idade superior a 35 anos. O hipotireoidismo subclínico é diagnosticado quando se
encontra valores de TSH levemente alterados e valores de T3 e T4 total normais. Neste
tipo de alteração o TSH pode se encontrar numa elevação tão discreta, que se o teste
realizado for o de primeira geração, não irá detectar tal alteração.14, 16, 20,21
O T4 livre é considerado o marcador mais importante para avaliar a função da
tireóide, pois como já citado anteriormente, o T4 livre não sofre alterações provenientes
das proteínas transportadoras. Além disso, se mostra mais específico para o
15
funcionamento do feedback com a hipófise, ou seja, a variação da concentração do T4
livre é que vai determinar a maior o menor liberação de TSH pela hipófise. A análise do
T4 total é realizada quando acontece discordância nos valores do TSH e do T4 livre, ou
como teste de triagem para avaliação tireoidiana.15,16
Já o T3 possui pouca finalidade para a realização do diagnóstico do
hipotireoidismo, pois uma conversão em ritmo elevado de T4 para T3 resulta numa
concentração sérica de T3 normal. Apenas quando o hipotireoidismo atinge um quadro
mais grave é que os níveis de T3 vão começar a diminuir.15,16
Os níveis de T4 e T3 em sua forma total e livre são obtidos por meio de métodos
igualmente descritos para a dosagem de TSH.22
Então, para o diagnóstico definitivo de um hipotiroidismo subclínico,
laboratórios que não utilizam uma tecnologia adequada ou padronizada podem liberar
resultados que não condizem com a situação do paciente e contribuem para um
diagnóstico errôneo, pois, como não existe a presença de sintomas pré-definidos, o
médico irá avaliar especialmente os resultados laboratoriais. Ainda, se o paciente
subclínico não for tratado adequadamente, possui maior chance de evoluir para o
hipotireoidismo clínico.14,15,17
Todavia em cerca de 40% dos casos de hipotireoidismo subclínico, os níveis de
TSH voltam ao normal espontaneamente sem a utilização de medicação. Logo, o
hipotireoidismo subclínico pode ser um estado passageiro do paciente. Mas se o motivo
do hipotireoidismo for a tireoidite auto-imune, a evolução clínica será rápida, pois
nestas condições o dano na tireóide se torna um processo contínuo. 10,14
Depois de detectar o hipotireoidismo clínico, o médico investiga a presença de
auto-anticorpos anti-tireoide para determinar se a causa do hipotireoidismo é autoimune.8
Na auto-imunidade da hipofunção da tireóide, é realizada a pesquisa dos
anticorpos contra a tireóide, sendo os mais conhecidos: anticorpos anti-tireoglobulina
(anti-Tg), anticorpos anti-peroxidase tireoideana (anti-TPO) e anticorpos contra os
receptores do TSH (TRAB), porém, pesquisas recentes mostram que também é possível
investigar a presença de anticorpos contra o co-transportador de sódio e iodo (SodiumIodide symporter (NIS).23,24
Os anticorpos anti-tiróide são produzidos pelo sistema imunológico dos
pacientes afetados, contra as proteínas específicas da tiróide, as quais funcionariam
16
como antígenos para estes indivíduos. A tabela 1 apresenta as principais características
dos antígenos.23,24
Antígeno
PM (kD)
Número de
Aminoácidos
2748
933
764
Distribuição
Função
Tecidual
330
tiróide
Estoque dos HT
Tiroglobulina (Tg)
103
tiróide
Sintese dos HT
Tiroperoxidase (TPO)
85
tiróide, fibroblastos,
Sinalização do
Receptor do TSH (TSH-R)
linfócitos, adipócitos
TSH
70
643
tiróide, gls. salivar,
Captação de iodo
Na+/I- simporter (NIS)
lacrimal, estômago,
cólon, pâncreas
Tabela 1: Relação dos antígenos mais freqüentes da tireóide e suas características.24
Estes anticorpos estão associados às doenças auto-imunes da tiróide como a
tiroidite de Hashimoto. A prevalência destes anticorpos é muito variada na população
em geral, sendo decorrentes da idade, sexo e ingestão de iodo entre os indivíduos. A
tabela 2 fornece uma idéia da amplitude destas variações.23,24
Anticorpo
População
Hashimoto
Anti-Tg
Anti-TPO
TRAb
Anti-NIS
3%
10-15%
1-2%
0%
35-60%
80-99%
6-60%
25%
Tabela 2: Frequência dos auto-anticorpos da tireóide na população mundial.24
Estudos relatam que pacientes que apresentam anticorpo anti-tireoglobulina, em
95% dos casos também apresentam anticorpos anti-TPO, porém pessoas que possuem o
anticorpo anti-TPO, em 50 a 60% das vezes não apresentam o anticorpo contra a
tireoglobulina. Com isso, para se realizar o diagnóstico da doença tireoideana autoimune,
a
detecção
isolada
de
anticorpos
anti-tireoglobulinas
está
sendo
progressivamente abandonada. Grande parte da literatura e alguns consensos de
sociedades internacionais têm proposto o uso exclusivo da medida do anti-TPO para o
diagnóstico das doenças auto-imunes.23,24
A detecção dos anticorpos contra receptores do TSH (TRAB) são limitadas
devido a dois motivos: o primeiro é a pouca disponibilidade de preparações de
receptores de TSH, ou seja, existe pouca oferta no mercado de kits que possuam células
17
com números de receptores considerados bons para ocorrer a reação antígeno-anticorpo;
a segunda é a baixa concentração de anticorpos nos pacientes que os apresentam.23,24
A nova descoberta da proteína que realiza o transporte ativo do iodo para o
interior da tireóide, gerou mais um antígeno tireoidiano. Este transportador é uma
glicoproteína formada por uma estrutura de 13 domínios transmembrana. Como o
transporte do iodo está acoplado ao transporte de sódio, esta proteína foi denominada de
co-transportador de sódio e iodo (Na-I symporter, ou NIS). Assim, esta nova proteína
pode funcionar como antígeno, sendo alvo de anticorpos anti-tireoideanos. Estudos
relatam esta reatividade e concluem que existe uma importância na detecção deste tipo
de anticorpo e seria interessante a implementação desta análise pelos laboratórios.20, 23,24
A pesquisa de anticorpos anti-TPO, anti-tireoglobulina, anti-NIS e anti-Trab é
realizada através do método ELISA indireto.18,23
6. Interferências nas dosagens laboratoriais
As dosagens laboratoriais dos hormônios produzidos pela tireóide sofrem
interferências de diversos fatores aos quais os laboratórios devem estar atentos, pois
com isso, é possível diferenciar se a alteração dos testes está ocorrendo devido a fatores
patológicos ou fatores interferentes.16,17
O exame do TSH pode sofrer interferências devido: 1) Uso de medicamentos
como lítio, metimazol e propiltiouracil que acarretam uma breve elevação do TSH; 2)
Uso de medicamentos como glicorticoides e dopamina que causam redução dos níveis
de TSH; 3) Pessoas que se encontram estressadas podem apresentar aumento nos
valores do TSH; 4) Mulheres grávidas podem apresentar valores de TSH
diminuídos.16,17,18
Em pacientes que possuem um hipotireoidismo severo, os níveis do TSH podem
se encontrar alterados mesmo se o paciente estiver com os níveis de hormônios
tireoidianos livres normais (devido o tratamento). Esta situação pode durar de dois
meses até um ano após a regularização dos hormônios e neste período a pesquisa do
TSH acaba por não indicar fielmente a situação da tireóide.16,17
Pessoas desnutridas ou que estejam em jejum prolongado apresentam os níveis
de T3 e T4 livre e total diminuídos. Porém, pessoas com uma superalimentação
possuem aumento destes hormônios, pois, esta variação ocorre devido à oferta de iodo
18
que cada tipo de alimentação oferece, sendo este um precursor para formação dos
hormônios. Um stress emocional ou físico gera elevação no funcionamento
adrenocortical inibindo a produção do T3, gerando assim, diminuição da concentração
plasmática do T3 total e livre.16,17
Pessoas que não estão seguindo o tratamento de maneira correta apresentam
elevação inapropriada do TSH e T4, este fato se desenvolve quando o paciente utiliza a
medicação apenas nos dias anteriores aos exames.25
Alterações nas concentrações da TBG irão gerar um quadro onde: o T3 e o T4
total estarão elevados ou diminuídos e o TSH, T4 e T3 livre estarão normais. Pacientes
com hipotireoidismo e que utilizam o ácido acetilsalicílico apresentam um aumento do
T4 e T3 livre, isto ocorre porque este medicamento compete com os hormônios
tireoidianos para se ligarem nas proteínas de transporte (principalmente TBG).16,17,25
Ainda,
relacionando
as
alterações
a
medicamentos,
pacientes
com
hipotireoidismo e que estejam utilizando difenilhidantoína ou fenobarbital apresentam
uma diminuição de T3 e T4 sem alterar os níveis de TSH, isto ocorre porque estes
medicamentos aceleram o metabolismo hepático do T3 e T4.16,25
Devido a estas alterações é que no momento do exame, o profissional do
laboratório deve elucidar corretamente as instruções para realização do teste e
questionar o paciente se o mesmo está utilizando algum medicamento.
7. Níveis séricos de Colesterol em pacientes com Hipotireoidismo
O hipotireoidismo sem diagnóstico resulta em alterações no organismo inteiro,
em especial nos níveis de colesterol, devido ao fato dos hormônios da tireóide
exercerem grandes efeitos sobre o metabolismo das gorduras.11,26,27
Os lipídeos presentes no organismo são moléculas apolares e transportados em
estrutura micelares chamadas lipoproteínas. Estas estruturas possuem, em seu interior,
lipídeos hidrofóbicos e, na sua parte externa, lipídeos anfipáticos ligados à proteínas
denominadas apolipoproteínas. As principais lipoproteínas são: quilomicrons, VLDL,
LDL, IDL e HDL.3,28
Por meio da ingestão de lipídeos exógenos o organismo recebe um grande
número de triglicerídeos na circulação. As lipoproteínas ricas em triglicerídeos circulam
no sangue como quilomicrons ou como lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL)
19
que possuem triglicerídeos endógenos, produzidos a partir da glicose ou de substratos
provenientes de ácidos graxos do fígado.3,11,28
O VLDL possui uma meia-vida curta, pois ele é catabolizado no fígado em
lipoproteína de densidade baixa (LDL) que é o principal transportador de colesterol. A
lipase lipoprotéica tem a função de retirar lipídeos dos quilomicrons e do VLDL,
resultando na formação da lipoproteína de densidade intermediária (IDL). Esta
lipoproteína, também sofre ação da lipase, que retira seus triglicerideos até o momento
que a molécula só possua colesterol, formando assim o LDL. Em seguida o LDL vai se
ligar e penetrar nas células que necessitam de colesterol como as células que produzem
hormônios sexuais.3,11,28
Para retirar o acúmulo de colesterol nos tecidos provocados pela deposição do
LDL, o fígado produz a lipoproteína de densidade alta (HDL), que possui a função de
levar o colesterol de volta para o fígado para que o mesmo seja metabolizado (transporte
reverso).3,11,28
Os hormônios produzidos na tireóide regulam a ação de algumas enzimas
importantes que estão envolvidas no transporte de lipoproteínas. O colesterol
intracelular livre inibe a produção do colesterol endógeno devido a inativação da enzima
hidroximetil glutaril coenzima A (HMGCo-A redutase), sendo que esta enzima
promove a síntese do colesterol endógeno, gerando um feedback.3,5,11
Em quadros não patológicos, os hormônios da tireóide estimulam a síntese
hepática do colesterol, induzem a enzima HMGCo-A redutase; ativam a lipase
lipoprotéica gerando maior catabolismo instravascular do VLDL; elevam a velocidade
da secreção de colesterol na bile, com conseqüente perda nas fezes e aumentam a
expressão de receptores de LDL nas células hepáticas, tendo assim, uma rápida remoção
do LDL plasmático, resultando na perda de colesterol desta lipoproteína pelo
hepatócito.3,5,11
Na patologia do hipotireoidismo os hormônios tireoidianos se encontram em
níveis baixos, logo, estes não irão agir de maneira correta na metabolização das
gorduras. Com a diminuição hormonal de T3 e T4, a lipase lipoprotéica não consegue
metabolizar o quilomicrom e nem o VLDL, acarretando no acúmulo de gorduras nos
vasos e tecidos e aumento de colesterol sérico.11
20
8. Aumento do risco de Aterosclerose em mulheres hipotireoideanas com
associação de contraceptivo oral
Tendo as mulheres mais chances de desenvolverem o hipotireoidismo, é
necessária uma atenção maior quanto ao seu estado, pois o quadro de alterações nos
níveis de colesterol pode ser mais severo devido uso de contraceptivos orais.1,5
O ciclo menstrual feminino ocorre devido à alternada secreção entre os
hormônios gonadotróficos FSH (hormônio folículo-estimulante) e LH (hormônio
luteinizante), liberados pela hipófise anterior, e a secreção de estrogênios e progesterona
liberados pelos ovários.5
A alternância destes hormônios ocorre devido os seguintes acontecimentos: 1 No inicio do ciclo menstrual a hipófise secreta grandes quantidades de FSH e pequenas
quantidades de LH. Estes hormônios geram alterações nos ovários que desencadeiam
crescimento de vários folículos. A ação dos hormônios ainda nos ovários gera uma
secreção de estrógeno. O ovário estimulado principalmente pelo FSH, sintetiza o
estrógeno a partir do colesterol derivado do sangue, e também em ligeiro grau, a partir
da acetil-CoA. Assim, o pré-cursor para formação do estrógeno é o colesterol. 2 - O
estrógeno gera duas alterações seqüenciais na secreção da hipófise: inibir a secreção de
FHS e LH, acarretando na queda da concentração destes hormônios; em seguida, a
hipófise começa a liberar FSH e LH, sendo que o LH é secretado em maior quantidade.
O aumento do LH resulta no amadurecimento de um folículo ovariano. 3 - Por volta do
décimo quarto dia ocorre a ovulação e formação do corpo lúteo que irá sintetizar
estrógeno e progesterona. 4 - O estrógeno e a progesterona liberados realizam feedback
com a hipófise que acarreta na diminuição da secreção de FSH e LH. Na ausência destes
hormônios o corpo lúteo se degrada diminuindo a secreção de estrógeno e progesterona.
É nesta etapa que a menstruação se inicia, devido o declínio na secreção de FSH e LH. 5
- Nesta ocasião a hipófise, que, pelo efeito do estrógeno e progesterona, estava inibida,
começa a liberar novamente FSH iniciando um novo ciclo.5,29
Os contraceptivos orais contêm grandes quantidades de estrógeno ou de
progesterona. Quando a mulher utiliza o contraceptivo oral ela aumenta de forma
exógena as concentrações de estrógeno ou progesterona, e o uso contínuo deste
contraceptivo faz com que os hormônios permaneçam no organismo em concentrações
elevadas realizando assim, uma menor liberação de FSH e LH.30,31
21
Sem os estímulos do FSH e do LH, o óvulo não utiliza o colesterol endógeno
proveniente do organismo para produção de estrógeno e progesterona, logo os níveis de
colesterol tendem a ficar elevados devido à diminuição do metabolismo para formação
destes hormônios.5
Mulheres com hipotiroidismo e que estiverem utilizando anticoncepcional oral,
podem ter um risco maior de desenvolver uma hipercolesterolemia severa, pois além da
diminuição da atividade dos hormônios da tireóide no metabolismo das gorduras, níveis
constantes de estrógeno, por meio da ingestão de contraceptivos orais, mantêm o
colesterol sérico em níveis acima do valor normal. 11,30,32
Níveis elevados de colesterol geram maior risco de aterosclerose. O
hipotireoidismo já está associado a uma aterosclerose prematura e ao aparecimento de
doenças coronarianas. Estas alterações se devem às anomalias lipídicas que as pacientes
com hipotireoidismo sofrem. Estes efeitos são potencializados pelo uso do
contraceptivo oral, sendo assim, as mulheres dobram as chances de adquirirem
aterosclerose.34,35 A figura 4 relata a prevalência de doenças coronarianas em pessoas
com e sem hipotireoidismo.
Doenças Coronarianas e Hipotiroidismo
18 %
24 %
Doentes com
hipotiroidismo
Doentes sem
hipotiroidismo
Figura 4: Prevalência de doenças coronarianas em uma dupla população33
A aterosclerose é uma patologia crônica-degenerativa que leva à obstrução das
artérias por meio do acúmulo de moléculas de lipídeos, sendo o colesterol o principal.
Esta patologia pode gerar grandes danos aos órgãos, podendo ser fatal.5,35
O desenvolvimento da aterosclerose ocorre quando lipídeos provenientes do
organismo (endógeno) ou da dieta se acumulam nas artérias. Esta alteração começa
22
quando os monócitos migram da corrente sanguínea para se depositarem nas paredes
das artérias e o acúmulo de gorduras formam placas ateroscleróticas.5,35
As artérias afetadas pela aterosclerose acabam perdendo sua elasticidade, e
conforme as placas de gordura se acumulam, o vaso arterial começa a se estreitar. Estas
placas eventualmente se rompem ocasionando um contato das substâncias lipídicas com
o sangue e esta interação resulta numa instantânea coagulação sanguínea, podendo gerar
a obstrução total do vaso, sendo um risco proeminente de um infarto agudo do
miocárdio (IAM).35
Com o intuito de prevenir estas doenças coronarianas é que o médico deve
sempre avaliar o perfil lipídico dos pacientes que possuem hipotireoidismo e em
especial das mulheres que utilizam contraceptivos orais, pois, como relatado, esta
associação gera grandes alterações metabólicas.
O laboratório pesquisa o perfil lipídico ou lipidograma por meio da dosagem de
Colesterol Total, HDL e Triglicerídeos. Para realização do lipidograma o paciente
precisa realizar um jejum de 12 horas.32
Os valores de referência para estes analitos estão expressos na Tabela 3.
PERFIL LIPÍDICO – VAÇORES DE REFERÊNCIA EM ADULTOS
(> OU = 20 ANOS)
COLESTEROL
TOTAL
Desejável
Limítrofe
Aumentado
LDL – C
HDL – C
TRIGLICERÍDEOS
< 200mg/dl
200 – 239mg/dl
< 130mg/dl
> 40mg/dl
< 150mg/dl
130 –
150-199mg/dl
159mg/dl
> ou = 240mg/dl
> ou =
> ou = 200mg/dl
160mg/dl
Tabela 3: Valores de referência do perfil lipídico.32
VLDL
< 30mg/dl
30 –
39,8mg/dl
> ou =
40mg/dl
9. Conclusão
Para um correto diagnóstico do hipotireoidismo é necessário que os laboratórios
utilizem as dosagens do TSH e do T4 livre, pois estes exames são os mais sensíveis
quando se deseja observar o funcionamento da tireóide sem interferentes relevantes. É
importante também a dosagem de TSH pelos métodos sensíveis (segunda geração) ou
ultra-sensíveis (terceira geração), para obterem maior sensibilidade no exame.
Portanto, para o diagnóstico e acompanhamento das pacientes que possuem
hipotireoidismo e estão utilizando contraceptivos orais, devem-se avaliar conjuntamente
23
todos os exames relacionados ao hipotireoidismo e dislipidemias, com o maior objetivo
de evitar doenças coronarianas futuras.
24
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27
ANEXO
Artigo de Revisão submetido à análise da Revista Saúde.com, cujas normas de
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3. Notas - nota prévia, relatando resultados parciais ou preliminares de pesquisa
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publicado nos últimos dois anos (máximo de 10 laudas);
5. Cartas - crítica a artigo publicado em fascículo anterior de CSP ou nota curta,
relatando observações de campo ou laboratório (máximo de 8 laudas);
6. Ponto de Vista - com o objetivo de expressar a opinião sobre assunto pertinente à
Saúde devendo conter: resumo, abstract, introdução, tópicos de discussão,
28
considerações finais e referências bibliográficas. O número de referências bibliográficas
não deverá exceder a 15 (máximo de 10 laudas).
Apresentação do texto / Manuscrito
1. Idioma: serão aceitas contribuições em português, com o respectivo resumo nas
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página diferente) devem seguir a seguinte ordem: folha de rosto, resumo, introdução,
métodos, resultados, discussão, agradecimentos, referências.
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idioma português e em inglês) e título corrido, nome(s) do(s) autor(es) e da(s)
respectiva(s) instituição(ões) por extenso, com endereço completo apenas do autor
responsável pela correspondência, incluindo email.
b. Título: centralizado, negrito, fonte Arial, tamanho 14, em letras MAIÚSCULAS;
c. Autores: duas linhas após o título, nome completo dos autores, centralizado, negrito,
fonte Arial, tamanho 12;
3.2 Resumo
a. Resumo em português: conterá no máximo de 300 palavras, três a cinco palavraschave;
b. O resumo em inglês (abstract): será a tradução do resumo em português para língua
inglesa , conterá 3 a 5 palavras-chave (keywords).
3.3 Introdução, métodos, resultados, discussão, agradecimentos:
a. Corpo: os originais devem ser apresentados em folha A4, margem superior, inferior,
direita e esquerda iguais a 2,5 cm. O texto deve possuir espaço 1,5 (entrelinhas), fonte
Arial, tamanho 12. Numerados no canto superior direito.
4. Envio do trabalho:
a. Especificações: Todos os artigos deverão ser encaminhados acompanhados de CD
(CD-R ou CD-RW) contendo o arquivo do trabalho e indicação quanto ao programa e à
versão utilizada (somente programas compatíveis com Windows). Notas de rodapé não
serão aceitas. É imprescindível o envio de carta informando se o artigo está sendo
encaminhado pela primeira vez ou sendo reapresentado à nossa
29
secretaria. No envio da segunda versão do artigo deverão ser encaminhadas duas cópias
impressas do mesmo, acompanhadas de disquete.
b. Os autores devem enviar:
- Carta de encaminhamento
- Termo de Divulgação de Potencial Conflito de Interesses
- Termo de Transferência de Direitos Autorais
- Duas cópias do artigo: impressas em papel A4, margens 2,5 cada, espaço entre linhas
1,5, fonte Arial, tamanho 12 para o texto.
- CD contendo o arquivo de texto e os arquivos das ilustrações
c. Endereço para envio:
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Campus Universitário
Jequié Bahia
CEP: 45200-000
5. Colaboradores
Deverão ser especificadas, ao final do texto, quais foram as contribuições individuais de
cada autor na elaboração do artigo.
5. Ilustrações
Informações Gerais
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em preto-e-branco e/ou diferentes tons de cinza e/ou hachuras. No corpo do texto, devese especificar a ilustração que será incluída, exemplo: <inserir figura 3 > e/ou <inserir
mapa 1>. Não colocar as ilustrações no corpo do texto.
Os nomes das ilustrações deverão corresponder ao proposto no manuscrito.
Exemplo: (...) Como visto na tabela 1(..). O arquivo da tabela 1 será nomeado como
tabale1.wmf (neste exemplo um arquivo Windows Metafile).
Gráficos
Os gráficos serão enviados separadamente em dois formatos:
1) Arquivos no formato WMF (Windows Metafile) e;
30
2)Formato do programa em que foram gerados (SPSS, Excel, Harvard Graphics etc.),
acompanhados de seus parâmetros quantitativos, em forma de tabela e com nome de
todas as variáveis.
Mapas
Os mapas também deverão ser enviados no formato WMF. Os custos dos mapas em
cores serão de responsabilidade dos autores. Os mapas que não forem gerados em meio
eletrônico devem ser encaminhados em papel branco (não utilizar papel vegetal).
Fotografias
As fotografias serão impressas em preto-e-branco e os originais poderão ser igualmente
em preto-e-branco ou coloridos, devendo ser enviados em papel no formato 12x18cm.
Tabelas
O número de tabelas e/ou figuras deverá ser mantido ao mínimo (máximo de cinco
tabelas e/ou figuras). Os autores deverão arcar com os custos referentes ao material
ilustrativo que ultrapasse este limite.
Observações: Os custos adicionais para publicação de figuras em cores serão de total
responsabilidade dos autores.
6. Divulgação de Potencial Conflito de Interesses
Os autores deverão explicitar qualquer potencial conflito de interesse relacionado ao
artigo submetido, conforme determinação da Agência de Vigilância Sanitária (RDC
102/2000) e do Conselho Federal de Medicina (Resolução n.º 1.595/2000).
A existência ou não de conflito de interesses declarado estarão ao final de todos os
artigos publicado.
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7. Direitos Autorais
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passa a reservar os direitos autorais.
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31
Resumos
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portuguesa e em inglês. Os resumos não deverão exceder o limite de 300 palavras e
deverão ser acompanhados de 3 a 5 palavras-chave.
Nomenclatura
Devem ser observadas rigidamente as regras de nomenclatura zoológica e botânica,
assim como abreviaturas e convenções adotadas em disciplinas especializadas.
Pesquisas envolvendo seres humanos
A publicação de artigos que trazem resultados de pesquisas envolvendo seres humanos
está condicionada ao cumprimento dos princípios éticos contidos na Declaração de
Helsinki (1964, reformulada em 1975, 1983, 1989, 1996 e 2000), da World Medical
Association (http://www.wma.net/e/policy/b3.htm), além do atendimento a legislações
específicas (quando houver) do país no qual a pesquisa foi realizada. Artigos que
apresentem resultados de pesquisas envolvendo seres humanos deverão conter uma
clara afirmação deste cumprimento (tal afirmação deverá constituir o último parágrafo
da seção Metodologia do artigo). Após a aceitação do trabalho para publicação, todos os
autores deverão assinar um formulário, a ser fornecido pela Secretaria Editorial de CSP,
indicando o cumprimento integral de princípios éticos e legislações específicas.
Referências
As referências devem ser numeradas de forma consecutiva de acordo com a ordem em
que forem sendo citadas no texto. Devem ser identificadas por números arábicos
sobrescritos (Ex.: Pereira1). Com relação as referências citadas somente em tabelas e
figuras devem ser numeradas a partir do número da última referência citada no texto. As
referências citadas deverão ser listadas ao final do artigo, em ordem numérica, seguindo
as normas gerais dos Requisitos Uniformes para Manuscritos Apresentados a Periódicos
Biomédicos (http://www.icmje.org).
Lembrando que a veracidade das informações contidas na lista de referências é de
responsabilidade do(s) autor(es).
Exemplos:
Artigos de periódicos
Artigo padrão
Até 6 autores:
32
Barbosa FS, Pinto R, Souza OA. Control of schistosomiasis mansoni in a small north
east Brazilian community. Trans R Soc Trop Med Hyg 1971; 65:206-13.
Mais de 6 autores:
DeJong RJ, Morgan JA, Paraense WL, Pointier JP, Amarista M, Ayeh-Kumi PF, et al.
Evolutionary
relationships
and
biogeography
of
Biomphalaria
(Gastropoda:
Planorbidae) with implications regarding its role as host of the human bloodfluke,
Schistosoma mansoni. Mol Biol Evol 2001; 18:2225-39.
Instituição como autor
The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing.
Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 116:41-2.
Sem indicação de autoria
Cancer in South Africa [Editorial]. S Afr Med J 1994; 84:15.
Volume com suplemento
Deane LM. Simian malaria in Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz 1992; 87 Suppl 3:1-20.
Fascículo com suplemento
Lebrão ML, Jorge MHPM, Laurenti R. Hospital morbidity by lesions and poisonings.
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Parte de um volume
Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent
diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995; 32 (Pt 3):303-6.
Parte de um fascículo
Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in
aging patients. N Z Med J 1994; 107 (986 Pt 1):377-8.
Livros e outras monografias
Indivíduo como autor
Barata RB. Malária e seu controle. São Paulo: Editora Hucitec; 1998.
Editor ou organizador como autor
Duarte LFD, Leal OF, organizadores. Doença, sofrimento, perturbação: perspectivas
etnográficas. Rio de Janeiro: Editora Fiocruz; 1998.
Denzin NK, Lincoln YS, editors. Handbook of qualitative research. Thousand Oaks:
Sage Publications; 1994.
Instituição como autor e publicador
Institute of Medicine. Looking at the future of the Medicaid programme. Washington
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DC: Institute of Medicine; 1992.
Capítulo de livro
Coelho PMZ. Resistência e suscetibilidade à infecção por Schistosoma mansoni em
caramujos do gênero Biomphalaria. In: Barbosa FS, organizador. Tópicos em
malacologia médica. Rio de Janeiro: Editora Fiocruz; 1995. p. 208-18.
Eventos (anais de conferências)
Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent advances in clinical neurophysiology.
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Trabalho apresentado em evento
Bengtson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in
medical informatics. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, editors.
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Escobar AL. Malária no sudoeste da Amazônia: uma meta-análise [Dissertação de
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Outros trabalhos publicados
Artigo de jornal
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annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sect. A:3.
Material audiovisual
HIV+/AIDS: the facts and the future [videocassete]. St. Louis: Mosby-Year Book;
1995.
Documentos legais
Decreto nº 1.205. Aprova a estrutura regimental do Ministério do Meio Ambiente e da
Amazônia Legal, e dá outras providências. Diário Oficial da União 1995; 2 ago.
Material eletrônico
CD-ROM
34
La salud como derecho ciudadano [CD-ROM]. Memoria del VI Congreso
Latinoamericano de Ciencias Sociales y Salud. Lima: Universidad Peruana Cayetano
Heredia; 2001.
Internet
Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Estatística da saúde: assistência
médico-sanitária. http://www.ibge.gov.br (acessado em 05/Fev/2004).