Novos horizontes terapêuticos da Toxina Botulínica

Neurotrends
Novos horizontes terapêuticos
da Toxina Botulínica
Dr. Paulo Diniz da Gama
CRM 70477
Mestre e Doutor em Neurologia pela Faculdade de Medicina da USP,
Professor de Neurologia da Faculdade de Medicina da PUC-SP,
Campus Sorocaba
A
história da toxina botulínica (TxB) tem origem
quando, em 1817, foi publicada a primeira descrição do botulismo (ou seja, envenenamento
pela TxB). O autor, Justinus Kerner, associou mortes resultantes de intoxicação com um veneno encontrado
em salsichas defumadas (do latim botulus, que significa
salsicha). Ele concluiu que tal veneno interferia na excitabilidade do sistema nervoso motor e autonômico.
Kerner propôs uma variedade de potenciais usos da
TxB na Medicina, principalmente em desordens de origem no sistema nervoso central que, atualmente, através de novas pesquisas, vêm sendo comprovadas.
A TxB, uma das mais potentes toxinas bacterianas conhecidas, é o produto da fermentação do Clostridium
botulinum. Oito sorotipos imunologicamente distintos
têm sido identificados. Destes, sete sorotipos: A, B, C1,
D, E, F e G são neurotoxinas. O sorotipo mais amplamente estudado para o propósito terapêutico é o A,
entretanto, os estudos sobre os efeitos dos demais sorotipos estão em fase de aprofundamento. Somente
dois sorotipos são comercialmente disponíveis.
Aplicações clínicas
A TxB é segura, efetiva e regulamentada no Brasil pela
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no
tratamento do estrabismo, blefaroespasmo essencial, es-
pasmo hemifacial, distonias cervicais, espasticidade, hiperhidrose palmar e das axilas e para suavização de linhas
faciais hipercinéticas (rugas de expressão). Em maio de
2009, a ANVISA regulamentou o uso da TxB para a bexiga neurogênica hiperativa. Todas as outras indicações
são usadas ainda sem regulamentação definitiva.
Novos horizontes
Em anos recentes, a TxB começou a ser experimentada, com resultados seguros, em novas indicações. Algumas delas já estão regulamentadas em alguns países, outras em fase de aprovação e outras ainda são
experimentações em nível de pesquisa científica. As
indicações do tratamento com TxB dividem-se em três
grandes grupos, de acordo com o órgão alvo de ação
do produto, a saber:
• Musculoesquelético - terapêutico e estético;
• S istema nervoso autônomo – músculos lisos e glândulas;
• Sensorial – dor
O emprego da TxB tem se ampliado para diversas especialidades médicas, com indicações muito precisas
para determinada patologia e, por isso, discutiremos
essas novas indicações de acordo com as especialidades médicas envolvidas.
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Neurologia
Discinesia tardia e mioclonias
A discinesia tardia caracteriza-se por movimentos involuntários e repetidos que, tipicamente, envolvem a
musculatura orofacial, membros e tronco. Afeta 30%
dos pacientes que fazem uso de agentes bloqueadores
da dopamina. Medicamentos orais, como miorrelaxantes e benzodiazepínicos, são utilizados nesses casos,
porém seus efeitos não são sustentados, além de induzirem a efeitos adversos importantes. Nesses casos,
a injeção de TxB pode ser muito complexa devido à
quantidade de músculos envolvidos, mas, apesar disso, séries isoladas de pacientes tratados mostram que
a toxina pode ser útil. Um importante fenômeno observado nos pacientes tratados é a redução dos sintomas
em músculos distais não injetados. Esse fato pode ser
devido à supressão dos estímulos proprioceptivos sobre esses músculos. Em relação à mioclonia têm havido
relatos de sucesso no tratamento com a TxB, especialmente nas formas dolorosas de mioclonia de membros
e na mioclonia focal em crianças.
Tremor essencial, tremor hereditário de queixo, cerebelar e
outros
O tremor caracteriza-se por contrações periódicas de
músculos agonistas de modo sincrônico. O tremor
essencial é o mais frequentemente observado, sendo
uma doença autossômica dominante que afeta normalmente as mãos, mas pode afetar a cabeça, o pescoço e a laringe. Os tremores são tratados com medicamentos betabloqueadores e com benzodiazepínicos.
Os tratamentos cirúrgicos, talamotomia e estimulação
profunda do tálamo são eficazes, porém levam ao risco
de danos cerebrais permanentes. O tratamento com
TxB tem sido indicado para esses casos e observa-se
que existe uma melhora na amplitude dos tremores,
mas não na frequência destes. Os trabalhos mostram
uma eficácia variando entre 40 e 67% e uma duração
máxima de efeitos entre três e quatro meses. O pior
efeito colateral notado foi a fraqueza muscular interferindo na função de braços e pernas nos casos em que
o tremor também afetava os membros.
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Espasticidade da paralisia supranuclear progressiva e da
atrofia multissistêmica
Nesses casos, apesar de serem na maioria graves e da
doença apresentar caráter progressivo, a TxB tem sido
utilizada seguindo-se os padrões já discutidos para o
tratamento da espasticidade.
Rigidez extrapiramidal e discinesias da Doença de Parkinson
As discinesias na Doença de Parkinson afetam mais de
1/3 dos pacientes. A TxB tem sido utilizada nesses casos, especialmente se os sintomas são focais (discinesia do pé), com sucesso. A bradicinesia, que cursa com
a “marcha congelada”, o uso da toxina botulínica na
panturrilha tem mostrado também resultados muito
interessantes.
Hipercinesia extrapiramidal: tiques, Síndrome de Tourette
(somática e vocal):
A etiologia da Síndrome de Tourette é desconhecida.
Muitos pacientes experimentam sensações premonitórias ou desconfortos localizados que precedem o
tique. Os medicamentos orais utilizados nem sempre
são úteis para todos os pacientes, sendo particularmente ineficientes para os tiques desencadeados por
estímulos luminosos. A TxB pode ser útil por interromper os componentes voluntários de retroalimentação
sensorial ou ainda por atuar diretamente sobre esses
componentes sensoriais. Muitos casos de Síndrome de
Tourette são também acompanhados de coprolalia e
a injeção de TxB sobre as cordas vocais melhora, não
somente o tique, mas também atua sobre os sintomas
premonitórios. Estudos mostram que os casos de tiques
tratados com TxB melhoram em frequência, duração e
intensidade.
Oftalmologia
Nistagmo adquirido, oscilopsia e fasciculação ocular benigna:
Além do uso da TxB no estrabismo e blefaroespasmo,
que já está regulamentado, existem investigações em
relação ao tratamento do nistagmo adquirido, da oscilopsia e da fasciculação ocular benigna. Apesar de efetivo, o tratamento com TxB para essas condições patológicas requer novas injeções a cada três ou quatro
meses; considerando-se os riscos do procedimento, entre os quais estão: hemorragia retrobulbar, perfuração
do globo ocular e trauma do nervo óptico, a indicação
deve ser cuidadosamente estudada considerando-se a
relação custo/benefício para o paciente.
Otorrinolaringologia
Disfonia espasmódica:
A disfonia espasmódica é uma distonia focal e é dividida em dois grupos: as adutoras e as abdutoras, dependendo se o espasmo causa abertura ou fechamento da
glote. Essa é uma afecção em que o uso da TxB é endossado pela Academia Americana de Otorrinolaringologia e Cirurgia da Cabeça e Pescoço, como sendo
o tratamento de escolha. Isso acontece porque, entre
90 e 100% dos pacientes portadores de disfonia adutora tratados, apresentam normalização da fala após o
tratamento. Já para a disfonia abdutora, os índices de
melhora variam entre 55 e 67%.
Outras distonias focais
Distonia lingual, oromandibular, labial, orofaríngea (es-
pasmos mioclônicos do palato e espasmos cricofaríngeos), estão sendo indicadas, além da já indicada disfonia
espasmódica. São entidades raras, porém o seu tratamento com TxB já foi descrito. Nesses casos, o efeito colateral
mais observado no tratamento é a insuficiência velofaringeal, induzida pela paralisia muscular.
Gagueira e tremor essencial de voz
O tratamento com TxB nesses casos pode beneficiar
mais da metade dos pacientes tratados. Apesar de o
tremor normalmente não ser eliminado, a amplitude
e, consequentemente, o distúrbio na fala melhoram.
Normalmente, o tremor não é somente consequência
de um fenômeno glótico, mas também do envolvimento da musculatura extralaríngea e músculos extrínsecos da laringe.
Essa avaliação e diferenciação dos músculos a serem injetados relaciona-se com o sucesso nesses tratamentos.
Bruxismo e distúrbios temporomandibulares (espasmos e
derivações)
O termo bruxismo descreve a hiperatividade distônica
dos músculos mandibulares. Nos casos leves, os sintomas só aparecem sob estresse, porém, nos casos graves, o sintoma pode ser constante, influenciando nas
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condições dos dentes e comprometendo as articulações mandibulares, o que acarreta dor e disfunção.
O uso da TxB tem por objetivo cortar o círculo vicioso
da contração muscular. Os resultados são em geral muito bons, com alívio da dor e melhora funcional, além da
prevenção da deterioração funcional e dos dentes.
Cirurgia
Estabilização pré-cirúrgica
Plástica de escaras, cirurgia da tireoide, da coluna vertebral e outros procedimentos cirúrgicos em pacientes
que apresentam movimentos involuntários ou atitudes
distônicas. A capacidade da TxB em paralisar parcial
e temporariamente os músculos pode ser de extrema
utilidade no pré-operatório de várias condições patológicas.
Controle da dor por espasmos no pós-operatório
Do mesmo modo, no pós-operatório, especialmente
em pacientes neurológicos submetidos a correções
ortopédicas, aparecem espasmos musculares dolorosos que podem comprometer os resultados cirúrgicos.
Nesses casos, o emprego da TxB pode se útil não só
aliviando a dor através do mecanismo de relaxamento
muscular, como também através de mecanismos próprios da dor, que serão discutidos.
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Ginecologia
Vaginismo e vulvodínea
O termo vulvodínea refere-se à dor localizada na vulva. Estima-se que 14 milhões de mulheres nos EUA tenham experimentado essa sintomatologia em algum
período de suas vidas. O mecanismo da dor, nesses
casos, envolve a ativação de nociceptores decorrente
de uma sensibilização periférica, com aumento do número desses nociceptores na mucosa vestibular. Não
foram registrados efeitos colaterais.
Mamilo irritável
A síndrome do mamilo irritável caracteriza-se por uma
contração dolorosa e persistente do mamilo, independente das situações de diminuição da temperatura ou
de excitação sexual. Essa é uma ocorrência muito perturbadora que, além da dor, pode acarretar em desconforto e constrangimento social. Recentes relatos
mostram que em pacientes tratadas com TxB em torno
do mamilo evoluíram com remissão total dos sintomas
e sem efeitos adversos.
Proctologia
Fissura anal, hemorroidas, distúrbios do esfíncter externo,
espasmos do assoalho pélvico, anismo e constipação
A TxB vem sendo proposta para uma série de condições em que existe a falha nos mecanismos de controle dos músculos envolvidos no peristaltismo e na
defecação. Os primeiros trabalhos referem-se aos problemas envolvendo espasmos retais com consequente
obstipação crônica e fissuras anais. Os investigadores
postulam que as hemorroidas e as fissuras anais não
cicatrizam enquanto o tônus retal se mantiver alto pelo
dano à circulação regional. Tanto o esfíncter interno
(musculatura lisa), como o esfíncter externo (musculatura estriada), vem sendo tratados através de injeções guiadas por ultrassom. As aplicações nas regiões
anterior e posterior dos esfíncteres, têm-se mostrado
segura e eficaz com ótimos resultados, sem incidência
de complicações importantes decorrentes do procedi-
mento. Alguma flatulência incontinente pode ser observada, que se resolve espontaneamente em algumas
semanas.
Sistema nervoso autônomo (músculos lisos e
glândulas)
Gastroenterologia
Acalasia, espasmos, sincinesias gástricas e obstrução alta
do piloro
Uma das causas da acalasia é o resultado da incapacidade de relaxamento do esfíncter inferior do esôfago
durante a deglutição. Essa afecção vem sendo tratada com sucesso com TxB, tanto em adultos como em
crianças. O procedimento é realizado por injeção direta na musculatura por via endoscópica. Do mesmo
modo, a TxB tem sido utilizada em outras afecções
mais difusas como os espasmos esofágicos sintomáticos e nas desordens da motilidade esofagiana. A TxB
também permite o tratamento não cirúrgico do espasmo do esfíncter superior do esôfago. A obstrução biliar
causada por espasmos do esfíncter de Oddi, também
tem sido tratada com TxB, através de endoscopia com
técnicas de escleroterapia.
Obesidade
Os estudos experimentais referentes ao tratamento da
obesidade com TxB baseiam-se na hipótese da indução de uma lentificação na propulsão do alimento a
partir da região distal do estômago em direção ao intestino delgado.
Urologia
Bexiga neurogênica – hiperatividade e discinergia do músculo detrusor
A discinergia do músculo detrusor caracteriza-se pela
inapropriada contração do esfíncter durante a contração do detrusor levando a dificuldades no esvaziamento da bexiga. Injeções de TxB transparietais ou transuretrais sobre o esfíncter externo da bexiga têm sido
realizadas para o tratamento dessa doença. As doses
utilizadas são altas e os resultados têm sido animadores
com diminuição do resíduo urinário, redução da pressão do esfíncter e melhora da capacidade funcional do
músculo detrusor, com uma baixíssima incidência de
efeitos adversos.
Prostatite e hipertrofia benigna da próstata
A prostatite crônica não bacteriana pode estar associada à dor e a espasmos do assoalho pélvico. Nesses
casos, o tratamento com TxB estaria associado aos benefícios da diminuição da dor por redução da hipertonia e ou da hiper-reflexia da atividade esfincteriana
ou diretamente afetando os reflexos da dor. O procedimento tem sido realizado via transuretral ou transperineal. Os pacientes tratados têm apresentado significativa melhora em relação aos parâmetros urodinâmicos,
diminuindo a incidência de incontinência urinária. Resultados promissores também têm sido obtidos com a
injeção intralobar de TxB em pacientes portadores de
hipertrofia benigna da próstata.
Dermatologia
Hiper-hidrose craniofacial:
A hiper-hidrose facial acomete áreas da fronte, têmporas, região malar, lábio superior, nariz, couro cabeludo
e nuca. Sua incidência real não é conhecida, porém
estima-se que 20% dos pacientes com queixa de hiperhidrose também apresentem manifestações craniofaciais. Especialmente a forma frontal pode ser muito
incomodativa pelo fato do suor escorrer para os olhos,
provocando irritação.
Hiper-hidrose inguinal, gênito-retal e de nádegas
É considerada uma hiper-hidrose primária, podendo
ocorrer de modo isolado ou associado a outros tipos
de hiper-hidrose focal. Manifesta-se em adultos jovens
entre 20 e 30 anos e é agravada pelo estresse e exercícios físicos.
Hiper-hidrose de coto de amputação
As alterações sensoriais e autônomas são muito frequentes em pacientes amputados. A hiper-hidrose do
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coto de amputação é uma intercorrência extremamente incapacitante em alguns casos, por chegar a impedir
o uso de próteses funcionais pela maceração do coto
dentro do soquete, com risco de escaras e infecção.
Síndrome de Frey
A síndrome de Frey é a sequela traumática de uma lesão do nervo auriculotemporal, que parece ser resultado de um aberrante crescimento das fibras secretomotoras pós-ganglionares parassimpáticas do gânglio
óptico, que normalmente inervam as parótidas, mas
que após a transecção regeneram e encontram os receptores colinérgicos da pele, inervando as glândulas
sudoríparas da pele da face e estimulando a salivação.
Muitos pacientes operados no nível das glândulas parótidas desenvolvem essa síndrome. A TxB vem sendo
utilizada nesses casos com sucesso, com resultados durando por até 24 meses.
Sialorreia
Existem duas formas de sialorreia: 1 – Sialorreia reativa
resultante de distúrbios na fase de deglutição da saliva,
comum nas patologias neurológicas que cursam com
a redução do reflexo de deglutição, e que apresentam
paralisia da musculatura da língua, faringe e laringe.
2 – Sialorreia absoluta resultante de uma alteração neurogênica na inervação da glândula salivar. A sialorreia
ocorre em 70% dos casos de pacientes com esclerose lateral amiotrófica, 60% com doença de Parkinson,
e em até 40% das crianças com paralisia cerebral. As
glândulas salivares são controladas pelo sistema nervoso autônomo, decorrentes de atividade parassimpática, regulada por estímulos acetilcolinérgicos sobre as
glândulas salivares. Assim, a secreção de saliva pode
ser influenciada pela TxB e isso é evidenciado pelo
efeito adverso de “boca seca” referido por alguns pacientes. Os resultados da literatura são, em geral, bons;
porém, ainda existem variáveis não completamente exploradas, relacionadas à técnica de injeção, glândula
injetada, precisão do método e reprodutibilidade entre
os pacientes. Alguns autores injetam somente as paró-
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tidas, outros as parótidas e as submandibulares. A duração do efeito varia entre dois e seis meses e durações
maiores de efeito estão relacionadas a doses também
maiores, porém, nesses casos, pode-se ter reações adversas de boca seca e disfagia.
Dor
Comprovadamente, a TxB pode enfraquecer seletivamente a musculatura dolorosa e interromper o ciclo
espasmo-dor, permitindo o alívio sustentado da dor,
possibilitando ao paciente a realização de exercícios
físicos, os quais são vitais para a recuperação a longo
prazo. Como já salientado, a TxB foi inicialmente usada
para tratamento de condições motoras como as distonias, sendo que investigações posteriores notaram
significantes benefícios na dor, o que com frequência
excedia os resultados da melhora da contração muscular e não correspondia estritamente à região dos efeitos neuromusculares. Isso sugeria que essa substância
poderia ter efeitos diretos sobre os mecanismos da dor.
Estudos são ainda necessários para elucidar os mecanismos envolvidos nessa ação inibitória da TxB sobre
os nociceptores, mas acredita-se atualmente que a TxB
tenha quatro possíveis modos de atuar na interrupção
dos sinais dolorosos:
• Normalização da hiperatividade muscular;
• Normalização da excessiva atividade do fuso muscular;
•F
luxo neuronal retrógrado para o sistema nervoso
central;
• Inibição da liberação dos neuropeptídeos pelo nociceptor, tanto nos tecidos como no sistema nervoso
central.
Síndrome dolorosa miofascial
Tratamentos convencionais da síndrome dolorosa miofascial são frequentemente insatisfatórios. Já com a TxB,
em uma simples injeção pode se obter benefícios por
um a três meses quando acompanhada de adequada
fisioterapia. Em estudo comparativo entre agulhamento seco, anestésico local (lidocaína) em injeção local e
baixas doses de TxB no tratamento de pontos gatilho
(trigger points) na síndrome dolorosa miofascial, observou-se aumento da amplitude de movimentos na musculatura cervical nos três grupos.
Dor neuropática
A nocicepção pode ser aumentada pela liberação de
agentes pró-inflamatórios como citocinas, adenosina,
bradicinina, serotonina e prostaglandinas, que podem
alterar ou sensibilizar a transmissão neuronal e criar estado temporário de dor neuropática. Diferentemente,
a dor neuropática crônica resulta da lesão do sistema
nervoso periférico ou central e representa anormalidade na transmissão nervosa que se desenvolveu em
decorrência da lesão. Estudos sobre a efetividade da
TxB no tratamento de dor segmentar em queimação
originada da medula espinhal, em pacientes com lesão medular em região cervical que desenvolveram
alodínea, hiperestesia e hiperpatia em queimação com
distribuição segmentar, foram tratados com injeções
subcutâneas múltiplas de TxB, repetidas a cada dois
a três meses por três anos. Concluiu-se que injeções
subcutâneas de TxB podem reduzir os sintomas da dor
neuropática por alterar os mecanismos periféricos da
transmissão da dor, tendo como consequência a re-
dução da sensibilização central. Em nosso meio, um
estudo-piloto aberto, conduzido na Universidade Federal do Paraná, relata a melhora da sintomatologia
dolorosa com o emprego da TxB, medidos por escore
de escala analógica visual, área de superfície dolorosa
e coeficiente terapêutico em 13 pacientes com neuralgia do trigêmio, encorajando o aprofundamento
dos estudos. Casos clínicos esparsos de neuralgia pósherpética, controladas com TxB, têm sido descritos na
literatura.
Cefaleias
A TxB é efetiva na profilaxia de vários tipos de cefaleias.
Cefaleias com desordens musculares respondem bem
ao tratamento com a TxB incluindo a cefaleia tensional, cervicogênica e a cefaleia crônica associada com
lesão cervical tipo chicote (whiplash). Na enxaqueca,
acredita-se, porém sem conclusão definitiva, que o mecanismo de ação da TxB seja pelo relaxamento da musculatura infiltrada pela TxB. Essa teoria se sustenta pelo
fato de pacientes com enxaqueca apresentarem considerável hipertrofia do músculo corrugador da fronte e
também em região das têmporas, comprimindo ramos
trigeminais. Uma ação direta ou indireta e prolongada,
não relacionada ao relaxamento da musculatura esquelética, tem sido atribuído à TxB na profilaxia da enxaqueca, modulando os impulsos dolorosos central ou
periférico. Uma ação antinociceptiva periférica não foi
comprovada em estudos controlados com o emprego
da TxB em voluntários humanos normais. Evidências
experimentais com a aplicação de TxB para indução
analgésica em ratos tem sido sugerida, porém dose dependente e por somente duas semanas. A TxB normalmente não atravessa a barreira hematoencefálica, e os
receptores nociceptivos meníngeos não parecem ser
influenciados pela injeção no espalpe de TxB. A possibilidade do transporte antidrômico de TxB no sistema
trigeminovascular deve ser considerado. O período
adequado para se alcançar a profilaxia da enxaqueca;
o potencial antigênico; o desencadeante doloroso in-
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duzido pela TxB; a inabilidade da TxB agir significativamente nos processos neuronais centrais, incluindo na
aura enxaquecosa; o possível efeito placebo das injeções e as avaliações puramente subjetivas dos estudos
em dor são preocupações adicionais nas avaliações
desta estratégia terapêutica. A utilidade clínica da TxB
não foi ainda comparada com terapêuticas profiláti-
cas consagradas. A eficácia da TxB na prevenção da
dos ataques de enxaqueca permanece controverso.
Conclusão
A TxB é um recurso terapêutico eficaz, seguro e consistente, apresenta alto impacto no tratamento das mais
diferentes doenças, favorecendo as pesquisas de novas indicações.
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