REAÇÕES ADVERSAS DA TOXINA BOTULÍNICA NO

REAÇÕES ADVERSAS DA TOXINA BOTULÍNICA NO TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE
Introdução
A espasticidade é um dos principais sintomas da Síndrome do Neurônio
Motor Superior. O aumento do tônus não só limita o desempenho funcional do
paciente, mas também pode levar ao desenvolvimento de contraturas,
gerando alterações posturais permanentes resultantes de mau alinhamento
articular (1,2).
A Toxina botulínica é uma exotoxina produzida pelo Clostridium
botulinum, uma bactéria Gram-positiva e anaeróbica. Existem oito sorotipos
de bactérias (A, B, C alpha, C beta, D, E, F e G) que produzem sete
exotoxinas distintas; o tipo A, B e E são os mais comumente associados ao
botulismo em humanos (3).
A purificação da solução da cultura é feita através de uma série de
precipitações em meio ácido, até a obtenção de um complexo cristalino
constituído por uma proteína ativa de alto peso molecular e uma proteína tipo
hemaglutina associada. O complexo cristalino é redissolvido em uma solução
salina contendo albumina e a seguir é filtrado esterilmente (0,2 micra) antes
do envazilhamento e congelamento a vácuo(4).
O processo de purificação é extremamente importante porque para se
evitar reações adversas e aumento da antigenicidade é necessário retirar-se
todos os resíduos de modo a deixar a toxina livre dos ácidos ribonucléicos e
outros materiais contaminantes (5).
A via final da ação da toxina é impedir a liberação da acetilcolina na
junção neuromuscular dos músculos estriados produzindo, assim, uma
denervação química e, conseqüentemente, paralisia muscular(6).
Não obstante apresente alta margem de segurança, a utilização da
toxina botulínica pode levar a efeitos adversos (EA's), associados ou não à
denervação química. Estes efeitos se apresentam de forma moderada e
transitória e com baixa freqüência, segundo a maioria dos trabalhos
publicados, embora poucos destes enfatizem e caracterizem a ocorrência dos
EA's (7). O presente artigo tem por objetivo fazer uma revisão sistemática
atual acerca dos principais efeitos adversos provocados pela Toxina Botulínica
no tratamento da Espasticidade.
Metodologia
Trata-se de um estudo observacionais e retrospectivos. Assim, os
resultados aqui apresentados devem ser interpretados levando-se em conta as
limitações e vieses inerentes aos estudos observacionais. As principais
limitações que podem afetar as esta revisão sistemática são o viés de
publicação (e outros similares como viés de linguagem), riscos de viés nos
estudos primários (limitação metodológica dos estudos primários), além de
dificuldades em combinar estudos que podem ter diferenças nas populações,
intervenções, comparadores e definição dos desfechos (heterogeneidade
clínica).
O presente estudo pretende tabular quais os efeitos adversos da Toxina
Botulínica tipo A no tratamento da espasticidade? A Localização e seleção dos
estudos foi em bases de dados indexadas (Medline, Scielo, Cochrane, Lilacs,
BVS e DeCS) a partir da seleção de descritores ou palavras-chave: Toxina
botulínica,
Espasticidade,
Mecanismo
de
Ação,
Reações
adversas
e
Complicações). De posse de todos os estudos a serem incluídos, foram
estabelecidos critérios para determinar a sua validade e se havia possibilidade
dos resultados possuírem vieses.
A análise e apresentação dos dados foi feita com base nas semelhanças
entre estudos, apresentando as reações adversas da Toxina Botulínica tipo A
no tratamento da Espasticidade, sendo agrupados para a obtenção das
considerações finais. A redação dos resultados foi feita levando-se em conta a
questão norteadora.
Resultados e Discussão
Os efeitos adversos associados ao tratamento com Toxina Botulínica em
crianças com CP ocorrem em menos de 10% casos, sendo geralmente leves e
transitórios, tipo local (dor no local da injeção, fraqueza local) e / ou
sistémico (fadiga, sintomas de constipação, e em casos raros disfagia e
problemas respiratórios) (8).
No entanto, existe possibilidade de ocorrência de eventos adversos
mais graves pacientes com PC, como foi recentemente alertado pela FDA;
encontrando que a incidência desses efeitos varia entre 1 e 2% e foi associada
com um nível mais elevado de classificação da função motora grossa (GMFCS)
e a administração de uma dose de recomendada (9, 10) maior do que a toxina
botulínica. Sugere-se em toda a faixa de segurança e casos eficiência de
acordo com Orientações da farmacovigilância da Comissão Federal para a
Proteção contra Riscos Sanitários (11).
Dentre os artigos encontrados, as reações adversas descritas foram
paralisia parcial do músculo reto - podendo levar a diplopia - ptose
transitória, hipertropia, bloqueio das glândulas ciliares, perfuração do globo
ocular e hemorragia retrobulbar. A ptose é a complicação mais freqüente com
uma incidência de 5% em adultos e 25% em crianças. A Hipertropia é rara. O
bloqueio das glândulas ciliares é infreqüente e pode levar a uma dilatação
pupilar e borramento da visão. Perfurações oculares ocorreram até hoje em 4
casos e a hemorragia retrobulbar sendo descrita como muito rara e tendo
resolução espontânea em 2 semanas (12).
Nesse sentido, autores apresentam como principal precaução o
diagnóstico e indicações corretas do procedimento, além da necessidade de
um profissional altamente experimentado na técnica de injeção. Em crianças
o procedimento deve ser feito sob indução anestésica. Geralmente, a
anestesia
está
contraindicada
por
bloquear
os
movimentos
oculares
espontâneos e impedir assim a utilização da guia eletromiográfica (12).
Também, autores apontam como importante tomar precauções em
pacientes mais idosos, onde existe uma perda da consistência tarsal e orbital,
propiciando a difusão do medicamento e favorecendo o aparecimento de
hematomas. Estes últimos podem ser controlados em sua extensão através da
compressão local (13).
Os efeitos adversos sistêmicos da Toxina Botulínica (TB) também
demonstram afeição músculo liso à TB, dificuldades de acomodação e
obstipação podem ocorrer (14). Quando BT é usado para tratar a hiperidrose,
sialorréia, hiperlacrimejamento, ou quando BT-B efeitos adversos, tais como
secura ocular ou mucosa secura podem ocorrer (14), o tecido glandular
exócrina é afetado pela BT. BT, portanto, pode afetar fibras eferentes do
sistema nervoso autônomo como já meticulosamente descrito por Justino
Kerner (15, 16, 17).
Dodel e cols. (18), em um amplo estudo onde 835 pacientes, dos quais
151 eram portadores de espasmo hemifacial, receberam 2881 injeções de
toxina botulínica em um período de 3 anos, mostrou que as relações de doses
entre BOTOX® e DYSPORT® variaram entre 1:4 a 1:6. Os efeitos adversos
foram significantemente superiores com DYSPORT® (27% contra 18% com
BOTOX®). A duração de efeitos foi semelhante entre os dois produtos, porém
o início dos efeitos foi mais precoce com BOTOX® (4,0± 1,9 contra 7,3 ± 9,7
dias). Os custos do tratamento foram semelhantes entre as duas formulações.
O bloqueio parcial dos músculos distônicos, através da aplicação de
toxina botulínica, pode levar a uma diminuição da sua atividade funcional
com alteração do controle da cabeça, especialmente em atividades forçadas
como o levantar a partir da posição supina e durante os exercícios.
Aproximadamente 5% dos casos tratados podem ter esta manifestação. A
disfagia por difusão do produto é o efeito adverso mais observado,
especialmente
quando
se
injeta
a
porção
superior
dos
músculos
esternocleidomastoideo. Assim, quando este músculo precisa ser tratado
devese dar preferência ao tratamento de suas porções mais distais. A disfagia
pode se manifestar por uma dificuldade para deglutição da saliva (± 1/3 dos
casos tratados) ou em casos mais graves por uma dificuldade na deglutição do
bolo alimentar (5% dos casos tratados). Ela aparece após aproximadamente 10
dias do procedimento e dura aproximadamente outros 10 dias (13).
Conforme Gupta e colaboradores (19), o sucesso do tratamento está
relacionado com a adequada escolha dos músculos a serem tratados, e com a
dose escolhida de modo que os efeitos benéficos sejam sentidos minimizando
os riscos de difusão e de efeitos adversos pela difusão. Para os autores ainda,
a utilização de guia eletromiográfica para a localização dos músculos alvo é
útil favorecendo injeções mais precisas. Além disto, recomendam a menor
dose e o mais longo intervalo entre as doses no sentido de se manter os
resultados ao longo do tempo diminuindo a possibilidade de formação de
resistência ao fármaco.
Hsiung e cols. (20) fizeram um estudo a longo prazo, por um período de
10anos de acompanhamento, em pacientes com diferentes tipos de distúrbios
do
movimento.
Nos
235
pacientes
seguidos
foram
realizados
2616
procedimentos de aplicação de toxina botulínica. Após 5 anos de seguimento,
100% dos pacientes portadores de distonia cervical apresentavam benefícios
com o tratamento e estes benefícios se mantinham em 75,8% dos pacientes
com 10 anos de seguimento. Em 10 anos de tratamento 9,1% desenvolveram
resistência primária e 7,5% resistência secundária ao tratamento. Efeitos
adversos ocorreram em 17 dos 106 pacientes portadores de distonia cervical,
sendo que a disfagia e atrofia muscular foram os mais freqüentes, somando 11
dos 17 eventos observados. Os autores concluem que o tratamento dos
distúrbios do movimento, incluindo a distonia cervical é seguro, eficaz e
mostra bons resultados ao longo do tempo.
A principal reação adversa em distonias ocupacionais edistonia de
membros não associadas ao movimento é a paresia dos músculos envolvidos
com consequente alteração funcional. Nos pacientes tratados por distonia
axial de tronco, como as doses de toxina utilizadas são mais altas
eventualmente
pode-se
observar:
sensação
de
fadiga
e
dificuldade
respiratória (18). Na aplicação sobre músculos abdominais, doses acima de
400U podem induzir a um prolapso abdominal (12).
Yablon (21) refere-se a mais de 10 diferentes trabalhos onde mais de
900 crianças portadoras de paralisia cerebral foram tratadas com toxina
botulínica em relação à espasticidade. Os resultados obtidos e a falta de
efeitos adversos graves nestas crianças permitem dizer que este tipo de
tratamento é seguro e eficaz para a redução da espasticidade disfuncional.
Alguns autores (22) referem que decorrente do trauma da injeção,
pode-se observar como reação adversa: dor, eritema, edema, hematomas e
equimoses. A infecção local é rara. Pode ocorrer fraqueza regional dos
músculos adjacentes à área tratada decorrente da aplicação de toxina
botulínica. Esta reação adversa é mais importante nos casos de tratamento da
hiperidrose palmar, onde a função manual pode ser comprometida. A
debilidade muscular, quando ocorre, se resolve espontaneamente ao longo de
algumas semanas. Também podemos observar uma hiperidrose residual e
assimetrias. As reações adversas decorrentes da toxina botulínica podem ser
minimizadas através da correta técnica de aplicação e de diluição do produto,
adequada às necessidades individuais de cada paciente. A utilização de uma
forma farmacêutica cuja difusão seja controlada também é importante.
Brin e col. (23) concluíram que três intervenções no período de um ano
levam a resultados efetivos e excepcionais, e além disto, ao mesmo tempo em
que cresce a efetividade, diminui a incidência de efeitos adversos. Mesmo em
doses pequenas a toxina botulínica se mostra mais efetiva que o placebo. Os
resultados aparecem com 7 dias aumentam até 30 dias e se mantém por 120
dias, porém naqueles pacientes que receberam mais de uma injeção estes
resultados podem se prolongar por até 7 meses. Os autores concluem que o
tratamento com toxina botulínica para as rugas glabelares é altamente
seguro, eficaz e bem tolerado. Injeções sucessivas com intervalos adequados,
além de evitarem o risco da formação de anticorpos, prolongam os resultados
e aumentam a efetividade do tratamento.
O uso da toxina botulínica no tratamento do bruxismo tem por objetivo
cortar o ciclo vicioso da contração muscular (13). Os efeitos adversos nestes
casos são raros sendo a fraqueza muscular para a mastigação o mais
observado. Os resultados são em geral muito bons com alívio da dor e melhora
funcional, além da prevenção da deterioração funcional e dos dentes.
Bushara (1997) propôs a injeção de toxina sobre as glândulas salivares.
Desde então muitas outras publicações foram descritas neste sentido. Os
resultados da literatura são em geral bons, porém ainda existem variáveis não
completamente exploradas, relacionadas à técnica de injeção, glândula
injetada, precisão do método e reprodutibilidade entre os paciente. Alguns
autores
injetam
somente
as
parótidas,
outros
as
parótidas
e
as
submandibulares. As glândulas salivares são controladas pelo sistema nervoso
autônomo, enquanto que a produção e composição da saliva são decorrentes
de atividade parassimpática regulada por estímulos acetilcolinérgicos sobre as
glândulas salivares. Assim, a secreção de saliva pode ser influenciada pela
toxina botulínica e isto é evidenciado pelo efeito adverso de "boca seca"
referido por alguns pacientes (24).
A toxina botulínica tipo A tem uma incidência de efeitos adversos de
5,6-10,3%, que pode ser do tipo local ou sistêmico. Eles ocorrem mais
frequentemente quando as doses máximas recomendadas do produto são
excedidas. Os efeitos secundários mais frequentemente relatados são: e
fraqueza muscular no local onde é feita aplicação (25), fadiga, que tem a
duração de 1-5 dias a dor no local e a vizinha músculos, febre, síndroma de
pseudo-gripal (26, 27), como o botulismo (botulism like) (28, 29), incontinência
urinária, modificação do padrão de marcha de fraqueza e disfagia nas
crianças com orofaríngeos (30, 31).
Corroborando com outros autores supracitados, Pascual-Pascual (32)
descreveram entre os efeitos adversos, efeitos locais: dor ou hematomas ou
equimoses
no
local
da
administração;
efeitos
sistêmicos:
fraqueza
generalizada, disfagia, diminuição ou perda da função em infiltração de
segmento aumentou distonia e presença de movimentos involuntários em
outros segmentos corporais. Outros relatos como reação anafilática com uso
de Lidocaína para diluição foi relatado por Mihir e Suskind (33).
Considerações Finais
Os eventos adversos relacionados ao tratamento com Toxina Botulínica
são pouco significantes, podendo ocorrer em menos de 10% do casos e
geralmente sendo leves e transitórios. Quando locais, apresentam-se como
dor no local da injeção e fraqueza local; quando sistêmica, apresenta-se na
forma de fadiga, sintomas de gripe e, em casos mais raros disfagia e
problemas respiratórios.
A quantidade de artigos de relevência científica disponíveis já embasam
o uso seguro da Toxina Botulínica no tratamento da espasticidade. Mas devido
a quantidade de grupos musculares envolvidos, ainda há necessidade de mais
estudos acerca das reações adversas desse tipo de neurólise.
Referências Bibliográficas
1. Sheean G. The pathophysiology of spasticity. Eur J Neurol. 2002;9:3-9.
2. Spósito MMM. A espasticidade e seu tratamento. Rev Nac Reabil
Portadores Deficiências Prof Setor, Cad Téc Cient, São Paulo.
2000mar./abr.;3(13):6-ll
3. Klein AW. Contraindications and complications with the use of
botulinum toxin. Clin Dermatol. 2004;22(1):66-75.
4. Schantz EJ, Johnson EA. Quality of Botulinum toxin for humam
treatment. In: Botulinum and Tetanus Neurotoxins: neurotransmission
and biomedical aspects. New York: Plenum Press; 1993. p. 657-59.
5. Schantz EJ, Johnson EA. Botulinum Toxin: the story of its development
for the treatment of human disease. Perspect Biol Med 1997;40(3):31727.
6. Klein AW. Complications and adverse reactions with the use of
botulinum toxin. Dis Mon. 2002;48(5):336-56.
7. Coté TR, Mohan AK, Polder JA, Walton MK, Braun MM. Botulinum toxin
type A injections: adverse events reported to the US Food and Drug
Administration in therapeutic and cosmetic cases. J Am Acad Dermatol.
2005;53(3): 407-15. Comment in: J Am Acad Dermatol.
2005;53(6):1080-2.
8. Bakheit AM, Severa S, Cosgrove A, Morton R, Roussounis SH, Doderlein L
et al. Safety profi le and effi cacy of botulinum toxin A (Dysport®) in
children with muscle spasticity. Dev Med Child Neurol. 2001; 43: 234238.
9. FDA. Early Communication about an ongoing safety review Botox® and
Botox® cosmetic (Botulinum toxin type A) and Myobloc (Botulinum toxin
type B) [Internet]. 2008. Available in: http://www.fda.gov/cder/
drug/early_comm/botulinum_toxins.htm.
10. Naidu K, Smith K, Sheedy M, Adair B, Yu X, Graham HK. Systemic
adverse events following botulinum toxin A therapy in children with
cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2010; 52: 139-145.
11. Guías, lineamientos y requerimientos de farmacovigilancia [Internet].
Disponible
en
//www.cofepris.gob.mx/AZ/Paginas/Farmacovigilancia/
Gu%C3%ADasLineamientosRequerimientosFarmacovigilancia.aspx
http:
12. Oliveira MV, Oliveira AP. Toxina botulínica no tratamento de rugas
faciais. Disponible in: http:www.cosmedical.com.br/botox.htm [citado
em Abril de 2000]
13. MoguelAnchieta S, DixonOlivera S, MartinezOropeza S, OrozcoGomez
LP. Botulinum toxin as a treatment for strabismus in systemic diseases.
Arch Soc Esp Oftalmol 2003;78(1):914.
14. Dressler D, Benecke R. Autonomic side effects of botulinum toxin type B
treatment of cervical dystonia and hyperhidrosis. Eur Neurol 2003;
49:34-38.
15. Kerner J. Neue Beobachtungen über die in Württemberg so häufig
vorfallenden tödlichen Ve rgiftungen durch den Genuss geräucherter
Würste. Tübingen: Osiander, 1820.
16. Kerner J. Das Fettgift oder die Fettsäure und ihre Wirkungen auf den
thierischen Organismus, ein Beytrag zur Untersuchung des in verd o r b
enen Würsten giftig wirkenden Stoffes. Stuttgart: Cotta, 1822.
17. Takamizawa K, Iwamori M, Kozaki S, et al. Y. TLC immunostaining
characterization of Clostridium botulinum type Aneurotoxin binding to
gangliosides and free fatty acids. FEBS Lett 1986;201:229-232.
18. Oyama H, Ikeda A, Inoue S, Nakashima Y, Shibuya M. Local injection of
botulinum toxin type A for hemifacial spasm. Neurol NedChir
2002;42(6):2459.
19. Gupta M, Singh G, Khwaja G. Botulinum toxin in the treatment of
dystoniasA hospital based study. J Assoc Physicians India
2003;51:447453.
20. Hsiung GYR, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Suchowersky O.
Longterm efficacy of botulinum toxin A in the treatment of various
movement
disorders over
a 10 year
period.
Mov Dis
2002;17(6):12881293.
21. Yablon SA. Botulinum neurotoxin intramuscular chemodenervation role
in management of spastic hipertonia and related motor disorders. Phys
Med Rehabil Clin North Am 2001;12(4):833874.
22. Naumann M, Lowe NJ, Kumar CR, Hamm H (on behalf of the BOTOX
Hyperhidrosis Clinical Study Group). Botulinum toxin type A is a safe
and effective treatment for axillary hyperhidrosis over 16 months: a
prospective study. Arch Dermatol 2003;139:7316.
23. Brin MF, Jankovic J. Other uses fo botulinum toxin type A. In: Brin MF,
Comella CL, Jankovis J. Distonia: Etiology clinical features and
treatment. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. Cap. 18.
p. 213228.
24. Bushara KO. Sialorrhea in amyotrophic lateral scleroses: a hypothesis of
a new treatmentbotulinum toxin A injections of the parotid glands. Med
Hypotheses 1997;48:337339.
25. Hu Gc, Chuang YC, Liu JP, Chien KL, Chen YM, Chen YF. Botulinum
toxin (Dysport®) treatment of the spastic gastrocnemius muscle in
children with cerebral palsy: a randomized trial comparing two
injection volumes. Clin Rehabil. 2009; 23: 64-71.
26. Pal PK, Calne DB, Calne S, Tsui JK. Botulinum toxin A as treatment for
drooling saliva in PD. Neurology. 2000; 54: 244-247.
27. Bakheit AM, Thilmann AF, Ward AB, Poewe W, Wissel J, Muller J et al. A
randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study to
compare the effi cacy and safety of three doses of botulinum toxin type
A (Dysport®) with placebo in upper limb spasticity after stroke. Stroke.
2000; 31: 2402-2406.
28. Ubhi T, Bhakta BB, Ives HL, Allgar V, Roussounis SH. Randomized double
blind placebo controlled trial of the effect of botulinum toxin on
walking in cerebral palsy. Arch Dis Child. 2000; 83: 481-487.
29. Bakheit AM, Ward CD, McLellan DL. Generalized botulism-like syndrome
after intramuscular injections of botulinum toxin type A: a report of
two cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997; 62: 198.
30. Beseler-Soto B, Sánchez PM, Santos-Serrano L, Landa-Rivera L,
Sanantonio-Valdearcos F, Paricio-Talayero JM. Botulismo yatrógeno:
una complicación a tener en cuenta en el tratamiento de la
espasticidad en la infancia. Rev Neurol. 2003; 37: 444-6.
31. Pascual-Pascual SI, Pascual-Castroviejo I. Safety of botulinum toxin
type A in children younger than 2 year. Eur J Paediatri Neurol. 2008:
13: 1-5.
32. Pascual-Pascual SI, Herrera-Galante A, Póo P, García-Aymerich V,
Aguilar-Barberà M, Bori-Fortuny I et al. Guía terapéutica de la
espasticidad infantil con toxina botulínica. Rev Neurol. 2007; 44: 303309.
33. Mihir KB, Suskind DL. The use of botulinum toxin in patients with
sialorrea. Operative Tech Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 19: 243247