Cap 7 - reações adversas

CAPÍTULO 7
Capítulo 7 – Efeitos Colaterais
- Coordenadores – José Henrique Dantas de Carvalho e Simone Carazzato
Efeitos Colaterais:
Fatores relacionados à técnica ou à toxina
Locais: reação local, fraqueza
Sistêmicos não relacionados ao sítio de aplicação, perda do controle urinário, ou relacionados,
fraqueza generalizada, ptose, disfagia, hematoma, ferida, outros
Óbito: GMFCS IV e V e Anestesia
Tabela com efeitos colaterais relativos à aplicação e à toxina
Papavasiliou (?): efeitos colaterais são raros, os graves em geral são relacionados aos GMFCS IV e V. Epilepsia –
como fator de risco prévio.
Tabela de Papavisiliou – permissão de reprodução da tabela de Efeitos Colaterais, com frequência de complicações
Interações medicamentosas com toxina botulinica precisam ser mais estudadas
REAÇÕES ADVERSAS DA TOXINA BOTULÍNICA NO TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE
Introdução
A espasticidade é um dos principais sintomas da Síndrome do Neurônio Motor Superior. O aumento do tônus
não só limita o desempenho funcional do paciente, mas também pode levar ao desenvolvimento de contraturas,
gerando alterações posturais permanentes resultantes de mau alinhamento articular (1,2).
A Toxina botulínica é uma exotoxina produzida pelo Clostridium botulinum, uma bactéria Gram-positiva e
anaeróbica. Existem oito sorotipos de bactérias (A, B, C alpha, C beta, D, E, F e G) que produzem sete exotoxinas
distintas; o tipo A, B e E são os mais comumente associados ao botulismo em humanos (3).
A purificação da solução da cultura é feita através de uma série de precipitações em meio ácido, até a
obtenção de um complexo cristalino constituído por uma proteína ativa de alto peso molecular e uma proteína tipo
hemaglutina associada. O complexo cristalino é redissolvido em uma solução salina contendo albumina e a seguir é
filtrado esterilmente (0,2 micra) antes do envazilhamento e congelamento a vácuo(4).
O processo de purificação é extremamente importante porque para se evitar reações adversas e aumento da
antigenicidade é necessário retirar-se todos os resíduos de modo a deixar a toxina livre dos ácidos ribonucléicos e
outros materiais contaminantes (5).
A via final da ação da toxina é impedir a liberação da acetilcolina na junção neuromuscular dos músculos
estriados produzindo, assim, uma denervação química e, conseqüentemente, paralisia muscular(6).
Não obstante apresente alta margem de segurança, a utilização da toxina botulínica pode levar a efeitos
adversos (EA's), associados ou não à denervação química. Estes efeitos se apresentam de forma moderada e
transitória e com baixa freqüência, segundo a maioria dos trabalhos publicados, embora poucos destes enfatizem e
caracterizem a ocorrência dos EA's (7). O presente artigo tem por objetivo fazer uma revisão sistemática atual acerca
dos principais efeitos adversos provocados pela Toxina Botulínica no tratamento da Espasticidade.
Metodologia
Trata-se de um estudo observacionais e retrospectivos. Assim, os resultados aqui apresentados devem ser
interpretados levando-se em conta as limitações e vieses inerentes aos estudos observacionais. As principais
limitações que podem afetar as esta revisão sistemática são o viés de publicação (e outros similares como viés de
linguagem), riscos de viés nos estudos primários (limitação metodológica dos estudos primários), além de
dificuldades em combinar estudos que podem ter diferenças nas populações, intervenções, comparadores e
definição dos desfechos (heterogeneidade clínica).
O presente estudo pretende tabular quais os efeitos adversos da Toxina Botulínica tipo A no tratamento da
espasticidade? A Localização e seleção dos estudos foi em bases de dados indexadas (Medline, Scielo, Cochrane,
Lilacs, BVS e DeCS) a partir da seleção de descritores ou palavras-chave: Toxina botulínica, Espasticidade,
Mecanismo de Ação, Reações adversas e Complicações). De posse de todos os estudos a serem incluídos, foram
estabelecidos critérios para determinar a sua validade e se havia possibilidade dos resultados possuírem vieses.
A análise e apresentação dos dados foi feita com base nas semelhanças entre estudos, apresentando as
reações adversas da Toxina Botulínica tipo A no tratamento da Espasticidade, sendo agrupados para a obtenção das
considerações finais. A redação dos resultados foi feita levando-se em conta a questão norteadora.
Resultados e Discussão
Os efeitos adversos associados ao tratamento com Toxina Botulínica em crianças com CP ocorrem em
menos de 10% casos, sendo geralmente leves e transitórios, tipo local (dor no local da injeção, fraqueza local) e / ou
sistémico (fadiga, sintomas de constipação, e em casos raros disfagia e problemas respiratórios) (8).
No entanto, existe possibilidade de ocorrência de eventos adversos mais graves pacientes com PC, como foi
recentemente alertado pela FDA; encontrando que a incidência desses efeitos varia entre 1 e 2% e foi associada com
um nível mais elevado de classificação da função motora grossa (GMFCS) e a administração de uma dose de
recomendada (9, 10) maior do que a toxina botulínica. Sugere-se em toda a faixa de segurança e casos eficiência de
acordo com Orientações da farmacovigilância da Comissão Federal para a Proteção contra Riscos Sanitários (11).
Dentre os artigos encontrados, as reações adversas descritas foram paralisia parcial do músculo reto podendo levar a diplopia - ptose transitória, hipertropia, bloqueio das glândulas ciliares, perfuração do globo ocular e
hemorragia retrobulbar. A ptose é a complicação mais freqüente com uma incidência de 5% em adultos e 25% em
crianças. A Hipertropia é rara. O bloqueio das glândulas ciliares é infreqüente e pode levar a uma dilatação pupilar e
borramento da visão. Perfurações oculares ocorreram até hoje em 4 casos e a hemorragia retrobulbar sendo descrita
como muito rara e tendo resolução espontânea em 2 semanas (12).
Nesse sentido, autores apresentam como principal precaução o diagnóstico e indicações corretas do
procedimento, além da necessidade de um profissional altamente experimentado na técnica de injeção. Em crianças
o procedimento deve ser feito sob indução anestésica. Geralmente, a anestesia está contraindicada por bloquear os
movimentos oculares espontâneos e impedir assim a utilização da guia eletromiográfica (12).
Também, autores apontam como importante tomar precauções em pacientes mais idosos, onde existe uma
perda da consistência tarsal e orbital, propiciando a difusão do medicamento e favorecendo o aparecimento de
hematomas. Estes últimos podem ser controlados em sua extensão através da compressão local (13).
Os efeitos adversos sistêmicos da Toxina Botulínica (TB) também demonstram afeição músculo liso à TB,
dificuldades de acomodação e obstipação podem ocorrer (14). Quando BT é usado para tratar a hiperidrose,
sialorréia, hiperlacrimejamento, ou quando BT-B efeitos adversos, tais como secura ocular ou mucosa secura podem
ocorrer (14), o tecido glandular exócrina é afetado pela BT. BT, portanto, pode afetar fibras eferentes do sistema
nervoso autônomo como já meticulosamente descrito por Justino Kerner (15, 16, 17).
Dodel e cols. (18), em um amplo estudo onde 835 pacientes, dos quais 151 eram portadores de espasmo
hemifacial, receberam 2881 injeções de toxina botulínica em um período de 3 anos, mostrou que as relações de
doses entre BOTOX® e DYSPORT® variaram entre 1:4 a 1:6. Os efeitos adversos foram significantemente
superiores com DYSPORT® (27% contra 18% com BOTOX®). A duração de efeitos foi semelhante entre os dois
produtos, porém o início dos efeitos foi mais precoce com BOTOX® (4,0± 1,9 contra 7,3 ± 9,7 dias). Os custos do
tratamento foram semelhantes entre as duas formulações.
O bloqueio parcial dos músculos distônicos, através da aplicação de toxina botulínica, pode levar a uma
diminuição da sua atividade funcional com alteração do controle da cabeça, especialmente em atividades forçadas
como o levantar a partir da posição supina e durante os exercícios. Aproximadamente 5% dos casos tratados podem
ter esta manifestação. A disfagia por difusão do produto é o efeito adverso mais observado, especialmente quando
se injeta a porção superior dos músculos esternocleidomastoideo. Assim, quando este músculo precisa ser tratado
devese dar preferência ao tratamento de suas porções mais distais. A disfagia pode se manifestar por uma
dificuldade para deglutição da saliva (± 1/3 dos casos tratados) ou em casos mais graves por uma dificuldade na
deglutição do bolo alimentar (5% dos casos tratados). Ela aparece após aproximadamente 10 dias do procedimento e
dura aproximadamente outros 10 dias (13).
Conforme Gupta e colaboradores (19), o sucesso do tratamento está relacionado com a adequada escolha
dos músculos a serem tratados, e com a dose escolhida de modo que os efeitos benéficos sejam sentidos
minimizando os riscos de difusão e de efeitos adversos pela difusão. Para os autores ainda, a utilização de guia
eletromiográfica para a localização dos músculos alvo é útil favorecendo injeções mais precisas. Além disto,
recomendam a menor dose e o mais longo intervalo entre as doses no sentido de se manter os resultados ao longo
do tempo diminuindo a possibilidade de formação de resistência ao fármaco.
Hsiung e cols. (20) fizeram um estudo a longo prazo, por um período de 10anos de acompanhamento, em
pacientes com diferentes tipos de distúrbios do movimento. Nos 235 pacientes seguidos foram realizados 2616
procedimentos de aplicação de toxina botulínica. Após 5 anos de seguimento, 100% dos pacientes portadores de
distonia cervical apresentavam benefícios com o tratamento e estes benefícios se mantinham em 75,8% dos
pacientes com 10 anos de seguimento. Em 10 anos de tratamento 9,1% desenvolveram resistência primária e 7,5%
resistência secundária ao tratamento. Efeitos adversos ocorreram em 17 dos 106 pacientes portadores de distonia
cervical, sendo que a disfagia e atrofia muscular foram os mais freqüentes, somando 11 dos 17 eventos observados.
Os autores concluem que o tratamento dos distúrbios do movimento, incluindo a distonia cervical é seguro, eficaz e
mostra bons resultados ao longo do tempo.
A principal reação adversa em distonias ocupacionais edistonia de membros não associadas ao movimento é
a paresia dos músculos envolvidos com consequente alteração funcional. Nos pacientes tratados por distonia axial
de tronco, como as doses de toxina utilizadas são mais altas eventualmente pode-se observar: sensação de fadiga e
dificuldade respiratória (18). Na aplicação sobre músculos abdominais, doses acima de 400U podem induzir a um
prolapso abdominal (12).
Yablon (21) refere-se a mais de 10 diferentes trabalhos onde mais de 900 crianças portadoras de paralisia
cerebral foram tratadas com toxina botulínica em relação à espasticidade. Os resultados obtidos e a falta de efeitos
adversos graves nestas crianças permitem dizer que este tipo de tratamento é seguro e eficaz para a redução da
espasticidade disfuncional.
Alguns autores (22) referem que decorrente do trauma da injeção, pode-se observar como reação adversa:
dor, eritema, edema, hematomas e equimoses. A infecção local é rara. Pode ocorrer fraqueza regional dos músculos
adjacentes à área tratada decorrente da aplicação de toxina botulínica. Esta reação adversa é mais importante nos
casos de tratamento da hiperidrose palmar, onde a função manual pode ser comprometida. A debilidade muscular,
quando ocorre, se resolve espontaneamente ao longo de algumas semanas. Também podemos observar uma
hiperidrose residual e assimetrias. As reações adversas decorrentes da toxina botulínica podem ser minimizadas
através da correta técnica de aplicação e de diluição do produto, adequada às necessidades individuais de cada
paciente. A utilização de uma forma farmacêutica cuja difusão seja controlada também é importante.
Brin e col. (23) concluíram que três intervenções no período de um ano levam a resultados efetivos e
excepcionais, e além disto, ao mesmo tempo em que cresce a efetividade, diminui a incidência de efeitos adversos.
Mesmo em doses pequenas a toxina botulínica se mostra mais efetiva que o placebo. Os resultados aparecem com 7
dias aumentam até 30 dias e se mantém por 120 dias, porém naqueles pacientes que receberam mais de uma
injeção estes resultados podem se prolongar por até 7 meses. Os autores concluem que o tratamento com toxina
botulínica para as rugas glabelares é altamente seguro, eficaz e bem tolerado. Injeções sucessivas com intervalos
adequados, além de evitarem o risco da formação de anticorpos, prolongam os resultados e aumentam a efetividade
do tratamento.
O uso da toxina botulínica no tratamento do bruxismo tem por objetivo cortar o ciclo vicioso da contração
muscular (13). Os efeitos adversos nestes casos são raros sendo a fraqueza muscular para a mastigação o mais
observado. Os resultados são em geral muito bons com alívio da dor e melhora funcional, além da prevenção da
deterioração funcional e dos dentes.
Bushara (1997) propôs a injeção de toxina sobre as glândulas salivares. Desde então muitas outras
publicações foram descritas neste sentido. Os resultados da literatura são em geral bons, porém ainda existem
variáveis não completamente exploradas, relacionadas à técnica de injeção, glândula injetada, precisão do método e
reprodutibilidade entre os paciente. Alguns autores injetam somente as parótidas, outros as parótidas e as
submandibulares. As glândulas salivares são controladas pelo sistema nervoso autônomo, enquanto que a produção
e composição da saliva são decorrentes de atividade parassimpática regulada por estímulos acetilcolinérgicos sobre
as glândulas salivares. Assim, a secreção de saliva pode ser influenciada pela toxina botulínica e isto é evidenciado
pelo efeito adverso de "boca seca" referido por alguns pacientes (24).
A toxina botulínica tipo A tem uma incidência de efeitos adversos de 5,6-10,3%, que pode ser do tipo local ou
sistêmico. Eles ocorrem mais frequentemente quando as doses máximas recomendadas do produto são excedidas.
Os efeitos secundários mais frequentemente relatados são: e fraqueza muscular no local onde é feita aplicação (25),
fadiga, que tem a duração de 1-5 dias a dor no local e a vizinha músculos, febre, síndroma de pseudo-gripal (26, 27),
como o botulismo (botulism like) (28, 29), incontinência urinária, modificação do padrão de marcha de fraqueza e
disfagia nas crianças com orofaríngeos (30, 31).
Corroborando com outros autores supracitados, Pascual-Pascual (32) descreveram entre os efeitos
adversos, efeitos locais: dor ou hematomas ou equimoses no local da administração; efeitos sistêmicos: fraqueza
generalizada, disfagia, diminuição ou perda da função em infiltração de segmento aumentou distonia e presença de
movimentos involuntários em outros segmentos corporais. Outros relatos como reação anafilática com uso de
Lidocaína para diluição foi relatado por Mihir e Suskind (33).
Considerações Finais
Os eventos adversos relacionados ao tratamento com Toxina Botulínica são pouco significantes, podendo
ocorrer em menos de 10% do casos e geralmente sendo leves e transitórios. Quando locais, apresentam-se como
dor no local da injeção e fraqueza local; quando sistêmica, apresenta-se na forma de fadiga, sintomas de gripe e, em
casos mais raros disfagia e problemas respiratórios.
A quantidade de artigos de relevência científica disponíveis já embasam o uso seguro da Toxina Botulínica
no tratamento da espasticidade. Mas devido a quantidade de grupos musculares envolvidos, ainda há necessidade
de mais estudos acerca das reações adversas desse tipo de neurólise.
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