Aminoglicosídeos

Universidade Federal Fluminense
Farmacologia dos Antibióticos
Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança
Colaboração
monitor
Márcio Amaral de Oliveira Filho
Aminoglicosídeos
 Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de
farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes.
 Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos
critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas
e éticas.
 Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do
material para [email protected]
Universidade Federal Fluminense
Instituto Biomédico
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Prof. Luiz Bragança
Aminoglicosídeos
Histórico, Estrutura Química,
Mecanismo de Ação, Resistência Microbiana,
Farmacocinética
e Usos Clínicos
interações medicamentosas
Introdução
• Estreptomicina, Neomicina, Gentamicina, Tobramicina,
Amicacina, etc.
• Úteis principalmente contra Gram-negativos aeróbios;
• Cuidados especiais: possuem alta nefrotoxicidade e
ototoxicidade;
Histórico
Selman Abraham
Waksman
•
•
•
•
•
•
1943 – Streptomyces griseus (Waksman)
1949 – Streptomyces fradiae (Waksman & Lechevalier)
1957 – Streptomyces kanamyceticus (Umezawa)
1963 – Micromonospora sp. (Weinstein)
1967 – Streptomyces tenebrarius (Higgins & Kastner)
1972 – Semi-sintéticos
Streptomyces
griseus
Aminoglicosídeos

Estreptomicina
Neomicina,
Canamicina,
Amicacina,
Gentamicina,
Tobramicina,
Sisomicina,
Metilmicina.
Estrutura Química
Tratam-se de dois ou mais Aminoaçúcares unidos por uma ligação glicosídica
ao núcleo de hexose (aminociclitol);
• Policátions
• Solúveis em Água
• Estáveis em
pH 6–8
ESTRUTURA SE RELACIONA COM A FARMACOCINÉTICA!
Fonte: Goodmam & Gilman – 10ª Edição
Mecanismo de Ação
• BACTERICIDAS (depende da concentração) MAS atuam na
Síntese Protéica
• Evento inicial: difusão passiva através de porinas da
Membrana Externa
• A seguir, transporte ativo através da membrana , Fase I,
dependente de oxigênio.
Aminoglicosídeos
Mecanismo de ação:
→ Difundem-se através de porinas na membrana externa das
bactérias gram-negativas, impulsionados pelo potencial elétrico
de membrana, penetrando no espaço periplasmático.
O transporte dos aminoglicosídeos para o espaço periplasmático é
o que limita a velocidade e, portanto, a eficácia antimicrobiana.
Pode ser inibido por uma redução no pH ou por condições
anaeróbias, como um abscesso!
→ Ligam-se a polissomas e interferem na síntese das proteínas
ao induzir leituras incorretas e interrupção prematura de RNAm
→ produção de proteínas aberrantes que aumentam a
permeabilidade ao fármaco.
Aminoglicosídeos
Mecanismo de ação:
→ Inibição irreversível da síntese protéica bacteriana, através da
ligação com proteínas específicas da subunidade 30S dos ribossomos:
 Leitura incorreta do RNAm, que causa a incorporação de aminoácidos
incorretos, gerando proteínas não funcionantes ou tóxicas.
 Quebra de polissomos em monossomos não funcionantes
 Bloqueio da continuação da tradução
ou término prematuro
EFEITO
BACTERICIDA
Mecanismo de Ação
Resistência Microbiana
Mecanismo de Ação
• Sinergismo com inibidores da síntese da parede celular,
possuindo utilidade principalmente contra:
Enterococcus
• São inibidos em pH ácido, anaerobiose, por cátions
divalentes e hiperosmolaridade.
Resistência Microbiana
• Duas formas – Natural e Adquirida
• Resistência Natural
Ex: Anaeróbios Estritos ou Facultativos em anaerobiose
• Resistência Adquirida
Ex: Mutação Cromossômica ou Plasmídios
Resistência Microbiana
• Por Mutação Cromossômica:
― Impossibilidade da penetração do fármaco;
― Alteração no sítio de ligação ribossomal;
•
Por Plasmídios:
Nesse caso, ocorre a inativação do fármaco por enzimas
microbianas, através de fosforilação, acetilação e adenilação.
É a forma mais importante de resistência adquirida dentre
as citadas.
Obs: Amicacina é o aminoglicosídeo mais resistente à ação enzimática!
Farmacocinética
• Absorção:
― Cátions altamente polares;
― Pobre absorção oral/retal;
― Absorção tópica – risco de toxicidade em uso prolongado!
― Absorção Intramuscular – é a principal via de administração.
Rapidamente absorvidos, Atingem concentração plasmática
em 30-90 min.
― uso endovenoso: Indicada para pacientes graves, como
grandes queimados, pacientes chocados, infecções
hospitalares. Fazer DILUIÇÃO!
― Pode haver perda em misturas em soluções.
Farmacocinética
• Distribuição:
― Possuem baixa ligação às proteínas séricas, como a albumina;
― O volume de distribuição é baixo
― Por se tratar de policátions, atravessam muito mal
membranas celulares, apresentando baixa concentração
intracelular, no SNC e no olho;
― Alcançam as maiores concentrações teciduais no córtex
renal, na perilinfa e endolinfa do ouvido interno;
― A difusão pelo espaço intersticial e vascular é boa;
― Atravessam a barreira placentária (P. ex: estreptomicina
provoca perda auditiva em crianças).
Farmacocinética
• Biotransformação e Excreção:
― Os aminoglicosídeos são eliminados inalterados, não
sofrendo, portanto, metabolização;
― Meia-vida relativamente curta, com cerca de 2-3h;
― A Eliminação é feita por FILTRAÇÃO GLOMERULAR, com
ajuste de dose em Insuficiência Renal!
― Parcialmente dialisáveis por hemodiálise, não são depurados
por diálise peritonial.
Farmacocinética
• Considerações importantes sobre a posologia:
― Os aminoglicosídeos, apesar da baixa meia-vida, apresentam
parâmetros que falam a favor da administração de toda a
dose diária em dose única, a saber:
1. O pico de concentração que atingem;
2. O efeito pós-antibiótico;
3. Menor toxicidade apresentada, principalmente a
nefrotoxicidade;
4. Maior sucesso clínico;
5. Menor custo e maior facilidade de administração.
Estreptomicina
Amicacina
Gentamicina
Neomicina
Netilmicina
Tobramicina
Espectinomicina
Usos Clínicos
• Os aminoglicosídeos possuem diversos usos, dentre
eles:
•
•
•
•
•
•
Endocardite Bacteriana;
Tuberculose (estreptomicina);
Infecções complicadas do Trato Urinário;
Sepse;
Otite Externa;
Infecções Hospitalares Graves por Gram-Negativos
Estreptomicina:
Estreptomicina®
Ampolas de 1g
Utilizado no tratamento da Tuberculose, tularemia, peste bubônica
Amicacina
Novamin®, Amicilon®, Klebicil®, Bactomicin® //Sulfato de amicacina
Gentamicina
Garamicina®, Gentamicil®, Vitamicim® // Sulfato de Gentamicina
Associado com Betametasona: Diprogenta®,
Dipropionato de betametasona+ Sulfato de gentamicina
Uso ginecológico – Gino Cauterex®
Uso oftálmico - Gentagran ®
Uso dermatológico: Garamicina ®
Neomicina
Em associações com outros fármacos: Nebacetin® (+ BACITRACINA), Trok N®,
Betnovat N®, Bismu-jet® - uso dermatológico
Uso proctológico: Xilodase ®
Uso oftamológico: Flumex-N ®
Uso ototológico: Otosynalar ®
Uso tópico boca e gengiva: Gingilone ®
Tobramicina
Tobradex® Tobragan®, Tobracin® // Tobramicina
Tobramicina + Dexametasona
Uso oftamológico: Tobrex ®
Efeitos Colaterais
• Ototoxicidade!
Pode ser coclear ou vestibular, podendo acometer ambas. É em
grande parte IRREVERSÍVEL e costuma ser semelhante com os
diferentes aminoglicosídeos.
São dose e tempo dependentes, embora seja praticamente igual
em doses múltiplas diárias e dose única.
― Sinais e sintomas: zumbidos, pressão no ouvido, tonteiras,
vertigem, nistagmo, perda da audição inicialmente para
altas frequências;
― Fatores de risco: idosos, distúrbio auditivo prévio, uso de outras
drogas ototóxicas, insuficiência renal, desidratação e
desnutrição.
― > RISCOS COM cana, amica, neomicina
Efeitos Colaterais
• Nefrotoxicidade!
A nefrotoxicidade pode manifestar-se desde distúrbio renal leve
reversível ou Injúria Renal Aguda. É semelhante dentre os
aminoglicosídeos e é menor em dose única diária.
― Sinais e sintomas – poliúria, glicosúria, proteinúria, excreção de sódio
aumentada, diminuição da osmolaridade urinária, aumento de uréia e
creatinina séricas (5 – 10%).
― Fatores de risco – concomitância com drogas nefrotóxicas, uso prévio de
aminoglicosídeos ou de polimixina, idade avançada, desidratação.
― Prevenção – Corrigir hipovolemia e melhorar a perfusão renal, prescrever
racionalmente!
Efeitos Colaterais
• Bloqueio Neuromuscular!
Caso de bloqueio neuromuscular agudo pode ser atribuído aos
aminoglicosídeos,
Ocorre inibição pré-juncional de acetilcolina e diminuição da
afinidade do receptor pós-sináptico.
― É REVERSÍVEL COM SAIS DE CÁLCIO
― Fatores de risco – Infusão endovenosa acelerada, lavagem
intraperitonial com aminoglicosídeo, pacientes curarizados,
miastenia gravis.
Efeitos Colaterais
Outros :
• Neurite Periférica;
• Disfunção do Nervo Óptico
• Hipersensibilidade é rara, mas pode ocorrer.
Interações Medicamentosas
• Aminoglicosídeos + Betalactâmicos - sinergismo.
― P. ex: Gentamicina ou Amicacina + penicilina
antipseudomonas - P. aeruginosa.
― Aminoglicosídeo + Cefalosporina ou Vancomicina.
• Nefrotoxicidade - Vancomicina, polimixinas,
anfotericina B, clindamicina, diuréticos de alça.
• Ototoxicidade - Diuréticos de alça.
• Antagonismo - Cloranfenicol, clindamicina,
macrolídeos e lincomicina – Proximidade do sítio de
ação!
Bibliografia
• BRUNTON, L.L., CHABNER, B.A., KNOLLMANN, B.C. Goodman & Gilman’s
The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition, Ed. McGrawHill,
2012.
• TAVARES, W. Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico. 2ª Edição
Revista e Ampliada, Ed. Atheneu, 2009.