Carcinoma de Células de Merkel

Carcinoma de Células de Merkel
Introdução
Esta aula terá como foco a compreensão do Carcinoma de células de Merkel , uma
forma rara mas fatal de câncer de pele . Devido à sua predileção pela cabeça e
pescoço, esse tipo de câncer é freqüentemente encontrado na prática do
otorrinolaringologista . Além disso, sua rápida progressão torna uma doença que
requer um alto nível de suspeita. Quando identificada precocemente , há prognóstico
maior de 5 anos, devido à propagação da doença, fazendo com isso uma diferença
significativa.
História
Esta doença é relativamente nova no seu diagnóstico. Em 1875 , a célula de Merkel
foi descrita pela primeira vez por Friedrich Merkel quando isolado na pele de patos e
gansos. Em 1972, Cyril Toker descreveu o primeiro caso de carcinoma de células de
Merkel. Tem sido descrito sob diversos nomes , carcinoma trabecular da pele, câncer
da pele neuroendócrino e carcinoma de pequenas células da pele . Devido à sua
descrição recentemente, ainda há muito a ser conhecido a respeito de carcinoma de
células de Merkel . Além disso, a sua raridade impede estudos de caso grandes ou
relatórios.
Incidência
Nos Estados Unidos , a incidência ajustado à idade foi aumentando. Em 1986 , a
incidência foi de 0,15 em 100.000 , que agora subiu para 0,44 por 100 mil a partir de
2001 . Tal como acontece com câncer de pele , há um aumento da incidência entre
pessoas de pele mais claras. A incidência entre os brancos nos EUA é de 0,23 por 100
mil , quando comparado a 0,01 por 100.000 entre Africano-Americanos. Quando
comparado com outros cânceres de pele , o carcinoma de células de Merkel é o mais
letal. As taxas de mortalidade por carcinoma de células de Merkel chegam a quase 1
em cada 3 pacientes, enquanto o melanoma é de apenas 1 em cada 6. Este diagnóstico
tem um prognóstico significativamente pior do que o carcinoma espinocelular ( 1 em
50) e carcinoma basocelular ( menos de 1 por 10.000) .
Para um médico otorrinolaringologista, o carcinoma de células de Merkel é um
diagnóstico importante pela sua freqüência na região da cabeça e pescoço.
Aproximadamente 47% de todos os carcinomas de células de Merkel primário é
encontrado na região da cabeça e pescoço. Na cabeça e pescoço , os lugares mais
comuns são perioral e periocular . Enquanto as apresentações das mucosas são raras,
apenas 4,5% , esse número deve ser tomado com um grão de sal , como a baixa
incidência desta doença faz com que qualquer percentual seja pouco incerto.
O carcinoma de células de Merkel se apresenta na maior parte das vezes em paciente
com mais de 65 anos de idade . Embora existam poucos estudos que indicam uma
relação de 1 para 1 entre os sexos , a maioria dos estudos demonstram uma predileção
masculina significativa , quase 1,5-2,5 a 1 . Fatores de risco para células de Merkel
são muito parecidos com os de outros tipos de câncer de pele. Estes incluem a pele
clara , a exposição prolongada ao sol , a terapia UVA , e os indivíduos
imunodeprimidos. Indivíduos imunodeprimidos têm um risco aumentado de forma
significativa, especialmente com HIV, pacientes de transplante de órgãos e pacientes
com doenças crônicas, como a leucemia. O risco para as pessoas com HIV para
desenvolver carcinoma de células de Merkel é quase 13,4 vezes maior . Do mesmo
modo , os pacientes com uma história de um transplante de órgãos estão em risco
aumentado de 10 vezes.
Noções básicas de células de Merkel
As células de Merkel são mecanorreceptores Tipo I. Elas fornecem a sensação de
toque fino , bem como sensação de movimento do cabelo. Assim, eles podem operar
independentemente ou em conjunto com um disco de cabelo táctil . Eles são
tipicamente localizados na camada basal da epiderme, - localizado na junção dermoepidérmica . Eles surgem a partir de células da crista neural e como tal se processa da
mesma linhagem de células que são capazes de absorção de precursor de amina e
descarboxilação . Como um lembrete, as células da crista neural constituem um vasto
grupo de células especializadas. Alguns exemplos incluem odontoblastos , células
enterocromafins , células parafoliculares da tireóide , células do corpo / glômus
carótidas , células da medula adrenal , células de Merkel, as células da glia satélite,
células de Schwann , melanócitos e células de pigmentação da íris . É importante e
interessante notar que ambas as células de Merkel e melanócitos surgem a partir da
mesma linhagem de melanoma e é um importante diagnóstico diferencial de
carcinoma de células de Merkel .
Apresentação típica
Um exemplo de um paciente típico seria um paciente do sexo masculino de 70 anos
de idade que apresenta à clínica com uma massa rapidamente ampliando perto do
lábio superior. É provável que um indivíduo de pele clara que vive em uma fazenda
ou em uma profissão exposta ao sol . Quando perguntado sobre proteção solar, ele
provavelmente iria negar o uso de protetor solar ou vestindo roupas de proteção solar .
Ao descrever o caso, ele observa que tem aumentado de tamanho , uma vez que foi
observado pela primeira vez cerca de dois meses antes . Ele nega qualquer dor na
massa ou nota algum sangramento da lesão. Uma variedade de história médica pode
ser notado a partir de nenhum ou incluir uma doença crónica colocando o paciente
num estado imunocomprometido . História social podem incluir uma longa história de
tabaco ou álcool . No entanto, a profissão do paciente e qualquer outra causa de
exposição ao sol é a história mais importante necessária.
O exame físico geralmente revela-se sólido, vermelho, pápula não delicada no lábio
superior. Na apresentação inicial, o carcinoma de células de Merkel são geralmente 11,5 cm sem ulceração, sem linfadenopatia cervical, e sem lesões síncronas. Como foi
dito anteriormente , estas lesões são tipicamente peri-oral ou peri-ocular , mas
também presente no rosto , nariz, testa e freqüentes áreas expostas ao sol - no pescoço
, costas e ombros. Enquanto cerca de 1/2 das apresentações desta doença são na
região da cabeça e pescoço, as extremidades são outro local comum para a
apresentação.
Citopatologia
Um dos aspectos mais intrigantes da doença é a citopatologia . Apesar de ser visível
sobre a pele e, muitas vezes inicialmente detectada nas fases iniciais, o resultado para
o paciente é pobre. Uma das principais razões por que esta descontinuidade existe é a
dificuldade na obtenção de um diagnóstico a partir de biópsias iniciais. Ao exibir a
patologia com um típico hematoxilina e eosina , é extremamente difícil de identificar
as células de Merkel , que normalmente surgem como células individuais e, por vezes,
aglomerados . Portanto, é importante dispor de carcinoma de células de Merkel ,
como diagnóstico diferencial para o patologista para corar para esta doença. Recordar
este fato é ainda mais importante quando se observa a patologia um linfonodo onde é
ainda mais difícil de identificar as células de Merkel , que também aparecem como
pequenas células azuis entre os linfócitos.
Citopatologia tipicamente revela predominantemente células individuais com um
halo, núcleos vesiculares e neoplasia escassa . Eles mostram digitalização para
moldagem ausente e tem inúmeras mitoses . Dentro de cada célula , não são pequenas
vesículas que aparecem ligados ao núcleo e são designados por " botão perinucleares
com inclusões ". Finalmente, de extrema importância , essas células coram
especificamente para citoqueratina 20 , neurofilamentos , e para a enolase específica
dos neurónios . Na microscopia de alta potência, os núcleos são redondos e rodeado
por uma borda fina de citoplasma. A cromatina é muito bem escura com um ou mais
nucléolos imperceptível . Pouca ou nenhuma moldagem está presente , e numerosas
mitoses são vistos. Alguns autores descreveram " botão paranuclear com inclusões "
que consistem de 2 a 3 μm em forma de glóbulos ou discóide localizados no
citoplasma adjacente ao núcleo. Estes são vistos melhor nas preparações de
hematoxilina e eosina.
A importância de aprender esses recursos citopatológicos é manter um alto índice de
suspeita . Em uma série do Dr. Paul Nghiem de 100 pacientes, os primeiros resultados
da biópsia só diagnosticou corretamente um câncer de pele não-melanoma em 14%
dos pacientes. Sua tabela de resultados é mostrado abaixo.
Existem três principais padrões histológicos observados que incluem o tipo
intermediário , tipo pequenas células , e tipo trabecular. O tipo intermediário é o tipo
mais comum e deve ser diferenciado de tumores pequenas células azuis , melanoma e
linfoma. O tipo de pequenas células deve ser diferenciado de uma metástase de câncer
de pulmão de pequenas células. O tipo trabecular deve ser distinguida do carcinóide
metastático no seu diagnóstico diferencial. No entanto, independentemente do tipo , o
prognóstico permanece aproximadamente o mesmo e é pobre.
Papel Neuroendócrino
Embora este tumor tem o potencial de secretar hormônios , raramente é o caso que ele
faz. Mais informações sobre este tópico existe como relatos de caso ou pequenas
séries de casos. Muitas vezes mostram uma associação com hormônio
adrenocorticotrófico ou hormônio anti-diurético.
Hormônio adrenocorticotrófico é normalmente secretado pela glândula pituitária
anterior, mas é um hormônio bastante comum para ser secretado nas síndromes
paraneoplásicos especialmente com câncer de pulmão. Seus principais efeitos são o
aumento da produção e liberação de cortisol. Ele atua sobre o córtex adrenal e é visto
em câncer de pulmão de pequenas células , que é um diagnóstico diferencial
fundamental. Hormônio adrenocorticotrófico em excesso provoca a doença de
Cushing, que normalmente se apresenta com maior ganho de peso, obesidade central,
fácies de lua, hirsutismo, estrias roxa devido ao afinamento da pele , poliúria ,
hipertensão e hiperpigmentação .
Hormônio anti-diurético é feito na glândula pituitária posterior e atua no túbulo renal
distal e ducto coletor do néfron. Isso resulta em retenção de água sem reter o soluto diminuindo assim a concentração sérica dos eletrólitos . Semelhante a ACTH ,
também é segregada nas síndromes paraneoplásicos e mais frequentemente
observados com o câncer de pulmão de pequenas células. O excesso de hormônio
anti-diurético resultada nos sintomas que são predominantemente hiponatremia .
Resultados iniciais incluem dor de cabeça , náuseas e vômitos. Se a piora da
hiponatremia, o paciente pode ter irritabilidade, confusão mental, convulsões ou até
mesmo coma. Sintomas graves começam a apresentar uma vez que o nível de sódio
cai abaixo de 120.
Etadiamento
Estadiamento foi originalmente iniciado em 2002 com o sistema inicial AJCC. O
sistema foi baseado em aproximadamente 2 cm de tamanho, sendo a diferenciação e
envolvimento ganglionar / metastático para decidir o restante das etapas .
Os critérios atualizados de estadiamento 2009 envolvem o estadiamento individual
TNM como pode ser visto com outros tipos de câncer. A pontuação T baseia-se no
tamanho do tumor de aproximadamente 2 cm e 5 cm, sendo os pontos de corte. A
pontuação N é baseada na diferenciação em micrometastasis e macrometástases, bem
como a colocação de importância na diferenciação entre um pescoço clinicamente e
patologicamente negativo para os gânglios linfáticos.
Estadiamento, portanto, procede da seguinte maneira com um pescoço
patologicamente negativo recebendo uma fase melhor quando comparado com um
pescoço clinicamente negativo. Esta importância vai ser tocada em breve.
As diferenças entre cada etapa desta doença são drásticas. Estágio I doença carrega
uma taxa de sobrevivência de 81%, enquanto o estágio II só carrega 67%. Estágio III
carrega 52 %, enquanto estágio IV tem uma diminuição drástica de 11%. Estudos que
ajudam a compreender a sobrevivência de pacientes com carcinoma de células Merkel
mostra que estágio da doença é único preditor independente de sobrevida . Gráficos
refletindo por cento de sobrevivência em relação ao ano de diagnóstico mostram uma
diferença de quase 20% entre Estágios IA e IB . Esta é uma diferença notável na
sobrevivência quando perceber que tanto Estágio IA e IB têm a doença T1, mas só se
diferenciam por um pescoço clinicamente negativo contra o pescoço patologicamente
negativos. Esta grande diferença só coloca mais ênfase sobre a importância da
avaliação dos linfonodos em pacientes com carcinoma de células de Merkel, apesar de
exame clínico.
Voltando aos nossos pensamentos sobre a apresentação inicial, o tamanho médio de
um carcinoma de células de Merkel apresentando na região da cabeça e pescoço é
1,59 centímetros, juntamente com um pescoço clinicamente negativo. Isso coloca os
pacientes em um T1 e cN0 que é um estágio IB. Apesar de esta apresentação inicial,
as taxas de sobrevivência e prognóstico continua pobre para esta doença. Uma dessas
razões foi o atraso no diagnóstico secundário a dificuldade na identificação com
biópsias. Ao tratar do pescoço para outros tipos de câncer de cabeça e pescoço,
tomografia computadorizada geralmente ajudam na previsão de doença nodal. No
entanto, este não é o caso de carcinoma de células de Merkel como a sensibilidade
para um CT de pescoço é de apenas 20 %, enquanto a especificidade é melhor, mas
ainda não é grande em 87%. Para propagação distante, CT ainda mostra benefício
com boa sensibilidade.
A fim de melhorar o tratamento desses pacientes, o diagnóstico patológico deve ser
feito o mais rapidamente possível. Tal como acima referido, é essencial para pedir as
colorações específicas, incluindo a enolase especifica dos neurónios, citoqueratina 20
e neurofilamentos. Após a obtenção de um diagnóstico preciso, a incerteza que existe
atualmente em relação ao tratamento do pescoço leva a resultados piores. Num
estudo, aproximadamente 50% dos pacientes tinham evidência de doença
microscópica num pescoço clinicamente negativo. Tal achado mostra a necessidade
de avaliação da doença nodal em todos os pacientes. Finalmente, a doença acarreta
um mau prognóstico, como a doença se espalha rápido e uma percentagem
significativa de pacientes apresentam atraso. Cerca de 6 % dos pacientes apresentamse após a metástase distal. Além disso, estudos estimam em qualquer lugar de 10-30%
dos pacientes apresentam envolvimento nodal na apresentação inicial . Esses três
fatores fornecem grande parte da razão para o mau prognóstico para pacientes com
esta doença.
Tratamento
O tratamento para o carcinoma de células de Merkel consiste em ampla excisão local
da massa seguido por uma biópsia do linfonodo seletiva ou linfonodo regional. Após
o tratamento cirúrgico, terapia de radiação, quimioterapia, ou uma terapia combinada
também está entre as opções. Para ressecção primária, ampla excisão local é
obrigatória. A incerteza é a quantidade de margens necessários. Enquanto alguns
autores sugerem até 3 cm, este valor pode ser e muitas vezes é inviável na região da
cabeça e pescoço, onde uma lesão 1 cm exigiria 7 cm de excisão . Vários estudos
relatam uma série de margens negativas de 1 cm a 3 cm. A única nota para reunir aqui
é que quanto maior for a margem que pode ser realizada com segurança e fechada
deve ser feito.
Em seguida, ao contrário do carcinoma de células escamosas e carcinoma basocelular,
carcinoma de células de Merkel tem uma alta propensão para a disseminação precoce
para os linfonodos. Ele tende a ter quase 30% de participação do linfonodo, que é o
maior entre todos os cânceres de pele. Para a perspectiva, o melanoma é o segundo
mais comum em 5%. Aproximadamente 75 % dos pacientes com carcinoma de
células de Merkel presente apresenta evidência de metástase nodal. Um estudo
realizado pelo Dr. Schmalbach onde a biópsia de linfonodo seletiva foi realizada em
pacientes no estágio I de carcinoma de células de Merkel mostrou metástase nodal
em 2 pacientes. Além disso, uma revisão da literatura mostrou uma taxa de falsonegativo de 12%, quando a biópsia seletiva de linfonodo foi negativo. Devido à
importância do envolvimento de gânglios linfáticos, as diretrizes atuais da prática por
parte da National Comprehensive Cancer Network recomendam uma biópsia do
linfonodo seletivo para fase I da doença não tratada, localizada. Ao realizar biópsia
seletiva de linfonodo, é importante lembrar mais uma vez que o patologista deve estar
cientes do diagnóstico de carcinoma de células de Merkel. Entre os linfócitos,
identificando as células de Merkel individuais é difícil, mas pode ser facilitada com a
coloração - tipicamente citoqueratina 20.
A terapia de radiação e seu papel permanece incerto neste momento com mais dados
necessários. Diversas séries de casos e revisões retrospectivas têm mostrado um papel
para a radiação, mas esta é uma área que requer uma avaliação mais aprofundada.
Atualmente, o National Comprehensive Cancer Network recomenda a terapia de
radiação para o local do tumor primário no pós-operatório, os vasos linfáticos em
trânsito, e para a bacia de drenagem nodal em pacientes que se submetem apenas uma
ampla excisão local. O argumento contra a XRT pós-operatória é destacado por um
estudo realizado por Allen et al. Eles mostraram que a combinação de uma ampla
excisão local com margens negativas e uma dissecção cervical seletiva resultam em
apenas uma taxa de recorrência local de 8%. Por outro lado, há também aqueles que
argumentam a favor da XRT pós- cirúrgica. Um estudo realizado por Medina-Franco
et al . com 11 séries de casos analisados e determinou que a taxa de recorrência local
diminuiu de 52,6% para 10,5% nos pacientes que se submeteram à radioterapia pósoperatória. Outros estudos semelhantes tendem a demonstrar também uma diminuição
de quase 4 vezes na recorrência local e cerca de 20% maior de 1 ano e 5 anos de
sobrevida livre de eventos quando a radioterapia pós-operatória é usado. Radioterapia
pós-operatório também mostra menor recorrência regional, cerca de 3 vezes e
melhora a sobrevida livre de eventos em 20% e 30% em intervalos de 1 ano e 5 anos,
respectivamente.
Alguns autores sugeriram também a utilização de terapia de radiação como um
tratamento primário. Pape et al. comparou o tratamento da Fase I em pacientes com
carcinoma de células de Merkel com a terapia de radiação primária versus aqueles
tratados com ampla excisão local e radioterapia e encontraram taxas comparáveis de
recorrência. Além disso, Mortier et al. tratou de um pequeno grupo de pacientes com
a terapia de radiação primária e não encontrou nenhuma recorrência em 3 anos.
Embora estes resultados sugerem que um papel não existe para a radioterapia
primária, mais estudos são necessários para melhor esclarecer se a radioterapia como
opção primária pode ser seriamente considerada ou utilizada apenas naqueles
indivíduos que não toleram a intervenção cirúrgica . Atualmente, ele é aprovado como
uma possível opção de tratamento em idosos que não podem tolerar a cirurgia ou se a
doença apresenta uma localização que não permite a excisão local ampla com
margens .
A quimioterapia não é atualmente empregada no tratamento do carcinoma de células
de Merkel. A quimioterapia não é normalmente usado uma vez que suprime a função
imunológica - algo que muitas vezes já foi visto em pacientes com carcinoma de
células de Merkel. A quimioterapia também provoca uma diminuição da qualidade de
vida, em especial nas pessoas idosas, uma vez que provoca fadiga, perda de cabelo,
náusea e vómitos. Neutropenia febril e sépsis, também são complicações do
tratamento. Devido à infinidade de efeitos colaterais e o fato de que o paciente típico
com carcinoma de células de Merkel é um paciente idoso, a quimioterapia não tenha
sido aprovado no tratamento desta doença.
Conclusão / Destaques
A doença é devastadora que requer um alto índice de suspeita e tratamento precoce e
agressivo. Sua apresentação clínica é melhor caracterizada pela sigla, " AEIOU . " As
letras correspondem às assintomática, em rápida expansão, pacientes
imunodeprimidos, com mais de 65 anos de idade (older), e exposição UV em
indivíduos de pele clara. É importante olhar para inclusões peri-nucleares em
coloração H & E. Citoqueratina 20 é necessário para diferenciar a doença do câncer
de pequenas células do pulmão, melanoma e linfoma. Tratamento precoce na fase I,
que é inferior a 2 cm, tem um bom prognóstico de quase 80%. Finalmente,
independentemente do tratamento, é fundamental para descartar metástases em
linfonodos, preferencialmente através de uma biópsia seletiva do linfonodo.
DISCUSSÃO : Observações por Vicente Resto, MD, PhD
Primeiro de tudo não vai ser uma tendência entre as especialidades de uma
especialidade cirúrgica aberta como a nossa e Dermatologia em que eles fazem muito
mais abordagens minimamente invasivas e eu acho que realmente a partir de uma
perspectiva de alto nível , que já começa a explicar alguns dos preconceitos de cada
um dos órgãos da literatura. Eles têm méritos e fraquezas, não importa o que se
aproximar de você escolher . A primeira coisa a reconhecer que apenas um viés do
linfonodo sentinela é apenas tão bom quanto a destreza técnica do cirurgião que irá
executá-lo como a avaliação patológica . Em sua melhor forma aplicada deve ser
altamente eficaz na identificação do linfonodo de drenagem relevante e um benefício
é que a avaliação da patologia dos poucos gânglios linfáticos anteriores podem ser
muito mais preciso e em profundidade do que seria para uma amostra maior. Isso é
quando você realmente cortar amostras a cada cinco milímetros e todos os números de
modo de seções com manchas de imuno- histoquímica . Como você viu , este tende a
ser a presença de uma única célula em um linfonodo assim esperaria esse tipo de
análise seria provavelmente muito mais sensível para identificar essas células
individuais.
Agora, novamente, o ponto fraco é que, se você está dado o linfonodo errado, não
importa o quão bem preparado, você não vai encontrá-los.
A outra abordagem , é onde você faz a dissecção seletiva simples ou multinível , que
tira um pouco da variabilidade do operador do ponto de vista cirúrgico. As chances
são de que você está indo para obter o linfonodo relevante lá para avaliação
patológica, mas nenhum patologista vai fazer cinco milímetros de corte e
imunoquímica sobre a totalidade de uma amostra. Então, se acontecer de você ter
experiência em fazer o mapeamento do linfonodo sentinela e você tem um grande
conforto , nem um pouco de conforto , com essa técnica , em seguida, o mapeamento
do linfonodo sentinela , provavelmente, é a abordagem preferida para ir atrás desta
questão. Agora, mesmo em um cenário negativo do linfonodo sentinela eu acho que
você tem que ser altamente comprometida com a vigilância nestes pacientes. Em PET
CT, onde os números de mortalidade são tão afetados por um baixo volume de
linfonodos unicelulares e , como tal, PET CT nunca vai ser tão sensível, não é uma
técnica microscópica.
A minha segunda observação é que a idéia de usar a terapia de radiação como a
modalidade primária para "pacientes idosos e enfermos " quem não pode operar, tudo
o que eu vou fazer é lembrá-lo que todos os cirurgiões podem fazer, então quem
realmente está suficientemente fraco para não ressecar um tumor de pele na verdade
menos do que algo que é verdadeiramente grande em tamanho, caso em que
realmente não importa como você trata o paciente, provavelmente para o paciente não
vai ter um bom resultado .
A questão é o que fazer com um grande tumor primário em um estágio avançado e o
que fazer com o pescoço mesmo que seja um pescoço negativo. Você pode
argumentar que, dado os resultados em termos de resultado e em que ponto você está
olhando para os resultados relativamente pobres de modo que a pergunta é, existe um
valor de realmente pode limpar a doença em seu sitio principal e, provavelmente,
primeiro sitio metástastático mesmo escalão porém há uma alta taxa de recorrência, e
eu diria que sim, há um valor, e sim, deve ser feito principalmente porque ele obedece
maneiras muito difíceis de morrer com esse crescimento desfigurante, esta lesão em
seu rosto e pescoço. E você sempre vai ser mais eficaz na limpeza de tudo isso desde
o início.
Mais uma vez, volta para a questão da biópsia de linfonodo sentinela em um T3, você
realmente tem que sentar e pensar sobre o mapeamento do linfonodo e como ele é
feito. Mais frequentemente do que não é o que você faz é basicamente injetar corante
em quadrantes em torno do seu tumor. Embora se o seu tumor é muito grande a
probabilidade de obter uma drenagem realmente circunferencial é baixa, e quanto
maior é o menos representativo e menos preciso , é em especial para as grandes lesões
.
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