04 • Anemia da Doença Crônica
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ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA Sandra Regina Loggetto Congresso Brasileiro de Hematologia e Hemoterapia Hemo 2006 – Recife-PE Definição ADC ou anemia da inflamação crônica Adquirida Doenças inflamatórias como infecções, artrite, doença inflamatória intestinal e câncer Principal causa de anemia em hospitalizados e doentes crônicos Roy CN – Pediatr Res 53:507-512,2003 Doenças associadas a ADC Infecção aguda e crônica Viral, bacteriana, parasitária, fúngica Câncer Hematológico e sólido Autoimune ARJ, LES, vasculites, sarcoidose, doença inflamatória intestinal Transplantes Rejeição crônica em órgãos Doença renal crônica Cash JM - Am J Med 87:638-644,1989. Hobisch-Hagen P - Crit Care Med 29:743-747, 2001 Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Fisiopatologia Imune Citocinas e células SRE alteram: Hemostasia do ferro Proliferação progenitores eritróides Produção da eritropoitina Meia vida GV Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Fisiopatologia Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Invasão microorganismos Crescimento células neoplásicas Alterações autoimune Ativação células T (CD3+) e monócitos Ativar mecanismo imune Células T Produção de citocinas monócitos ou macrófagos INF gama TNFalfa IL1 IL6 IL10 Fisiopatologia INF gama (células T) e lipopolissacárides Estimulam a expressão proteína transportadora de Fe para dentro do macrófago (DMT1) + hepcidina inibem a saída do Fe do macrófago Aumenta a captação de ferro ferroso (Fe+2) Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Fisiopatologia INF gama (células T) e lipopolissacárides Inibem a expressão da ferroportina (tira o ferro da membrana do GV) Mantem o Fe no GV Diminui Fe circulante Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Fisiopatologia IL6 (monócitos/macrófagos) e lipopolissacárides Estimulam a expressão hepática da hepcidina (proteína de fase aguda) Inibe a absorção duodenal de ferro Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Fisiopatologia IL10 (monócitos/macrófagos) = citocina antiinflamatória Aumenta a expressão do receptor da transferrina na membrana do macrófago Aumenta a ligação do complexo ferro-transferrina no macrófago Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Fisiopatologia TNFalfa (monócitos/macrófagos) Lesão membrana do GV Estimula a fagocitose pelo macrófago fagocita GV lesados para reciclar o ferro Diminui sobrevida GV Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Cartwright, GE – Semin Hematol, 1966,3:351-375 Roy CN – Pediatr Res 53:507-512,2003 Fisiopatologia TNF alfa, IL1, IL6, IL10 (monócitos/macrófagos) Estimulam o estoque de ferritina e Retém Fe no macrófago Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Fisiopatologia TNF alfa (monócitos/macrófagos) e INFgama (céls T) Inibem a produção de eritropoitina + IL1 e Retém Fe no macrófago inibem diferenciação e proliferação dos precursores dos GV Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Fisiopatologia Resumo Diminuição do Fe circulante Diminuição biodisponibilidade do Fe Diminuição da atividade da eritropoitina Inibem a eritropoiese anemia Patogênese implicações no tratamento Alteração do fluxo normal do ferro entre os tecidos • Tentativas de se elevar o ferro sérico não resultam em melhora da eritropoiese • Fe VO: sem resposta • Fe EV: padrão resposta comparado anemia ferropriva inferior quando Cartwright, GE – Semin Hematol, 1966,3:351-375 Patogênese implicações no tratamento Resposta pobre dos precursores eritróides a eritropoitina Alteração da disponibilidade do ferro + Hb não se forma sem ferro, mesmo na presença de eritropoitina ⇓ Tratamento com eritropoitina tem resposta variável, que pode melhorar com associação com ferro Means JR, RT – Baillieres Best Pract Res Clin Haematol,2000,13:151-162 Patogênese implicações no tratamento Diminuição da sobrevida dos GV circulantes Se GV de indivíduos normais forem dados a pacientes com ADC ⇓ estes GV são eliminados da circulação mais rapidamente ⇓ Interferir nas transfusões Cartwright, GE – Semin Hematol, 1966,3:351-375 Roy CN – Pediatr Res 53:507-512,2003 Laboratório Normocrômica normocítica Hb 8,0-9,5 g/dl Reticulocitopenia – pela diminuição da produção de GV Pode microcítica se deficiência de ferro associada Diminuição do ferro sérico Diminuição da capacidade total de ligação do ferro Weiss G., Hematology 2000; 42-45 Denz H, Fuchs D, Wachter H. Blood 1992; 79:2797. Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023 Laboratório Ferritina normal ou aumentada Ferro medular normal ou aumentado ferro armazenado mas não utilizado para produção de precursores eritróides Não se tem exame definitivo para diferenciar ADC e anemia ferropriva receptor de transferrina solúvel = índice útil log ferritina Weiss G., Hematology 2000; 42-45 Denz H, Fuchs D, Wachter H. Blood 1992; 79:2797 Roy CN – Pediatr Res 53:507-512,2003 Laboratório Receptor de transferrina solúvel • Está expresso nos eritroblastos • Anemia ferropriva ⇒ aumento da produção de precursores eritróides na MO ⇒ aumentam eritroblastos ⇒ aumenta receptor • ADC: normal ADC x Ferropriva Variável Ferro Transferrina Sat transferrina Ferritina Receptor da transferrina solúvel Relação receptor transferrina solúvel / log ferritina Níveis de citocina ADC Ferropriva Ambas ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ / nl ⇑ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ nl / ⇑ ⇓ ⇓ / nl nl ⇑ nl / ⇑ Baixo: < 1 Alto: > 2 Alto: >2 ⇑ nl ⇑ Laboratório Eritropoitina Útil se Hb < 10 g/dl Se Hb > 10 g/dl – níveis EPO normais Miller, CB – NEJM, 1990;322:1689-1692 Tratamento Racional pode ser necessário em 20-30% casos (adultos) anemia pode comprometer função cardíaca para manter oxigenação anemia pode comprometer outras doenças pneumopatia, renal, câncer Nissenson,AR – Arch Inter Med,2003;163:1820 Tratamento Doença de base Transfusão Ferro EPO Tratamento Transfusão Anemias graves Sangramentos Neoplasias: nível de anemia compromete a qualidade de vida e coloca em risco a sobrevida do paciente Tratamento Ferro VO: pouca absorção pela diminuição de sua absorção intestinal tem função no metabolismo energético celular Nutriente para microorganismos e neoplasias –evitar ARJ e IRenal: pode dar pois o Fe inibe a formação de TNFalfa, diminuindo a atividade anti-inflamatória Doença inflamatória intestinal: Fe EV tem boa resposta Tratamento Eritropoitina neoplasias, I renal, HIV (+ mielossupressão) Quando anemia compromete a qualidade de vida 100 U/Kg SC 3x/semana 8-12 semanas Sem resposta adequada: 150 U/Kg até 300 U/Kg Fe VO mesmo se estoques normais Alteração na mobilização do ferro Tratamento Eritropoitina eventos adversos IRC: Convulsão, hipertensão arterial Conclusões O conhecimento da fisiopatologia permite melhores estratégias terapêuticas Tratamento doença de base Eritropoitina Ferro Transfusões Conclusões Futuro quelante de ferro para estimular a produção de eritropoitina antagonistas da hepcidina para superar a retenção do ferro pelo SRE hormônios e citocinas para estimular a eritropoiese sob condições inflamatórias
