miolo 4.indd - Revista Panamericana de Infectología

Rev Panam Infectol 2005;7(1):16-27
Análise de minimização de custos do uso
de linezolida vs vancomicina em infecções de pele
e partes moles por MRSA
Cost minimization analysis: use of linezolid vs vancomycin
for MRSA skin and soft tissues infections
Renato Grinbaum1
Mauro José Costa Salles2
Rodrigo Antônio Moreno Serra3
Wilson Follador4
Aline Landre Guerra5*
Doutor em Doenças Infecciosas,
Coordenador do Grupo de Controle de
Infecção Hospitalar do Hospital do
Servidor Público Estadual de São Paulo
e Infectologista do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo.
2
Professor da Disciplina de Moléstias
Infecciosas da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo.
3
Mestre em Economia pela USP,
Centro Paulista de Economia da Saúde
CPES – UFSP.
4
Mestre em Farmacologia, Doutor em
Farmácia pela USP, Gerente de
Farmacoeconomia da Pfizer.
5
Infectopediatra com formação em
Infecção Hospitalar pela FMUSP, MBA
em Gestão e Economia da Saúde,
Gerente Médica de Produto da Pfizer.
1
Rev Panam Infectol 2005;7(1):16-27.
Recibido en 20/12/2004.
Aceptado para publicación en 2/2/2005.
16
Resumo e Descritores
A linezolida é um antibiótico eficaz no tratamento de infecções
de pele e partes moles (IPPM) causadas por S. aureus resistente
a meticilina (MRSA); além disso, seu uso pode antecipar a alta,
reduzir os custos, minimizar as complicações decorrentes da
internação e do uso da via intravenosa. Este estudo compara os
tratamentos com linezolida e vancomicina para IPPM-MRSA para
chegar à melhor alternativa.
Metodologia: Dados de um estudo multicêntrico foram usados para,
com parâmetros brasileiros, compor os custos. (Linezolida: tempo de
permanência hospitalar (TPH) de 8 dias, tratamento intravenoso de 4
dias e 11 dias oral. Vancomicina: TPH de 16 dias e 14 dias de medicação intravenosa). Foram calculados os custos do uso de vancomicina
de referência e vancomicina genérica, com dois valores de diárias
hospitalares (R$ 200,00 e R$ 350,00), equipamento e visita médica
de acordo com a tabela da Associação Médica Brasileira.
Resultados: Apesar de o preço unitário da vancomicina ser
menor que o da linezolida, o custo do tratamento com a linezolida
é menor que o com a vancomicina de referência nos hospitais
D-200 (R$ 7.269,30 vs R$ 7.634,14) e D-350 (R$ 8.469,30 vs
R$ 10.304,01), e menor ainda que o da vancomicina genérica nos
D-350 (R$ 9.506,90). Nos hospitais D-200, se o TPH < a 7 dias,
o custo do seu uso (< R$ 7.015,30) passa a ser menor que o da
vancomicina genérica (R$ 7.106,90).
Conclusões: A linezolida é uma alternativa economicamente
viável. Na maioria dos cenários analisados, apresentou melhor custo
que o da vancomicina no tratamento das IPPM-MRSA.
Palavras-chave: Infecções de pele e partes moles; Staphylococcus aureus, resistente a meticilina, MRSA; vancomicina,
linezolida, custo.
Summary and Describers
Linezolida is an efficient antibiotic for treatment of skin and soft
tissues infection (SSTI) for methicillin-resistant S. aureus (MRSA).
Grinbaum, et al • Análise de minimização de custos...
Moreover, linezolid use can anticipate discharge, reduce the costs, and minimize the complications for stay
in hospitals and for intravenous therapy. This study
compares costs of two treatments for SSTI-MRSA: linezolida and vancomicina, for searching the alternative
with lesser costs.
Methodology: Data of a multicenter study had
been used for compose the costs, under Brazilian
parameters, (Linezolida: Length of stay (LOS) = 8
days, 4 days with intravenous drug and 11 days using
oral drug. Vancomicina: LOS = 16 days and 14 days
of intravenous drug). For better approach had been
calculated the costs of the use of brand and generic
vancomycin, two hospitals daily values of (R$ 200,00
and R$ 350,00) and equipment and medical visit in
accordance with the table of the AMB.
Results: Price and cost are different largenesses.
Despite the unitary price of the vancomycin is less than
price of linezolid, the cost of treatment with linezolid is
less than brand-vancomycin in the hospitals D-200 (R$
7.269,30 vs R$ 7.634,14) and D-350 (R$ 8.469,30
vs R$ 10.304,01), and less than generic-vancomycin
in the D-350 (R$ 9.506,90). In the D-200 hospitals
if the TPH is equal or less than 7 days the cost of its
use (R$ 7.015,30) is less than generic-vancomycin
(R$ 7.106,90).
Conclusions: The linezolida is a economically viable
alternative and in the majority of the scenes analyzed,
with better cost of vancomycin for treatment of IPPMMRSA.
Key words: Skin and soft tissues infection; Staphylococcus aureus, methicillin-resistant, MRSA;
vancomycina, linezolid, cost.
Introdução
A pele e as partes moles estão entre as regiões do
corpo mais freqüentemente acometidas por infecções
bacterianas(1,6). As infecções de pele ocorrem quando
há perda da integridade da epiderme, permitindo que
os microrganismos que colonizam esse órgão invadam e
alcancem as camadas mais profundas(10). A incidência
de infecções de pele e partes moles (IPPM) é difícil de
ser determinada, mas sua freqüência tem aumentado
de maneira significativa, provavelmente pelo aumento
do número de procedimentos cirúrgicos, de traumatismos e da sobrevida dos pacientes que foram submetidos àqueles procedimentos e/ou são gravemente
doentes, idosos e imunossuprimidos(7,8).
Empiricamente, o tratamento das IPPM é contra
os agentes que colonizam a pele, predominantemente os Gram-positivos, em especial Streptococcus
-hemolítico e Staphylococcus aureus(8). Em IPPM
relacionadas a procedimentos cirúrgicos, as espécies
de Enterococcus também são patógenos freqüentes.
Esses microorganismos vêm evoluindo com crescente
resistência aos medicamentos. Na década de 1970, S.
aureus, por exemplo, apresentava apenas 2% de resistência a oxacilina; atualmente, entretanto, esse índice
é superior a 40%. Além disso, esses agentes, que até
pouco tempo atrás eram exclusivamente hospitalares,
já são descritos em infecções na comunidade(8,51). O
pé-diabético é uma situação clínica que evidencia
que essa resistência afeta clínica e economicamente
o sistema de saúde. O pé-diabético atinge, em algum
momento de suas vidas, cerca de 15% dos portadores
de diabetes, gerando custos anuais de US$ 1 bilhão
por ano nos EUA, estimativa que não inclui os custos
com amputação, próteses, reabilitação e despesas
trabalhistas(52). Recentemente, um estudo observou
que a prevalência de S. aureus chegava a 79%, sendo
que um terço deles era resistente a oxacilina. Uma
das características dessa situação são as infecções de
repetição tratadas por período prolongado de antibioticoterapia, as freqüentes reinternações e as falhas de
tratamento, o que aumentam, conseqüentemente, de
resistência e os custos do tratamento(53).
O intuito deste trabalho é demonstrar que, ao usar
estratégias mais corretas de escolha do antibiótico e de
sua via de administração (em relação à terapêutica utilizada atualmente), pode-se obter economia de recursos
com efetividade e segurança no tratamento das IPPM.
Infecções de pele e partes moles:
aspectos clínicos e terapêuticos
As infecções bacterianas de pele e partes moles são
um conjunto de doenças que vão de piodermas leves
e superficiais, que podem ser tratadas com cuidados
locais e antibioticoterapia oral, até casos com necrose
extensa de pele e partes moles que ameaça a vida e
necessita de hospitalização, de intervenção cirúrgica
e de antibióticos intravenosos. A mortalidade relacionada às infecções com necrose pode chegar a 40%,
especialmente se o tratamento for retardado(8,9).
As IPPM são classificadas como complicadas
(IPPMc) se: 1. a infecção atingir estruturas profundas
(fáscia ou músculos); 2. necessitarem de intervenção
cirúrgica; 3. o paciente acometido for portador de uma
comorbidade que comprometa a resposta ao tratamento
(diabetes, Aids ou insuficiência renal, por exemplo); ou
4. a infecção acometer áreas de risco para colonização
por Gram-negativos ou anaeróbios(8).
A resistência aos antimicrobianos que os patógenos desenvolveram é um fator complicador adicional.
De janeiro de 1997 a dezembro de 1999, o SENTRY
Antimicrobial Surveillance Program monitorou, em
5 áreas geográficas (Estados Unidos, Canadá, América
Latina, Europa e Pacífico Ocidental), os agentes responsáveis por infecções domiciliares e hospitalares e
17
Rev Panam Infectol 2005;7(1):16-27
o perfil de resistência aos antimicrobianos. Em todas
as regiões avaliadas, o Staphylococcus aureus foi o
mais prevalente patógeno identificado em IPPMs.
A resistência a oxacilina variou entre as áreas, com
as seguintes freqüências: 46% na região do Pacífico
Ocidental, 35% na América Latina, 34% nos Estados
Unidos, 26% na Europa e 6% no Canadá(12,13).
No Brasil, o mesmo programa avaliou as cepas responsáveis por infecções em 12 hospitais de 4 capitais
brasileiras. Dos patógenos causadores de IPPM, o mais
isolado também foi o S. aureus (45,8%), sendo que
34% destes eram resistentes a meticilina (MRSA)(14).
A resistência à oxacilina é um fenômeno de maior
relevância nas infecções adquiridas no hospital, ou naquelas comunitárias relacionadas aos serviços de saúde
(internação ou uso de antimicrobianos recente, pacientes em diálise, quimioterapia ou provenientes de casas
de repouso). Some-se a esse risco a maior predisposição
de pacientes hospitalizados por tempo prolongado em
adquirir infecções de pele e partes moles, seja por
meio de lesões iatrogênicas (punção venosa ou incisão
cirúrgica) e dispositivos invasivos (cateteres e sondas)
que comprometem a integridade da pele, seja devido a
úlceras de decúbito por imobilidade(11).
Por outro lado, os portadores de doenças preexistentes estão predispostos a infecções causadas por
agentes menos usuais. Por exemplo, os diabéticos
freqüentemente têm infecções mistas, das quais participam bactérias Gram-positivas e Gram-negativas,
aeróbias e anaeróbias. Essas lesões quase sempre estão
associadas a vasculopatias e neuropatias periféricas e
tendem a evoluir de forma crônica ou recorrente, com
o conseqüente uso prolongado e múltiplo de antimicrobianos de amplo espectro. Essa situação acaba por
selecionar a flora colonizadora da pele, e as infecções
passam a ser causadas por bactérias resistentes, como
o S. aureus resistente a meticilina (MRSA)(20,21).
Além das doenças crônicas, a permanência em ambiente hospitalar aumenta o risco de colonização da pele
por microrganismos resistentes. Nesse ambiente, o uso
crônico de antibióticos altera a flora residente e aumenta
a prevalência de bactérias resistentes(16). Korn e colaboradores avaliaram a colonização bacteriana de 100
pacientes admitidos na Unidade de Terapia Intensiva
da Santa Casa de São Paulo de abril a junho de 1997.
Desse total, 76% foram transferidos de outras unidades
de internação do hospital para a UTI. Na admissão, 46%
dos pacientes estavam colonizados por MRSA, porém
nenhum deles com infecção no momento da avaliação.
Dos 54 pacientes restantes, 52% (28/54) foram colonizados durante a internação naquela unidade(15).
Essa resistência aos antimicrobianos aumenta os
custos já elevados para os financiadores dos sistemas de saúde. Estima-se que, nos Estados Unidos,
18
60% das infecções bacterianas sejam causadas
por bactérias resistentes aos antibióticos, o que
aumenta os custos gerados por essas infecções em
30 bilhões de dólares por ano(17). A elevação de custos não ocorre somente pelo uso de medicamentos
mais caros. A falha de tratamento, a necessidade
de exames diagnósticos, de antibióticos parenterais
e de internação são os maiores responsáveis por
esse aumento de custos de tratamento. Plowman
e colaboradores avaliaram os custos relacionados
às infecções hospitalares em um hospital distrital
inglês e concluíram que a antibioticoterapia por si
(aquisição da droga e sua administração) representa
menos de 2% do total dos custos gerados por um
episódio de infecção hospitalar(18). Kim e colaboradores confirmaram a importância marginal da
antibioticoterapia ao estudar os custos em hospitais
canadenses e concluir que ela representava 4% do
total(19). Nos dois trabalhos, os custos com a estada
hospitalar foram os mais importantes.
A primeira consideração sobre o tratamento das infecções de pele e partes moles é se há necessidade de
hospitalização. A maioria dos piodermas e das infecções
de pele e partes moles não complicadas não requer
hospitalização(6). A gravidade das infecções de pele e
partes moles é avaliada de acordo com a extensão, comprometimento clínico e hemodinâmico do paciente, a
necessidade de intervenção cirúrgica e o padrão exigido
de antibioticoterapia. Os casos que demandam internação devem ser observados, mas existe a possibilidade
de alta hospitalar precoce e tratamento antibiótico oral
assim que: 1. dor local, rubor e drenagem melhorem;
2. não haja necessidade de nenhuma outra intervenção
cirúrgica; 3. o paciente evolua afebril há pelo menos
oito horas, com a contagem de leucócitos tendendo a
retornar à normalidade; e 4. a ingestão oral e a absorção
gastrointestinal mostrem-se adequadas(22,23).
Para as infecções de pele e partes moles causadas
por MRSA, as drogas de escolha para o tratamento são
os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina)(8,25), drogas de uso parenteral. A vancomicina é o glicopeptídeo
mais usado em nosso meio. Essa droga só é disponível
na apresentação intravenosa. Muitas vezes, o acesso
venoso é indicado exclusivamente para a administração do glicopeptídeo, e isso pode gerar aumento de
custos, internação desnecessária ou relevantes complicações clínicas, como infecção, em especial em
pacientes predispostos ou que usam cateter central.
A colonização bacteriana do cateter venoso central,
sem bacteriemia, é estimada em 20%, com custo de
US$ 400 por episódio nos EUA(26,27,28). A prevalência
norte-americana estimada de infecções relacionadas a
esse tipo de dispositivo é de 3% a 7%, com custo de
cerca de US$ 9.000 por episódio(26,29,30,31).
Grinbaum, et al • Análise de minimização de custos...
Além da própria questão da via de administração,
hoje é relevante a discussão de cepas resistentes aos
glicopeptídeos, drogas para as quais o Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) sugere restrição
devido ao surgimento de cepas bacterianas resistentes(32,33,34), o que gerou a publicação de diretrizes que
recomendam a limitação do seu uso(43).
Portanto, a conversão da via de administração
parenteral para a oral pode ser vantajosa. Colin e
colaboradores avaliaram retrospectivamente 89 pacientes, internados em hospitais terciários de ensino
do Canadá, com diagnóstico de IPPM por MRSA e
estabeleceram quando eles estariam aptos para a alta
e a troca da terapêutica intravenosa para oral (terapia
seqüencial). Constatou-se que apenas 10% dos pacientes receberam alta quando os critérios estabelecidos
eram atingidos e que 65% foram mantidos internados
apenas para a antibioticoterapia intravenosa. Esses
autores sugerem que oxazolidinonas orais podem ser
adequadas para responder a essa demanda(24).
A linezolida (antibiótico da classe das oxazolidinonas)
apresenta excelente atividade contra Gram-positivos, inclusive os resistentes a meticilina e a vancomicina(35,39).
Esse fármaco, em doses habituais de 600 mg a cada
12 horas, mantém níveis séricos adequados, além de
níveis na secreção inflamatória superiores à MIC para S.
aureus(35,40). Outro fator de destaque é a idêntica biodisponibilidade desse medicamento quando administrado
por via oral ou por via intravenosa(35,39).
Stevens e colaboradores, em estudo duplo-cego,
randômico e multicêntrico, compararam a eficácia da
linezolida, intravenosa e oral, com a da oxacilina/dicloxacilina no tratamento de IPPM (incluindo abscessos,
celulites e infecções de ferida cirúrgica) causadas
por S. aureus sensíveis e resistentes a meticilina e
por S. pyogenes e S. agalactiae. Foram avaliados 826
pacientes e ambas as terapias apresentaram a mesma
taxa de cura clínica na população intenção-de-tratar
(ITT) (69,8% no grupo da linezolida e 64,9% no da
oxacilina/dicloxacilina, p=0,141)(41).
Lipsky e colaboradores estudaram, de forma aberta
e prospectiva, 371 pacientes portadores de IPPM, randomizados em dois grupos: o primeiro usou linezolida,
o outro a associação de -lactâmico com inibidor de
-lactamase. A taxa de cura clínica global entre os dois
grupos foi equivalente (81% vs 71%), mas a linezolida
mostrou-se mais eficaz no tratamento dos portadores
de pé-diabético (81% vs 68%, p=0,018)(6).
Outro estudo multicêntrico, de Stevens e colaboradores, neste caso aberto e randômico, comparou
a linezolida à vancomicina em pacientes com IPPM
por MRSA, presumidas ou definidas. A maior parte
dos pacientes incluídos (53,7%) tinha infecção de
sítio cirúrgico. A avaliação da população ITT mostrou
taxa de cura equivalente com a linezolida (64,6%) e
a vancomicina (62,1%, p>0,05)(42).
Estudo farmacoeconômico
O objetivo do estudo foi comparar o custo do
tratamento da linezolida com o da vancomicina
nas IPPM. A hipótese a ser testada era se a troca
da linezolida sugere via intravenosa pela via oral,
quando possível, poderia gerar economia suficiente
para equilibrar ou superar os custos do uso de vancomicina, o tratamento padrão para essas infecções.
A avaliação econômica aqui realizada é denominada
análise de minimização de custos, metodologia descrita em detalhes por autores como Drummond e
colaboradores(54) e apropriada para situações – como
a desse estudo – nas quais as alternativas terapêuticas consideradas apresentam níveis de eficácia
equivalentes, diferindo somente no que se refere
aos respectivos custos.
A perspectiva desse estudo foi a da fonte pagadora,
ou seja, os custos considerados foram os que mostram
a real importância para quem financia os tratamentos
(planos de saúde, pacientes privados e governo).
Para a elaboração de um modelo farmacoeconômico
foi utilizada a publicação de Zhiming Li e colaboradores(44), que compararam a duração de internação
de pacientes com infecções por MRSA tratados com
linezolida (600 mg 12/12 h IV VO1) com a dos tratados com vancomicina (1 g 12/12 h IV). O estudo fase
III foi multicêntrico e randômico, com 460 pacientes
hospitalizados.
A elaboração desse estudo usou os dados de
pacientes clinicamente avaliáveis, de acordo com a
publicação já mencionada, representados por aqueles
que atenderam aos critérios de entrada, não receberam
tratamentos antibióticos prévios, tomaram por pelo
menos 7 dias os medicamentos em estudo e receberam
mais de 80% da quantidade de antiinfeccioso prevista.
Nesse grupo de análise, o número de pacientes foi de
124 tratados com linezolida e 130 com vancomicina,
dos quais 70 e 74, respectivamente, apresentavam
IPPM. A duração do tratamento dos pacientes do grupo
IPPM está descrita na tabela 1.
Durante o tempo de tratamento foram utilizados diversos recursos, tais como a internação, os
profissionais envolvidos, os materiais e outros medicamentos usados, os chamados, para efeito do
estudo, custos diretos da antibioticoterapia. Para
determiná-los foi elaborada uma entrevista com a
equipe de enfermagem do Instituto do Coração (Incor) da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo. A lista de itens foi quantificada e seus
preços foram obtidos no periódico Brasíndice (edição
de maio de 2004, Andrei Editora); os valores que
19
Rev Panam Infectol 2005;7(1):16-27
Tabela 1. Duração de tratamento de IPPM por MRSA
comparando-se linezolida IV/VO com vancomicina
pinças estéreis, eventuais medicamentos de uso local), que foi considerado
o mesmo em todos os grupos.
Linezolida
Vancomicina
Um dos itens para o qual a utilizap
N = 70
N = 74
ção de recursos mostrou-se significativamente diferente foi o tempo de in15
14
0,027
Duração da antibioticoterapia
ternação hospitalar (vide tabela 1). No
Tempo de permanência
Brasil, o valor das diárias de internação
8 ( 6-13)
16 (13-19 )
0,0025
hospitalar (TPH)*
varia bastante de acordo com a localiza4
14
0,0001
Duração da terapia IV
ção geográfica, o tipo de contrato entre
o hospital e a fonte pagadora (p.ex.
11
Duração da terapia oral
“pacotes” versus custos item a item),
Medianas do tempo em dias (* inclui valores de IC 95%), adaptado de Zhiming Li e colaboradores
o tipo de hospital (privado, público,
privado de propriedade de operadora de
não constam desse periódico foram levantados no
saúde, filantrópico, etc.). Por isso, esse valor foi estabepróprio Incor. Foram elaborados cálculos específicos
lecido empiricamente pelos autores como R$ 200,00 e
para o uso de um produto de referência (vancomicina
R$ 350,00, denominando os dois grupos de hospitais
CP, Lilly) e o de uma marca genérica no mercado
D-200 e D-350, respectivamente. Ao valor da diária
(Vancomicina Eurofarma). Os valores são apresenfoi agregado o custo de uma visita médica para patados na tabela 2.
cientes internados, de R$ 54,00, conforme tabela da
Os recursos que ao longo do tratamento foram
Associação Médica Brasileira (AMB).
usados de forma semelhante (qualitativa e quantitatiOs custos diretos diários, representados pela soma
vamente) entre os dois medicamentos estudados foram
dos valores de materiais e medicamentos, são apredesprezados do cálculo para efeito de simplificação,
sentados na tabela 3.
uma vez que não representavam custo adicional para
O cálculo do custo direto total de tratamento foi obum dos produtos, como por exemplo o custo dos cuidatido em duas etapas. Na primeira, os valores da tabela
dos com a ferida (soro fisiológico para lavagem, gaze,
3 (por produto) são somados ao das diárias hospitalares
(44)
Tabela 2. Lista de itens usados na antibioticoterapia de IPPM por MRSA e seus respectivos preços
Item
Marca
Apresentação
Preço
(R$)
Preço unit.
(R$)
Linezolida VO
Zyvox® cpr (Pfizer)
Cx c/ 10 cpr de 600 mg
1.582,30
158,23
Linezolida IV
Zyvox® Injetável (Pfizer)
Cx c/ 10 bolsas de 600 mg
2.140,47
214,04
Vancomicina de referência
Vancomicina CP (Eli Lilly)
Frasco-ampola c/ 1 g
47,73
47,73
Vancomicina genérica
Vancomicina (Eurofarma)
Frasco-ampola c/ 500 mg
14,45
14,45
Seringa descartável com
agulha (para a diluição
primária)
BD
Unidade
1,50
1,50
Diluente
Água estéril para injeção (Becker)
Ampola com 20 ml
0,56
0,56
Diluente para infusão
Solução fisiológica a 0,9% (Baxter)
Bolsa de PVC c/ 250 ml
3,94
3,94
Equipo para bomba
de infusão
Equipo simples para
infusão
Equipo para bomba
de infusão (Life Care)
Intrafix AIR com filtro
(B Braun)
Unidade
76,82
76,82
Unidade
10,98
10,98
Taxa de uso por dia
70,73
70,73
Bomba de infusão*
Referências: Guia de Preços Brasíndice (Editora Andrei), n. 565 – maio de 2004
*Valor usado no Incor – Instituto do Coração do HC/FMUSP em maio de 2004
20
Grinbaum, et al • Análise de minimização de custos...
Tabela 3. Custos diretos diários com medicação
Item
Linezolida injetável
Linezolida IV
Equipo simples para infusão
Linezolida oral
Linezolida VO
Vancomicina de referência
Vancomicina de referência
Seringa descartável com agulha
Diluente
Diluente para infusão
Equipo para bomba de infusão
Bomba de infusão
Vancomicina genérica
Vancomicina genérica
Seringa descartável com agulha
Diluente
Diluente para infusão
Equipo para bomba de infusão
Bomba de infusão
Preço
Consumo diário
Valor do item
Valor
acumulado
R$ 214,04
R$ 10,98
2
1
R$ 428,08
R$ 10,98
R$ 439,06
R$ 158,23
2
R$ 316,46
R$ 316,46
R$ 47,73
R$ 1,50
R$ 0,56
R$ 3,94
R$ 76,82
R$ 70,73
2
2
2
2
1
1
R$ 95,46
R$ 3,00
R$ 1,12
R$ 7,88
R$ 76,82
R$ 70,73
R$ 255,01
R$ 14,45
R$ 1,50
R$ 0,56
R$ 3,94
R$ 76,82
R$ 70,73
4 (2 g/dia)
2
2
2
1
1
R$ 57,80
R$ 3,00
R$ 1,12
R$ 7,88
R$ 76,82
R$ 70,73
R$ 217,35
e das visitas médicas durante a internação (quando for
o caso). Na segunda fase, esse valor é multiplicado pelo
número de dias de internação, conforme a tabela 1. O
custo do tratamento ambulatorial é obtido pelo valor
do medicamento multiplicado pelo número de dias de
tratamento oral, especificamente no uso da linezolida,
conforme os dados das tabelas 1 e 3. Os valores são
apresentados nas tabelas 4 e 5.
Discussão
Atualmente, os provedores e pagadores dos sistemas de saúde trabalham boa parte do tempo para
resolver a distância criada pelo rápido desenvolvimento
tecnológico na área da saúde: como manter a qualidade
e a atualidade da assistência à saúde em um contexto
de recursos limitados. Pior ainda é verificar que as tecnologias disponíveis ainda são bastante imperfeitas, e
os esforços e os custos para atingir o “estado da arte”
serão pesados para todos.
Muitas vezes, as novas tecnologias não são disponíveis por causa de seu custo aparentemente elevado.
No entanto, uma análise racional, com base nos custos
totais do tratamento e não somente no preço de itens
isolados, pode revelar realidades muitas vezes surpreendentes. As análises farmacoeconômicas são ferramentas
utilizadas para elaborar comparações entre os custos de
diversas ações em saúde ante os benefícios econômicos,
clínicos e humanísticos que as mesmas podem proporcionar(47,48). Sob essa ótica, é importante compreender
que o controle dos gastos deve considerar a efetividade
das intervenções utilizadas, analisando-se detidamente
a razão entre essas duas variáveis(49).
Segundo o especialista em economia da saúde
M. F. Drummond, da Universidade de York, os altos
custos da assistência à saúde têm sido atribuídos com
freqüência aos preços dos medicamentos, mas eles
representam apenas uma parte dos custos totais. Ele
acredita que alguns padrões adequados de prescrição
aparentam altos custos imediatos, mas podem resultar
em economia posterior(50).
Se compararmos apenas o preço da unidade posológica das medicações aqui estudadas, a aquisição de
uma ampola de linezolida no lugar de vancomicina é
considerada dispendiosa, dada a diferença de preço
entre os produtos e considerando que a eficácia de
ambos os medicamentos pode ser considerada semelhante. No entanto, quando se consideram todos os
elementos que compõem o custo direto do tratamento,
os valores obtidos mostram que o uso de linezolida
em IPPM por MRSA pode resultar em uma economia
de até R$ 1.564,84 por paciente (diferença entre o
tratamento com vancomicina referência menos linezo-
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Tabela 4. Custo total do tratamento de infecções de pele e partes moles em hospitais D-350
Linezolida
Internação
Visita médica
Terapia intravenosa
Terapia oral
Vancomicina Lilly
Internação
Visita médica
Terapia intravenosa
Vancomicina genérica Eurofarma
Internação
Visita médica
Terapia intravenosa
Tempo (dias)*
(T)
Custo diário
(CD)
Subtotal
(ST=CD x T)
Total
(soma dos STs)
8
8
4
11
R$ 350,00**
R$ 54,00
R$ 439,06
R$ 316,46
R$ 2.800,00
R$ 432,00
R$ 1.756,24
R$ 3.481,06
R$ 8.469,30
16
16
14
R$ 350,00**
R$ 54,00
R$ 255,01
R$ 5.600,00
R$ 864,00
R$ 3.570,14
R$ 10.034,14
16
16
14
R$ 350,00**
R$ 54,00
R$ 217,35
R$ 5.600,00
R$ 864,00
R$ 3.042,90
R$ 9.506,90
* Valores obtidos de Zhiming Li e colaboradores(43), **Valores fixados pelos autores
Tabela 5. Custo total do tratamento de infecções de pele e partes moles em hospitais D-200
Linezolida
Internação
Visita médica
Terapia intravenosa
Terapia oral
Vancomicina Lilly
Internação
Visita médica
Terapia intravenosa
Vancomicina genérica Eurofarma
Internação
Visita médica
Terapia intravenosa
Tempo (dias)*
(T)
8
8
4
11
Custo diário
(CD)
R$ 200,00**
R$ 54,00
R$ 439,06
R$ 316,46
Subtotal
(ST=CD x T)
R$ 1.600,00
R$ 432,00
R$ 1.756,24
R$ 3.481,06
16
16
14
R$ 200,00**
R$ 54,00
R$ 255,01
R$ 3.200,00
R$ 864,00
R$ 3.570,14
R$ 7.634,14
16
16
14
R$ 200,00**
R$ 54,00
R$ 217,35
R$ 3.200,00
R$ 864,00
R$ 3.042,90
R$ 7.106,90
Total
(soma dos STs)
R$ 7.269,30
* Valores obtidos de Zhiming Li e colaboradores(44), ** Valores fixados pelos autores
lida, em hospitais D-350), como pode ser observado
na figura 1.
Em hospitais D-200, as diferenças no custo direto
do tratamento entre vancomicina e linezolida são
menores, mas ainda assim o tratamento com linezolida pode oferecer uma economia de R$ 364,84 por
paciente em relação à vancomicina referência, como
pode ser observado na figura 2.
A principal razão para a obtenção dessa economia é a
possibilidade de oferecer um tratamento oral em regime
domiciliar, feito somente com a linezolida. Este fármaco
22
mostra uma característica única entre os medicamentos com indicação e eficácia nas infecções por MRSA,
que é sua biodisponibilidade clinicamente semelhante
entre as formas parenteral e oral, o que possibilita a
mudança da via de administração tão logo o médico
assistente perceba a possibilidade de fazê-lo. Esse
procedimento oferece perspectivas vantajosas, como a
menor exposição do paciente às complicações próprias
das vias invasivas e aos eventos adversos da internação,
a redução do tempo de permanência hospitalar e o uso
de uma via de administração mais fisiológica.
Grinbaum, et al • Análise de minimização de custos...
mediano que usou linezolida seria reduzida em 4
dias, implicando diminuição do custo direto por
paciente de aproximadamente R$ 3.180,84 em
hospitais D-350 e R$ 1.380,84 em hospitais D200, em relação à vancomicina referência; o cálculo
que usa vancomicina genérica também mostra
vantagens, com uma economia de R$ 2.653,60
e R$ 853,60 para hospitais D-350 e D-200, respectivamente, como se pode observar na figura 3.
Nesse novo cenário, os custos do tratamento com
linezolida foram calculados somando-se o valor de
Vancomicina genérica
Linezolida
Vancomicina referência
4 dias de diárias, da medicação intravenosa, das
Medicamento usado
visitas médicas e de 11 dias de uso de medicação
Figura 1. Comparação dos custos diretos do tratamento
oral em ambiente domiciliar. Os pacientes tratados
de IPPM por MRSA — Hospitais D-350.
com vancomicina mantiveram seus custos de 14
dias de medicação intravenosa e 16 dias de internação, já que essa medicação não tem apresentação
oral, o que impede seu uso domiciliar.
O cenário da “alta otimizada” pode ser o primeiro passo para que as fontes pagadoras identifiquem
um caminho para racionalizar de seus custos de
tratamento de IPPM, mantendo ou melhorando
a qualidade dos resultados. Fica patente que a
duração do período de internação, aliada ao valor
da diária, é um dos mais importantes fatores que
determinam o aumento dos custos da antibioticoterapia, acima do custo direto do medicamento. A
Linezolida
Vancomicina referência
Vancomicina genérica
figura 4 e a tabela 6 mostram a variação dos custos
Medicamento usado
totais de antibioticoterapia com o uso de vancoFigura 2. Comparação dos custos diretos do tratamento
micina, referência e genérica, comparada com a
de IPPM por MRSA — Hospitais D-200.
variação da linezolida, sendo esta última empregada
no cenário de “alta otimizada” por causa do tempo de
permanência hospitalar (TPH).
A partir da figura 4 e da tabela 6 observa-se que,
As vantagens apresentadas permitem a obtenção
quando a linezolida é usada para substituir a vancode ótimos resultados clínicos e menores custos de
micina genérica e a de referência, com alta no 7º dia
tratamento, o que atende à expectativa de gestores e
de internação, é possível obter redução dos custos da
prescritores citada anteriormente. Em complementaantibioticoterapia. A vancomicina, por exigir cuidados na
ção, a alta hospitalar permite ampliar a disponibilidade
administração, com a internação do paciente, não sofree o giro de leitos, além de oferecer melhor qualidade
ria os efeitos do tempo de permanência hospitalar.
de vida aos pacientes pelo tratamento domiciliar.
Finalmente, é importante levar em consideração a
De fato, o cenário proporcionado pelo tratamento com
incerteza na estimativa de custos, ou seja, realizar uma
linezolida pode ser ainda mais favorável que o dos cálanálise de sensibilidade dos resultados com relação aos
culos apresentados anteriormente. A terapia seqüencial
principais parâmetros do modelo. Implicitamente, isso foi
IV VO permite a otimização da alta hospitalar, o que
cumprido no que diz respeito a uma das variáveis quando
no caso das IPPM pode significar o uso da terapia oral
foram comparados os valores (apresentados nas tabelas 4
em ambiente domiciliar assim que a terapia intravenoe 5) do custo total de cada uma das alternativas de tratasa for concluída. Ao aplicar esse conceito ao paciente
mento com os custos diários de internação de R$ 350 e
mediano com IPPM por MRSA determinado pelo estudo
de R$ 200. Nesse caso, verificou-se que as conclusões
de Li e colaboradores(43), e considerando que a alta pode
do estudo não variam substancialmente ao utilizar-se um
acontecer imediatamente após o 4º dia de terapia IV,
ou outro valor para a diária de internação.
seguindo-se de mais 11 dias de terapia oral domiciliar,
Contudo, o tempo de permanência hospitalar (TPH)
cria-se o cenário denominado “alta otimizada”. Nesse
constitui outra variável extremamente relevante no concaso, a duração da permanência hospitalar do paciente
texto dessa avaliação econômica e deve, portanto, ser
23
Rev Panam Infectol 2005;7(1):16-27
seja com o genérico, e tanto em hospitais D-350 como em D-200.
Figura 3. Diferença entre os custos diretos resultante da substituição de vancomicina por linezolida.
Aplicação da hipótese de alta otimizada versus trabalho de referência.
objeto de análise de sensibilidade. Tomando-se como
base os valores do intervalo de confiança para o TPH
obtidos por Li e colaboradores(44) e apresentados na tabela
1, é possível comparar as alternativas terapêuticas em
pelo menos duas situações hipotéticas relevantes: uma
“situação enviesada a favor da vancomicina” (TPH de 8 e
14 dias para linezolida e vancomicina, respectivamente,
com uma visita médica para cada dia), e outra “situação
enviesada a favor da linezolida” (TPH de 6 e 16 dias para
linezolida e vancomicina, respectivamente, com uma
visita médica para cada dia). Na primeira situação, como
se observa na tabela 7 acima, apenas a conclusão para
hospitais D-200 é alterada, com a vancomicina referência passando a ser menos dispendiosa que linezolida. A
redução de custos por causa da utilização da linezolida
torna-se, no entanto, bastante clara na segunda situação,
seja em comparação com a vancomicina de referência,
Figura 4. Influência do TPH na comparação entre
o custo de tratamento com linezolida e o de vancomicina em hospitais D-200.
24
Limitações do estudo
Determinadas observações devem
ser realizadas somente quando se
analisa um estudo farmacoeconômico
elaborado com protocolo e modelo
econômico fixos. Um exemplo dessa situação é o que se observa na publicação
de Nathwani(45). Ao analisar o estudo de
Li e colaboradores(44) usado no presente
trabalho, notou que as características
dos pacientes do grupo linezolida eram
desfavoráveis em comparação às dos pacientes do grupo
vancomicina. Apesar da randomização, o grupo tratado
com linezolida tinha pacientes mais velhos (63,9 vs
59,8 anos, p=0,0157), história médica mais complicada e quadro mais grave (27,5% vs 13,5% p=0,02,
respectivamente). Esses fatores podem ter contribuído
para a impossibilidade de conceder alta mais precoce
aos pacientes deste grupo. Com a alta precoce, o tratamento com linezolida apresentaria custos totais menores
e, eventualmente, poderia mostrar melhores taxas de
sucesso terapêutico.
Por outro lado, não foram incluídos na análise os
custos decorrentes do uso de vias invasivas nos pacientes
que utilizam vancomicina e da maior exposição a fatores de risco inerentes à internação. A contaminação do
cateter, por exemplo, implica aumento da permanência
hospitalar e maior risco de mortalidade. Seguramente, se
fossem incorporados ao estudo os custos e os desfechos
desses eventos na população avaliada, as diferenças
econômicas e clínicas poderiam ser ainda maiores em
favor da linezolida. Essa é uma possibilidade de análise
aberta para novos estudos.
Adicionalmente, deve-se considerar que os valores financeiros mostrados nesse estudo foram
baseados em preços referenciais, que não
necessariamente refletem a realidade de cada
instituição em particular. Os diversos preços em
determinados itens de maior expressão podem
alterar os resultados dessa análise.
Implicações deste estudo em uma
análise de custo-efetividade
O presente estudo foi elaborado com metodologia de minimização de custos, que consiste
simplesmente em identificar a opção terapêutica
que resulta no menor custo. Para tanto, é necessário considerar a igualdade no perfil de eficácia
e segurança dos produtos pesquisados, o que
pode ser um fato ou apenas uma inferência para fins
do estudo.
Grinbaum, et al • Análise de minimização de custos...
Tabela 6. Influência do TPH (tempo de permanência hospitalar) no custo da antibioticoterapia (R$)
Tempo de permanência
4 dias
5 dias
6 dias
7 dias
8 dias
Linezolida
6.253,30
6.507,30
6.761,30
7015,30
7.269,30
Vancomicina de referência
7634,14
7634,14
7634,14
7634,14
7634,14
Vancomicina genérica
7.106,90
7.106,90
7.106,90
7.106,90
7.106,90
Tabela 7. Custo direto total do tratamento de IPPM — análise de sensibilidade nos parâmetros de TPH
Situação
Linezolida
Vancomicina genérica
Eurofarma
Vancomicina Lilly
D-350
D-200
D-350
D-200
D-350
D-200
Enviesada a favor da
vancomicina
R$ 8.469,30
R$ 7.269,30
R$ 9.226,14
R$ 7.126,14
R$ 8.698,90
R$ 6.598,90
Enviesada a favor da
linezolida
R$ 7.661,30
R$ 6.761,30
R$ 10.034,14
R$ 7.634,14
R$ 9.506,90
R$ 7.106,90
proporcionada pela linezolida, pode-se inferir que, ao
tratar 100 pacientes, 94 são curados com linezolida
ou 90 com vancomicina. Assim, a relação entre o custo
e a efetividade de cada uma das alternativas pode ser
vislumbrada preliminarmente com o seguinte cálculo:
Relação C/E = custo para tratar um paciente/probabilidade de curar um paciente. Em outras palavras, as razões
de custo-efetividade da linezolida e da vancomicina
podem ser inferidas utilizando-se os valores por paciente
fornecidos nas tabelas 4 ou 5 divididos pelas probabilidades de sucesso de 94% e 90%, respectivamente.
Esses resultados são apresentados na tabela 8.
Mesmo sendo apenas uma investigação preliminar
acerca da razão custo-efetividade de cada uma das
terapias consideradas (baseada em apenas um estudo no qual os graus de efetividade de cada terapia
mostraram-se distintos), é importante compreender os
significados desses valores. Eles representam o custo
por paciente tratado com sucesso, e não apenas o custo
absoluto. O correto entendimento desse novo paradigma permite observar o real valor que
devemos atribuir ao custo na prática
médica, sem o qual o sentido de
Tabela 8. Custo-efetividade da linezolida e da vancomicina usando
46
investir qualquer quantia em um
as taxas de sucesso clínico observadas por Dryden e colaboradores
tratamento passará a ter significado
Custo-efetividade D-200 Custo-efetividade D-350
meramente financeiro.
Li e colaboradores(44) trabalharam com a hipótese de
que as taxas de sucesso clínico obtidas com vancomicina e linezolida não apresentam diferenças significativas.
Um recente trabalho apresentado no “4th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases”,
de autoria de Dryden e colaboradores(46), apresentou
resultados de eficácia em um ensaio clínico controlado,
randômico, multicêntrico global em IPPMc, comparando
linezolida 600 mg IV a cada 12 horas com vancomicina
1 g IV a cada 12 horas, em períodos de 7 a 21 dias de
tratamento. Em uma população de 1.200 pacientes
estudados, as taxas de cura (baseadas na remissão de
sinais e sintomas) observadas com linezolida versus
vancomicina em pacientes originalmente incluídos no
ITT e clinicamente avaliáveis (receberam mais de 4 dias
de tratamento e obtiveram resolução) foram de 94,4%
vs 90,4% (p=0,0234)(46), respectivamente.
Ao usar os dados de Dryden e colaboradores para
interpretar os resultados de Li e colaboradores em relação à redução do tempo de permanência hospitalar
Linezolida
R$ 7.733,30
R$ 9.009,89
Vancomicina Lilly
R$ 8.482,38
R$ 11.149,04
Vancomicina
genérica
R$ 7.896,56
R$ 10.563,22
Conclusão
Com o uso do modelo proposto
neste estudo, a utilização de linezolida em pacientes portadores
de IPPM por MRSA pode reduzir
25
Rev Panam Infectol 2005;7(1):16-27
o custo do tratamento em hospitais D-350 quando
comparada com o uso de vancomicina (tanto genérica
quanto de marca). Essa redução no custo do tratamento deve-se à possibilidade de alta hospitalar otimizada
com a substituição da antibioticoterapia intravenosa
pela forma oral, situação exclusiva da linezolida.
Para hospitais D-200, o custo do tratamento com
linezolida é comparável àquele observado com vancomicina. No entanto, ao se aplicar o conceito de “alta
otimizada” para a linezolida, a alta hospitalar no 7º dia,
quando se elaboram comparações com vancomicina
referência ou genérica, oferece menores custos.
Cumpre mencionar que as características da linezolida permitem que seu uso via oral a partir do 4º dia de
tratamento seja feito sem prejuízo da resposta à IPPM
por MRSA. Se a superioridade clínica da linezolida for
observada em condições reais, essa droga apresentará
simultaneamente vantagens clínicas e econômicas,
tornando-se assim a melhor opção custo-efetiva para
o tratamento dessas infecções.
Apoio Logístico: Laboratórios Pfizer Ltda.
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Correspondência:
Dra. Aline Landre Guerra
Rua Ministro Gastão Mesquita, 515,
ap. 112 - V. Pompéia
CEP 05012-010 - São Paulo - SP.
e-mail: aline.guerra@pfizer.com
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