Sistema endócrino e hormonas: a visão bioquímica Armazenamento
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Sistema endócrino e hormonas: a visão bioquímica Célula secretora Armazenamento e secreção Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Secreção de hormonas • Controle neuroendócrino • Controle por nutrientes ou iões Hormona do crescimento Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Sistema endócrino e hormonas: a visão bioquímica Célula secretora Célula alvo cAMP cGMP Ca2+ IP3/DAG Plasma Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Transporte Classificação de hormonas Grupo I Grupo II o o as es e ó des, Hormonas esteróides, iodotironinas, calcitriol, retinóides Polipéptidos, proteínas, o pép dos, p o e as, glicoproteínas, catecolaminas Lipofílicas Hidrofílicas Sim Não Semi‐vida Semi vida no plasma no plasma Longa (h (horas‐dias) di ) Curta ( i (minutos) ) Receptor Intracelular Na membrana citoplasmática Complexo hormona‐receptor Mensageiros secundários, cascatas de sinalização Tipos Solubilidade Proteínas de transporte Mecanismo de acção Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Transporte Proteínas plasmáticas envolvidas no transporte de hormonas lipofílicas Proteínas plasmáticas envolvidas no transporte de hormonas lipofílicas • Transcortina ou CBG (corticoesteroid‐binding globulin) – Cortisol • SHBG (sex hormone‐binding globulin) ou TEBG (sex hormone binding globulin) ou TEBG (testosterone‐estrogen‐binding globulin) (testosterone estrogen binding globulin) – Testosterona, dihidrotestosterona (DHT) e estrogénios • TBG (thyroxine‐binding globulin) – T4 e T3 • Transtirretina, anteriormente designada pré‐albumina ou TBPA (thyroxine‐binding pre‐ albumin) – T4 • Vitamin D‐binding protein – Vitamina D e os seus metabolitos • Albumina – Vários ligandos, incluindo hormonas lipofílicas, bilirrubina, ácidos‐gordos livres e iões metálicos (Ca2+, Cu2+, Zn2+) Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Transporte • Características das proteínas de transporte • Mais do que simples moléculas transportadoras Função regulatória Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Metabolismo e excreção Hormona Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Metabolismo e excreção • Hormonas peptídicas Péptidos Proteínas • Hormonas esteróides Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Sistema endócrino e hormonas: a visão bioquímica Célula secretora Célula alvo Tipo de receptor Ti d Mensageiros 2ários Vias de sinalização Regulação do receptor cAMP cGMP Ca2+ IP3/DAG Plasma Efeitos celulares Endocrinologia Molecular Expressão génica Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção hormonal Classificação de hormonas Grupo I Grupo II o o as es e ó des, Hormonas esteróides, iodotironinas, calcitriol, retinóides Polipéptidos, proteínas, o pép dos, p o e as, glicoproteínas, catecolaminas Lipofílicas Hidrofílicas Sim Não Semi‐vida Semi vida no plasma no plasma Longa (h (horas‐dias) di ) Curta ( i (minutos) ) Receptor Intracelular Na membrana citoplasmática Complexo hormona‐receptor Mensageiros secundários, cascatas de sinalização Tipos Solubilidade Proteínas de transporte Mecanismo de acção Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção hormonal • Comparação entre receptores hormonais e proteínas de transporte Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção hormonal Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção: hormonas lipofílicas HSP – heat shock proteins Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção: hormonas lipofílicas • Superfamília de receptores de hormonas esteróides Domínios Variable DBD LBD Ligação ao DNA Li ã DNA (a HRE) I t Interacção com o ã ligando (hormona) Glucocorticoid Mineralocorticoid Progestins g Estrogens Vi Vitamin D i D T3Rβ Thyroid hormone Retinoic acid V‐erb‐A Receptores orfãos Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção: hormonas lipofílicas • Sequências de DNA de vários HREs (hormone response elements) Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção: hormonas lipofílicas • Receptores de glicocorticóides e mineralocorticóides Domínios Variable DBD LBD Glucocorticoid Mineralocorticoid Especificidade de acção? Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biom11ica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção: hormonas lipofílicas • Receptores de glicocorticóides e mineralocorticóides Distribuição Selectividade Receptor de Glicorcorticóides tipo I Receptor de Glicorcorticóides Glicorcorticóides tipo II Receptor clássico dos mineralocorticóides Receptor clássico dos glicocorticóides Células dos túbulos renais, cólon, glândulas salivares e sudoríparas Ubíqua Baixa Baixa (igual afinidade para glicocorticóides e mineralocorticóides) e mineralocorticóides) (igual afinidade para glicocorticóides e mineralocorticóides) e mineralocorticóides) Concentração de glicocorticóides circulantes 100 a 1000 vezes superior à de aldosterona ! Especificidade de acção dos mineralocorticóides? • Expressão dos receptores específica de tipo celular • Quantidade de glicorticóides vs Quantidade de glicorticóides vs mineralocorticóides livres circulantes no plasma (regulação da mineralocorticóides livres circulantes no plasma (regulação da síntese e secreção, ligação a proteínas de transporte, semi‐vida...) • Diferenças na Kd entre receptor/glicocorticóide e receptor/aldosterona • Células alvo de mineralocorticóides expressam também 11β Células alvo de mineralocorticóides expressam também 11β‐hidroxiesteróide hidroxiesteróide desidrogenase desidrogenase Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção: hormonas lipofílicas • Receptores de glicocorticóides e mineralocorticóides Cortisone 11β hidroxiesteróide 11β‐hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 Cortisol Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção: hormonas lipofílicas • Mecanismos gerais de acção do complexo hormona‐receptor (efeitos genómicos) T4 T3 cortisol Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção: hormonas lipofílicas • Efeitos não genómicos de estrogénios Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Sistema endócrino e hormonas: a visão bioquímica Célula secretora Célula alvo cAMP cGMP Ca2+ IP3/DAG Plasma Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção hormonal Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular • Sistema efector receptor‐proteína G (GPCRs) i f í ( ) αs GPCRs – G protein coupled receptors Endocrinologia Molecular Adenilato ciclase cAMP Canais iónicos (Ca2+, Cl‐ e Na+) αi Adenilato ciclase αq Fosfolipase Cβ βγ Fosfolipase Cβ Canais iónicos (K+) Canais iónicos (K cAMP Canais iónicos (K+, Ca2+) Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção hormonal Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular • Mecanismo de acção da vasopressina (ou ADH) AC – adenilato ciclase AC adenilato ciclase PDE – fosfodiesterase PKA – proteína cinase A Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção hormonal Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular RE Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular • Mecanismo de acção da GnRH GnRH FSH LH + + Ca2+ + Ca2+ Ca2+ FSH LH FSH GnRH –– Gonodotropin‐releasing hormone GnRH Gonodotropin‐releasing hormone FSH – Follicle‐stimulating hormone LH – Luteinizing hormone Endocrinologia Molecular LH Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção hormonal Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular • Mecanismo de acção do NO Sildenafil inibe Sildenafil inibe cGMP fosfodiesterase Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e mecanismos de acção hormonal Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular IRS‐1 – Insulin receptor substrate (isoform 1); SH2 – Src homology 2 domains (das proteínas alvo) Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011 Receptores e sinalização celular • Internalização de receptores I t li ã d t • Formação de “redes” de clatrina: Endocrinologia Molecular Endocrinologia e Metabolismo Mest. Integ. Eng. Biomédica 2010/2011
