Regulação da glicémia IST – FML 2º Semestre 2007/2008 Trabalho realizado por: Miguel Amador nº58484 Joana Nunes nº58497 João Marques nº58513 Sofia Esménio nº58829 Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos Fígado órgão fundamental na regulação da glicémia Moléculas de glicose absorvidas no intestino Através da Veia Porta Fígado Difusão facilitada Captadas pelos hepatócitos O transportador predominante é GLUT-2 Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos O controlo da concentração de glicose celular em tecidos hepáticos é feita através dos seguintes processos: •Glicólise (degradação de glicose); •Gliconeogénese (síntese de glicose a partir de substratos não glícidicos); •Glicogénese (formação de reservas de glicogénio); •Glicogenólise (degradação de glicogénio ) Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos Glicólise fornecer energia às células e esqueletos de carbono para vias de síntese Fígado - Hexocinase IV Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos Gliconeogénese síntese de glicose Precursores: •Piruvato •Lactato •Glicerol •Produtos do catabolismo de alguns aminoácidos Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos A glicose produzida nos hepatócitos tem dois destinos: •Ser utilizada na síntese de glicogénio; •Ser libertada para a corrente sanguínea para consumo de tecidos extra-hepáticos; Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos Glicogénese Necessita: UDP-glicose (substracto); síntese de glicogénio D gli cos e ATP D gli cos e 6 fosfato ADP gli cos e 6 fosfato gli cos e 1 fosfato hexocinase fosfoglicomutase gli cos e 1 fosfato UTP UDP gli cos e PPi UDP-glicose-pirofosforilase Enzimas Intervenientes: •Glicogenina: responsável pela síntese do iniciador ; •Glicogénio sintase: responsável pelo alongamento da cadeia através da criação de ligaçoes (1→4) ; •enzima ramificadora: transfere o resíduo terminal ( fragmento com 6 a 7 resíduos) criando ligações (1→6) ; Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos Glicogenólise degradação do glicogénio Glicogénio Glicogénio-fosforilase Liberta Glicose-1-fosfato Não é o inverso da glicogénese!!! Processo directo, sem intermediário UDP-Glicose Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose e glicogénio nos hepatócitos No fígado: Glicemia (durante a absorção intestinal) Glicemia Glicogénese Glicogenólise O fígado é um órgão central no metabolismo da glicose Acumula glicose na forma de glicogénio quando a glicemia é elevada Através da glicogenólise e da gliconeogénese, forma glicose que liberta para o sangue Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Os processos de formação e mobilização da glicose não são exclusivos do fígado, existindo com maior ou menor relevância nos outros tipos de tecidos. Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Músculo GLUT 4 Glicose Glicose Glicose 6-P Hexocinase I e II A entrada da glicose na célula dá-se por difusão facilitada, sendo que para os vários tecidos há um transportador membranar específico. Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Processos de disponibilização de glicose Gliconeogénese Formação de Glicose Glicogenólise Mobilização de Reservas Processos de transformação da glicose Glicólise Mobilização de glicose para produção de energia ou substratos metabólicos Glicogénese Criação de Reservas Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Glicólise Músculos Glicose Glicose 6-P Tecidos em Geral Glicólise Lactato Lactato Piruvato Acetil- CoA Glicerol-3-fosfato Tecido Adiposo Ácidos Gordos Triacilglicerol ATP CO2 H2O O2 Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Fermentação láctica – Ciclo de Cori Degradação em Alanina – Ciclo de Alanina Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Ciclo de Cori e da Alanina Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Gliconeogénese A gliconeogénese ocorre essencialmente ao nível do fígado, no entanto esta também é significativa ao nível dos rins À semelhança do fígado, os rins apresentam a enzima glicose-6-fosfatase que permite a formação de glicose a partir da glicose-6-fosfato, que assim pode ser enviada para a corrente sanguínea. Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Glicogénese O glicogénio muscular destina-se exclusivamente a reservas energéticas do próprio musculo, uma vez que as células musculares não possuem a enzima glicose-6-fosfatase. Peso Relativo Massa Total Glicogénio Hepático 4,0 % 72 g (1) Glicogénio Muscular 0,7 % 245 g (2) Glicose extracelular 0,1 % 10 g (3) - 327 g TOTAL Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Glicogénese Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Glicogenólise Ao contrário do fígado, onde a obtenção de glicose por degradação do glicogénio, tem como objectivo regular a quantidade de glicose no sangue, na maioria dos restantes tecidos, a degradação do glicogénio serve apenas as necessidades energéticas da própria célula. No músculo esquelético, a acumulação de glicogénio está favorecida durante o repouso e quando a glicemia está elevada enquanto a sua degradação está aumentada quando aumenta a actividade muscular. Controlo da glicemia Formação e mobilização da glicose por tecidos extra-hepáticos Controlo da glicemia: Condições alimentares normais Factores que influenciam a glicemia: Alimentação Exercício físico Situações de stress Traumas Consumo de drogas … Controlo da glicemia Condições alimentares normais Principais reguladores da glicemia: Insulina Glicagina Células β dos ilhéus de Langerhans Células α dos ilhéus de Langerhans Controlo da glicemia Condições alimentares normais Insulina Hormona polipeptídica formada nas células β dos ilhéus de Langerhans no pâncreas que regula o metabolismo da glicose. Secreção estimulada por: •Hiperglicemia •SN parassimpático, acetilcolina e colecistoquinina Secreção inibida por: •Hipoglicemia •Epinefrina •Somatostatina Controlo da glicemia Condições alimentares normais Mecanismo de secreção da insulina estimulado pela hiperglicemia: 1. a glicose entra nas células β pelo transportador GLUT2 2. Hexocinase IV transforma a glicose em glicose-6-fosfato 3. Glicolise e Ciclo de Krebs, libertação de ATP 4. Encerramento dos canais de potássio, despolarização da membrana 5. Abertura dos canais de Ca2+, difusão de cálcio para dentro da célula Controlo da glicemia Condições alimentares normais Controlo da glicemia Condições alimentares normais Mecanismo de regulação da glicemia pela insulina Controlo da glicemia Condições alimentares normais Hiperglicémia [glicose] no interior das células Aumento da glicólise Secreção de insulina Controlo da glicemia Condições alimentares normais Secreção de insulina Activação da fosfoproteína fosfatase 1 (PP1) Inactivação da glicogénio sintase cinase 3 (GSK-3) •Inibe a fosforilase cinase e a glicogénio fosforilase •Activa a glicogénio sintase Glicogenólise Glicogénese Síntese de: •hexocinase II •Fosfofrutocinase 1 (PFK-1) •piruvato cinase Glicólise Controlo da glicemia Regulação da glicemia em jejum Hipoglicemia: Baixo nível de glicose no sangue Uma hipoglicemia prolongada: Pode levar ao esgotamento das reservas energéticas hepáticas Pode ter graves consequências a nível cerebral Pode levar ao coma Em casos mais raros pode levar à morte Controlo da glicemia Regulação da glicemia em jejum Glicagina Segregada nas células α dos ilhéus de Langerhans A secreção é aumentada por: • Baixa concentração de glicose no sangue • Alta concentração de catecolaminas • Alta concentração de aminoácidos • SN simpático, acetilcolina e colecistoquinina A secreção é diminuída por: • Somatostatina • Insulina Controlo da glicemia Regulação da glicemia em jejum Mecanismo de regulação da glicemia em jejum PKA é a mediadora de todas as acções da glicagina na regulação da glicemia, através de processos de fosforilação Controlo da glicemia Regulação da glicemia em jejum Acções da glicagina (através da PKA): • Inibição da glicólise e activação da gliconeogénese • Estimulação da glicogenólise • Inactivação da glicogénese Controlo da glicemia Regulação da glicemia em jejum Elevadas concentrações de PKA Fosforilação da enzima glicolítica piruvato-cinase Inibição da glicólise Controlo da glicemia Regulação da glicemia em jejum Elevadas concentrações de PKA Fosforilação da proteína bifuncional PFK-2/FBPase-2 Activação da FBPase-2 Concentração de frutose-2,6-bifosfato Inactivação da PFK-1 Activação da FBPase-1 Glicólise Gliconeogénese Controlo da glicemia Regulação da glicemia em jejum Elevadas concentrações de PKA Fosforilação da fosforilase b cinase Fosforilase a (forma activa) Glicogénio fosforilase Glicose-1-fosfato Glicose-6-fosfato Glicose-6-fosfatase Glicose Controlo da glicemia Regulação da glicemia em jejum Elevadas concentrações de PKA Fosforilação da glicogénio sintase a (forma activa) Formação de glicogénio sintase b (inactiva) Inactivação da síntese de glicogénio