Aspectos geais do tratamento da febre em Pediatria

SECRETARIA DE ESTADO DE SAÚDE DO DISTRITO FEDERAL
HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA
PROGRAMA DE RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA
RANISE NUNES PEREIRA MOURA
ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO DA FEBRE EM
PEDIATRIA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Brasília – DF
2014
www.paulomargotto.com.br
RANISE NUNES PEREIRA MOURA
ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO DA FEBRE EM
PEDIATRIA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Projeto
apresentada
ao
Programa de Residência Médica
em Pediatria da Secretaria de
Saúde do Distrito Federal, como
requisito para obtenção do título de
especialista em Pediatria.
Orientadora:
Freire
Brasília, 19 de Novembro 2014
BANCA EXAMINADORA
Orientador
1º Membro da Banca Examinadora
2º Membro da Banca Examinadora
SUMÁRIO
Sylvia
Maria
Leite
1. INTRODUÇÃO ---------------------------------------------05
2. OBJETIVOS -------------------------------------------------07
3. METODOLOGIA --------------------------------------------08
4. DISCUSSÃO -------------------------------------------------09
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS ------------------------------15
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS --------------------16
RESUMO
Introdução:Febre é definida como elevação da temperatura corpórea, sendo
parte integrante da resposta inflamatória aguda. Trata-se de uma entidade
clínica bastante comum na infância e é motivo de frequentes consultas aos
serviços de emergência. Apesar de ser considerada benigna e desejável para
uma melhor resposta do hospedeiro contra uma possível infecção, os pais ou
responsáveis pelas crianças ainda a veem como uma doença em si e como um
risco para complicações maiores. A necessidade de tratamento da febre é
polêmica e são escassas evidências sobre a eficácia de esquemas alternados,
em comparação à monoterapia.
Objetivos:Realizar uma revisão de literatura e sumarizar os achados mais
recentes sobre um tema bastante comum na pediatria: a febre, analisando os
tratamentos específicos propostos pela literatura.
Metodologia: Realizar pesquisa no banco de dados do Pubmed, Scielo,
Cochrane. Usando as seguintes palavras-chaves: febre, criança, antipiréticos,
acetaminofeno, dipirona, ibuprofeno.
Discussão:A febre é um importante sinal clínico e o primeiro passo no
tratamento é determinar a sua causa. Uma vez que a causa é conhecida, a
principal razão para tratar a febre é para melhorar o conforto da criança. Os
antitérmicos estão entre os fármacos mais utilizados em crianças e no Brasil as
drogas mais utilizadas são dipirona, paracetamol e ibuprofeno. Embora haja
plausibilidade biológica em utilizar o esquema de antipiréticos alternados ainda
não há concordância nos estudos sobre o melhor esquema padrão,
principalmente no que concerne ao intervalo de doses entre medicamentos
diferentes, nem mesmo se o uso não poderia ser combinado.
Conclusão: O uso de medicamentos para controlar a febre é uma prática
comum, incluindo esquemas alternados de antipiréticos. A maioria dos
cuidadores considera como febre temperaturas inferiores às preconizadas, e
apontou não resposta à monoterapia e indicação médica como as principais
razões para o uso alternado de antipiréticos. Embora haja uma tendência na
redução das médias de temperatura com antipiréticos alternados em relação
aos antipiréticos isolados, não existe evidência suficiente para afirmar que essa
prática é mais eficaz que a monoterapia.
ABSTRACT
Introduction: Fever is defined as an increase in body temperature, being an
integral part of the acute inflammatory response. This is a fairly common clinical
entity in childhood and leads to frequent visits to the emergency services.
Although considered benign and desirable for a better host response against
possible infection, the parents or guardians of children still see it as a disease in
itself and as a risk for major complications. The need for treatment of fever is
controversial and is scarce evidence on the effectiveness of alternate schemes,
compared
to
monotherapy.
Objectives: To review the literature and summarize the latest findings about a
fairly common theme in pediatrics: fever, analyzing the specific treatments
proposed
in
the
literature.
Methodology: Conduct research in Pubmed database, SciELO, Cochrane.
Using the following keywords: fever, children, antipyretic, acetaminophen,
dipyrone, ibuprofen.
Discussion: Fever is an important clinical sign and the first step in treatment is
to determine its cause. Once the cause is known, the main reason to treat the
fever is to improve the comfort of the child. The antipyretics are among the most
popular drugs in children in Brazil and the most commonly used drugs are
dipyrone, paracetamol and ibuprofen. Although there is biological plausibility of
using the scheme of alternating antipyretics still no agreement on the best
studies on standard procedures, especially in relation to the interval between
doses of different drugs, even if the use could not be combined.
Conclusion: The use of medications to control fever is a common practice,
including alternating antipyretics schemes. Most caregivers considered as fever
temperatures lower than recommended, and showed no response to
monotherapy and medically indicated as the main reasons for the alternate use
of antipyretics. Although there is a tendency towards a reduction of the average
temperature with antipyretics alternating in relation to antipyretics isolated
susuficiente there is no evidence to say that this practice is more effective than
monotherapy.
Introdução
Febre é definida como elevação da temperatura corpórea, sendo parte
integrante da resposta inflamatória aguda. Não há consenso absoluto entre os
vários autores a respeito da definição exata de febre em crianças. A maioria
classifica como febre a temperatura retal acima de 38ºC, mas alguns
consideram febre temperatura retal acima de 37,7ºC ou 38,3ºC (1). A medida da
temperatura axilar, timpânica ou por palpação são consideradas menos
confiáveis. Apesar disso, em nosso meio, a medida axilar com termômetro de
mercúrio em vidro é a mais usada. A temperatura axilar é 0,3 a 0,4ºC menor do
que a temperatura retal(1).
Trata-se de uma entidade clínica bastante comum na infância e é
motivo de frequentes consultas aos serviços de emergência(2,3,4,5,6).
Apesar de ser considerada benigna e desejável para uma melhor resposta do
hospedeiro a uma possível infecção, os pais ou responsáveis pelas crianças
ainda a veem como uma doença em si e como um risco para complicações
maiores, como convulsões ou dano cerebral(2,3,4,6).
A necessidade de tratamento da febre é polêmica, pois a resposta febril
está associada a aspectos positivos, como o aumento da migração de
neutrófilos e a produção de interferon gama e outras citocinas, que
desempenham relevante papel na resposta imune para a eliminação de vírus e
bactérias. Em animais de experimentação, a supressão da febre está
associada a maior letalidade nas infecções bacterianas e, em humanos, a
redução da temperatura com o uso de antitérmicos pode ocasionar excreção
mais prolongada de vírus respiratórios(7).
Estudos com pais e cuidadores demonstraram que a principal medida
adotada frente a um episódio febril é a utilização de medicamentos, sendo os
métodos não farmacológicos utilizados antes do medicamento ou associados
ao mesmo. Uma parcela dos pais, no entanto, acaba adicionando um
medicamento diferente, motivado pela suposta falha do primeiro ou pelo fato de
a criança continuar febril, por orientação médica ou por temores em relação à
febre passando a administrar dois antitérmicos de forma alternada(2).
As evidências sobre a eficácia de esquemas alternados, em comparação
à monoterapia são escassas e apontam para diferenças clinicamente
desprezíveis, além de agregar riscos de intoxicação e efeitos adversos (2,3,7).
Objetivo geral
O objetivo desta revisão de literatura é sumarizar os achados mais
recentes sobre um tema bastante comum na pediatria: a febre, analisando os
tratamentos específicos propostos pela literatura.
Objetivos específicos
Revisar particularidades dos fármacos mais frequentemente utilizados
na faixa etária pediátrica;
Conhecer aspectos referentes à indicação do uso alternado de antipiréticos na faixa etária pediátrica e sua efetividade.
Metodologia
Foi realizada pesquisa nos banco de dadosPubmed, Scielo, Cochrane.
Não houve restrição para idioma ou ano de publicação. Foram usadas as
seguintes palavras-chaves: febre, crianças, antipiréticos, acetominofeno,
dipirona, ibuprofeno e selecionados artigos de acordo com os títulos dos
trabalhos.Foram retiradas as entidades repetidas.
Discussão
A
febre
éo
resultado
deuma
sériede
acontecimentosaltamentecoordenadaquecomeçaperifericamentecoma
síntese
elibertação deinterleucina(IL) -1, IL-6, factor de necrosetumoral (TNF),
interferon(IFN-alfa),
eoutrascitocinaspirogênicasendógenaspor
célulasfagocíticasno sangueoutecidos. Estas citocinasentram no sangueesão
transportadas paraohipotálamo anterior, onde induzemum aumento abruptona
síntese
deprostaglandinas,
especialmente
a
prostaglandinaE2(PGE2).
Ainduçãode PGE2no cérebro(hipotálamo)é a responsável pelo aumento da
temperatura do corpo(8).
Além
de
causarfebre,
citocinaspirogênicasaumentama
síntese
deproteínas de faseagudano fígado, diminuem os níveisde ferro e zincono soro,
induzema
leucocitosee
1tambéminduz
o
acelerama
sonode
proteólisedo
ondas
músculoesquelético.
lentas,
o
que
IL-
talvez
expliqueasonolênciafrequentemente associada adoenças febris. Oaumentode
PGE2periféricapode contribuir paraasmialgias eartralgiasque muitas vezes
acompanhama
febre.
Aumento
da
frequência
cardíacaé
uma
respostafisiológica normalafebre(9).
Os
reprodução
benefícios
dealgumas
adiminuiçãodo
ferro
potenciaisde
bactériase
sérico)
febreincluemretardodocrescimento
vírus
(talvez
ereforçadaa
relacionadas
função
e
com
imunológicaem
temperaturasmoderadamente elevadas(embora alguns dos benefíciossão
revertidosemtemperaturas próximasde 40ºC(10,11). No entanto, assim como
acontece com a função imunológica,os benefícios podemser diminuídosou
mesmorevertidoscom o aumento datemperatura(12,13).
Entre os principais malefícios relacionados a febre está o desconforto
proporcionado ao paciente(14,15). Tal fato está associado com o aumento da
taxa metabólica, o consumo de oxigênio, produção de dióxido de carbono, e as
demandas sobre os sistemas cardiovascular e pulmonar. Para a criança
normal, essas tensões são de pouca ou nenhuma conseqüência. No entanto,
para a criança que apresenta quadro de choque ou para a aquela com
anomalias pulmonares ou cardíacas, as exigências aumentam e podem ser
prejudicials,compensando qualquer eventual benefício imunológico da febre(16).
Logo a
febre é um importante sinal clínico e o primeiro passo no
tratamento é determinar a sua causa. Uma vez que a causa é conhecida, a
principal razão para tratar a febre é para melhorar o conforto da criança (12).
Os antitérmicos estão entre os fármacos mais utilizados em crianças,
com ou sem prescrição médica, e são comumente causa de intoxicações, em
geral por erro na administração de dose ou intervalo, ou por interação
medicamentosa (6,).
Existem poucos estudos bem desenhados para comparar a eficácia e a
segurança dos diferentes antitérmicos em crianças, os dois principais aspectos
na escolha da droga(6).
O universo das drogas utilizadas como antitérmicos no Brasil gira em torno
da dipirona, paracetamol e ibuprofeno. É sabido que o mundo ocidental sofre
grande influência dos Estados Unidos e o fato da dipirona não ser aprovada pelo
FoodandDrugAdministration (FDA), o ácido acetilsalicílico estar associado à
Síndrome de Reye em algumas viroses, impôs a estes fármacos inúmeras
restrições, favorecendo a maior prescrição de paracetamol e ibuprofeno
(6,13)
O paracetamol ou acetaminofeno é um analgésico e antitérmico, muito
utilizado em nosso meio. É o n-acetil-p-aminofenol, metabolito ativo na fenacetina,
analgésico bastante conhecido derivado alcatrão.
(16,17)
Foi utilizado a primeira vez em 1890, quando foi isolado em urina de
pessoas que haviam usado a fenacetina
(18)
.
Desde 1950, é o analgésico/antitérmico mais utilizado nos EUA, quando
ganhou popularidade
(18)
.
Tem sua segurança e eficácia bem estabelecida
(18)
. Não produz nenhum
efeito sobre o sistema cardiovascular e digestivo. Entretanto, é considerado a
principal causa de insuficiência hepática na Grã-Bretanha e Estados Unidos da
América, seja por ingestão acidental ou uso abusivo, e a principal causa de
morte por medicamentos relatada à Academia Americana de Pediatria
(16,17)
.
Sabe-se que o paracetamol age na via das ciclooxigenases impedindo a
formação
de
prostaglandinas,
assim
como
os
antiinflamatórios
não-
esteroidais(AINEs), entretanto, paracetamol não age sobre a agregação
plaquetária, a inflamação e não tem efeitos colaterais sobre o trato
gastrointestinal. Assim, paracetamol não parece agir perifericamente e sim ter
um efeito central
(19,20)
.
Seu efeito antipirético é decorrente da ação direta em centros
hipotalâmicos. Produz uma vasodilatação periférica, aumento do fluxo sanguíneo,
sudorese e perda de calor e agiria modulando a temperatura corpórea
(19,20,21)
.
Tem fraca potência como antiinflamatório e por isso não é útil para tratar
condições inflamatórias. Isso se deve, provavelmente, ao fato do paracetamol
ser um inibidor fraco da ciclooxigenase em presença de concentrações altas de
peróxidos nas lesões inflamatórias
(18)
.
A dose recomendada para criança é de 10 a 20mg/kg, sendo a dose
tóxica de 120 a 150mg/kg
apresenta
poucas
reações
(20)
. Quando utilizado em doses terapêuticas
adversas.
A
hepatotoxicidade,
levando
a
insuficiência hepática fulminante (reação adversa mais temida) é complicação
(6)
pouco frequente .
A dipirona teve sua síntese em1883, quando, ao se pesquisar um
termolítico substituto para quinina (antimalárico peruano derivado da Cinchona),
Perkin isolou o primeiro corante sintético – a anilina – que serviu para extração do
derivado pirazolônico, a antipirina. O metamizol ou dipirona é um derivado
pirazolônicosintetizado pela primeira vez na Alemanha em 1920
(22)
.
Desde sua introdução no mercado mundial e no Brasil em 1922, sob o
nome de Novalgina® pela Hoechst, dipirona tem sido amplamente utilizada
(22,23)
.
Sua comercialização foi mundialmente crescente até 1970, quando foram
relatados casos graves de agranulocitose, exigindo suspensão do medicamento e
tratamento médico de urgência. Foi por isso proscrita em diversos países, como
EUA, Inglaterra, Suécia, Austrália e Japão. Entretanto, este fármaco vem sendo
utilizado em diversos países como Brasil, Rússia, Índia e outros países africanos,
sul-americanos, caribenhos e asiáticos
(23)
.
Embora haja grandes ataques ao uso da dipirona, sua ação na dor e na
febre já foi amplamente comprovada em diversos estudos e é um dos antitérmicos
e analgésicos mais prescritos no Brasil
(24)
.
Seu mecanismo de ação não é totalmente esclarecido. A dipirona possui
ação anti-cicloxigenase periférica, mas seu efeito antitérmico parece ser mediado
pela inibição de IL-8, em uma via pirogênica intermediada pelo fator liberador de
ACTH e independente das prostaglandinas. É bastante provável, entretanto, que a
dipirona também bloqueie a COX -2 ou 3 na síntese de prostaglandinas no
sistema nervoso central e, notadamente, no hipotálamo, dada a sua extrema
eficiência como antitérmico
Trata-se
de
um
(22,25,26)
.
fármaco
muito
imunogênico,
sendo
responsável
nãosomente pela reação de hipersensibilidade na medula óssea, mas por todo um
espectro de doenças imunogênicas graves como nefrite intersticial, hepatite,
alveolite e pneumonite tanto quanto doenças cutâneas graves como a síndrome
de Steven-Johnson ou a de Lyell
(27)
.
Está freqüentemente associado à discrasias sanguineas como anemia
aplástica, mais raramente, e agranulocitose. Por isso tem seu uso proibido em
diversos países. Entretanto, a prevalência de agranulocitose não é uniforme em
todo o mundo. No Brasil, diversos estudos não comprovaram o aumento do
número de agranulocitose induzida pela dipirona.A associação entre dipirona e a
aplasia de medula é menor que a associação com agranulocitose, entretanto, é
mais grave, pois o desfecho fatal é mais comum
(27)
.
Para tratamento da febre em crianças, a dose usual varia de 10 a
20mg/kg/dose de 6/6h(28).
O ibuprofeno (ácido 4-isobutil-α-metilfenilacético) é um antiinflamatório nãoesteroidal, derivado do ácido propiônico, que tem boa ação como antitérmico (29).
É uma molécula que foi desenvolvida na década de 60 e é utilizada na
Inglaterra desde 1967. Liberado para uso nos Estados Unidos da América em
1974 para tratamento de artrite e, em 1984, liberado seu uso como analgésico
pelo FDA. Sua aprovação para uso pediátrico foi em 1989, mas só em 1995 foi
possível sua compra sem prescrição médica(29,30).
Ibuprofeno é um antiinflamatório não-esteroidal, inibidor não-seletivo da
COX-1 e da COX-2. Impede a formação de prostaglandinas pela via dos
tromboxanos. Entretanto, não impede a formação de leucotrienos pela via das
lipoxigenages(29).
Atua
como
antitérmico
impedindo
a
formação
de
prostaglandinas, principalmente a tipo 2 nas regiões periventriculares e perto do
hipotálamo(16,17).
Assim como todos os antiinflamatórios não-esteroidaisnão-seletivos, o
ibuprofeno pode provocar reações no trato gastrointestinal como náuseas,
diarréia, epigastralgia e úlceras, sintomas relacionados a inibição da COX-1. Há
risco de provocar hemorragia digestiva alta em 0,072% dos casos e em alguns
estudos foi demostrado risco de neutropenia. Foi raramente associadaà
agranulocitose e aplasia de medula
(30).
A dose usualmente recomendada é de 5 a 10 mg/kg/dose 3 a 4 vezes por
dia(8).
Em relação a terapia combinada o medicamento mais utilizadofoi o
paracetamol. Nos estudos realizados nos Estados Unidos e Inglaterra, onde não
se é utilizada a dipirona, o ibuprofeno é o principal antitérmico usado de forma
alternada com o paracetamol(2).
Embora haja plausibilidade biológica em utilizar o esquema de
antipiréticos alternados para aumentar o tempo sem febre nas crianças, não há
consenso nos estudos sobre o melhor esquema padrão, principalmente no que
concerne ao intervalo de doses entre medicamentos diferentes, nem mesmo se
o uso não poderia ser combinado – dois medicamentos no mesmo
horário(5,33,34).
Elevado percentual de erro na dosagem e intervalos na administração
desses medicamentos pelos pais devem alertar para a necessidade de
educação sobre o processo febril e o emprego racional da terapia com
antipiréticos(2,5,34,35). Parece que o desconhecimento ou falta de orientação dos
cuidadores quanto às doses recomendadas para tratamento da febre estendese à temperatura considerada febre. Considerando a variabilidade de medidas
obtidas por diferentes termômetros e locais de aferição, a oscilação natural da
temperatura corporal de acordo com a hora do dia, fatores ambientais, idade e
variabilidade individual, a definição de febre pela temperatura corporal é
arbitrária (5).
A administração de subdoses de antipiréticos e os valores de
temperatura utilizados para o diagnóstico de febre abaixo dos valores
preconizados sugerem falta de orientação dos cuidadores e febrefobia. A
ansiedade que acomete os pais e o desconhecimento sobre o tempo
necessário para o início do efeito antitérmico poderia explicar, em parte, a
utilização de doses em intervalos menores que quatro horas e a suposta
ausência de resposta ao primeiro medicamento utilizado, referida pelos
cuidadores como justificativa para o uso de terapia alternada
(2).
Se levarmos em consideração que a maioria dos cuidadores refere
utilizar um segundo antipirético pela falha de ação do primeiro, a correta
orientação da dose a ser utilizada poderia evitar o emprego de um segundo
medicamento e consequente exposição ao risco de efeitos adversos inerentes
a eles. Embora muitos profissionais postulem que o uso alternado de
antipiréticos não apresenta riscos óbvios para as crianças, pode ocorrer muita
confusão
devido
às
várias
dosagens,
formulações,
concentrações
e
dispositivos de administração, gerando resposta negativa ou retardo no efeito
antitérmico desejado (2,5).
A literatura é vasta em trabalhos que comparam o acetaminofeno com o
ibuprofeno e contempla estudos com a dipirona com acetaminofeno, porém, é
restrita quanto aos que relacionam o ibuprofeno com a dipirona
(36).
Recentemente o iburprofeno foi introduzido na prática pediátrica como
antitérmico e analgésico. Eventos adversos como sangramento digestivo,
insuficiência renal e anafilaxia foram descritos em adultos associados ao uso
do iburprofeno e outro anti-inflamatórios não esteroides. Tais eventos são raros
em crianças. No entanto, ainda há pouco na literatura a respeito do assunto
(5,33).
Quanto à eficácia, o ibuprofeno na dose de 5-10 mg/kg é mais efetivo
em reduzir a temperatura do que o acetaminofeno (10-15 mg/kg), depois de
duas, quatro e seis horas da ingestão, embora o efeito analgésico do
ibuprofeno (4-10 mg/kg) seja semelhante ao do acetaminofeno (7-15 mg/kg)
(37).Para
febre elevada, com temperatura retal acima de 39ºC, 10 mg/kg de
ibuprofeno têm ação mais efetiva que o paracetamol, mas o mesmo não é
verdadeiro para febre mais baixas (7).
Um estudo multicêntrico mostrou que a dipirona na dose de 20 mg/kg
propiciou redução da temperatura por período de tempo mais longo que o
paracetamol (12,5 mg/kg) e o ibuprofeno (5 a 10 mg/kg) (2,7).
Dois estudos randomizados avaliaram o uso de diferentes antitérmicos,
alternadamente; ambos demonstraram que o uso alternado de ibuprofeno e
paracetamol é mais efetivo do que a monoterapia para manter a criança
afebril11,12. Em nossa revisão da literatura, não encontramos nenhum estudo
que comparasse o uso alternado desses antitérmicos com a dipirona (7,38,39).
Não encontramos evidências definitivas que suportem o uso alternado
de antipiréticos para tratamento da febre em crianças. A indefinição existente
sobre o tratamento da febre de forma agressiva ainda necessita ensaios
clínicos que avaliem não somente quantos graus a temperatura em cada grupo
diminui, mas o impacto dessa terapia no bem-estar do paciente, relacionado
principalmente com morbidade/mortalidade. Esses resultados somente poderão
ser obtidos com estudos mais longos, com maior número de participantes e
que incluam outros antipiréticos de amplo uso no Brasil e em outros países,
como a dipirona(5).
Considerações Finais
Conclui-se que o uso de medicamentos no manejo da febre é uma
prática comum em crianças, incluindo a adoção de esquemas alternados de
antipiréticos. A maioria dos cuidadores considera como febre valores de
temperatura inferiores aos recomendados, apontando a não resposta à
monoterapia e indicação médica como as principais razões para o uso
alternado de antitérmicos. Medidas educativas, que esclareçam a população
sobre o que é a febre, quando e como tratá-la, poderão auxiliar no uso correto
dos medicamentos e evitarão a procura excessiva por consultas não
programadas e atendimentos de emergência(2). Embora haja uma tendência na
redução das médias de temperatura com antipiréticos alternados em relação
aos antipiréticos isolados, não existe evidência suficiente para afirmar que essa
prática é mais eficaz ou segura que a monoterapia (5).
Referência Bibliograficas
1. Trotta, Eliane de Andrade; gilio, Alfredo Elias.Febre aguda sem sinais de
localização
em
crianças
menores
de
36
meses
d
eidade.J.Ped(RioJ)1999;75(sup.2):5214-s22;
2. PEREIRA, Gracian Li et al . Condutas terapêuticas e uso alternado de
antipiréticos no manejo da febre em crianças. J. Pediatr. (Rio J.),Porto
Alegre
,
v.
89, n.
1, fev.
2013
.
Disponível
em
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S002175572013000100005&lng=pt&nrm=iso>. acessos em
29
out.
2014.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2013.02.005;
3. Sullivan, E.Janice; Farrar, Henry C.; Clical report, Fever and antipyretic used
in child. Pediatrics Vol. 127 No. 3 March 1, 2011.pp. 580 -587 (doi:
10.1542/peds.2010-3852);
4. Bertille N, Fournier-Charrie`re E, Pons G, Chalumeau M (2013) Managing
Fever in Children: A National Survey of Parents’ Knowledge and Practices in
France. PLoS ONE 8(12): e83469. doi:10.1371/journal.pone.0083469;
5. PEREIRA, Gracian Li; DAGOSTINI, Josiane Magda Camarotto; DAL
PIZZOL, Tatiane da Silva. Uso alternado de antipiréticos para tratamento da
febre em crianças: revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados.J.
Pediatr. (Rio J.), PortoAlegre , v. 88, n. 4, Aug. 2012 .Available from
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021
75572012000400003&lng=en&nrm=iso>.
access
on
29
Out.
2014.
http://dx.doi.org/10.2223/JPED.2204.
6. Finkelstein, Jonathan A; Cindy L. Christiansen and Richard Platt. Fever in
Pediatric
Primary Care:
Occurrence,
Management,
and
Outcomes.
Pediatrics 2000;105;260.
7. Bricks, Ferro Lucia; Tratamento da febre em crianças. Pediatria (São Paulo)
2006;28(3):155-8;
8. Dinarello CA. Cytokines as endogenous pyrogens. J Infect Dis 1999; 179
Suppl 2:S294.
9. Trautner BW, Caviness AC, Gerlacher GR, et al. Prospective evaluation of
the risk of serious bacterial infection in children who present to the
emergency department with hyperpyrexia (temperature of 106 degrees F or
higher). Pediatrics 2006; 118:34.
10. El-Radhi AS. Why is the evidence not affecting the practice of fever
management? ArchDisChild 2008; 93:918.
11. Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics, Committee on Drugs,
Sullivan JE, Farrar HC. Feverandantipyretic use in children. Pediatrics 2011;
127:580.
12. Clasen RA, Pandolfi S, Laing I, Casey D Jr. Experimental study of relation of
fever to cerebral edema. J Neurosurg 1974; 41:576.
13. Migowiski E, Noronha TG. Febre e dor: eficácia e segurança do ibuprofeno.
AssocMed
Rev.
2003
dez;
Disponível
em:
www.somerj.com.br/revista/200312/2003_12_artigocientifico.htm
Acesso
em:02 agos 2014.
14. Kluger MJ, Vaughn LK. Fever and survival in rabbits infected with
Pasteurellamultocida. J Physiol 1978; 282:243.
15. Banet M. Fever and survival in the rat. The effect of enhancing fever.
PflugersArch 1979; 381:35.
16. Goodman &Gilman´s. As bases farmacológicas da terapêtica. 9º ed. Rio de
Janeiro: McGraw-Hill, 1996.
17. Trautner BW, Caviness AC, Gerlacher GR, et al. Prospective evaluation of
the risk of serious bacterial infection in children who present to the
emergency department with hyperpyrexia (temperature of 106 degrees F or
higher). Pediatrics 2006; 118:34.
18. Defendi GL, Tucker JR. Toxity, acetominophen. Emedicine, 2009 aug 25;
Disponível em: www.emedicine.medscape.com/article/1008683-overview
Acesso em 02 nov 2014.
19. Anderson BJ. Paracetamol (acetaminophen): mechanisms of action.
PaedAnaest. 2008 out; 18(10): 915-921
20. Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Amer jour ther.
2005 jan/feb; 12 (1): 45-46.
21. Lucas R, Warner TD, Vojnic I, Mitchell JA. Cellular mechanisms of
acetaminophen: role of cyclo-oxygenase. The FASEB Journal. 2005;19:
635-637.
22. Vale N. Desmistificando o uso da dipirona. In: Sociedade de Anestesiologia
do Estado do Rio de Janeiro. Medicina periperatória. 1º Ed Rio de Janeiro;
2006. 1107-1124.
23. Dall´Olio G, Betti E, Machado PLRC, Guimarães SO. Agranulocitose
induzida por dipirona. RevBras Med. 2003 set; 60(9), 693-700.
24. Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Painel internacional de avaliação
da segurança da dipirona. 1º ed. Brasília; 2001. Disponível em:
www.anvisa.gov.br/divulga/informes/dipirona.htm Acesso em 01 out 2014
25. Voltarelli JV. Febre e inflamação. Med Rib Pré. 1994 jan/jun; 27(1/2): 7-48.
26. Shimada SG, Otterness IG, Stitt JT. A study of the mechanism of action of
the mild analgesic dipyrone. Inflammation Research. 1994 may; 41(3-4):
188-192.
27. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study Risks of
Agranulocytosis and Aplastic Anemia: A First Report of Their Relation to
Drug Use With Special Reference to Analgesics JAMA. Oct 1986; 256: 1749
- 1757
28. Chaves RG, Lamounier JA, Cesar CC, Corradi MAL, Mello RP, Gontijo CM,
et al. Amamentação e uso de antiinflamatórios não-esteróides pela nutriz:
informações científicas versus conteúdo em bulas de medicamentos
comercializados no Brasil. Rev. Bras. SaúdeMatern. Infant. 2006 jul-set; 6
(3): 269-276
29. Wyeth Consumer Healthcare. NDAC Meeting on Risks of NSAIDs. 2002
sept
20.
Disponível
em:
www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/briefing/3882B2_06_International%20Ibu
profen%20Foundation.doc Acesso em 03 out 2014.
30. Lesko SM, Mitchell AA. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen.
JAMA. 1995; 273(12): 929-933
31. Forgione H, Grinzpan G, Monteros N, De L, Gimenez J. Evaluación clínica
delefecto antitérmico de una dosis única de paracetamol, dipirona y de
ambos fármacos asociados. Prensa MedArgent. 1995;82:785-90
32. MAGNI, Ana Maria; SCHEFFER, Daniel Kashiwamura; BRUNIERA, Paula.
Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e dipirona em crianças febris.
J. Pediatr. (Rio J.), Porto Alegre , v. 87, n. 1, fev. 2011 .
Disponível em
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S002175572011000100007&lng=pt&nrm=iso>. acessos em
30
out.
2014.
http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572011000100007
33. Lal A, Gomber S, Talukdar B. Antipyretic effects of nimesulide, paracetamol
and ibuprofen-paracetamol. Indian J Pediatr. 2000;67:865-70.
34. Wong A, Sibbald A, Ferrero F, Plager M, Santolaya ME, Escobar AM, et al.
Antipyretic effects of dipyroneversus ibuprofen versus acetaminophen in
children: results of a multinational, randomized, modi fied double--blind
study. ClinPediatr (Phila) 2001;40:313-24
35. Finkelstein, Jonathan A; Christiansen, Cindy L.; Platt, Richard; Fever in
Pediatric
Primary Care:
Occurrence,
Management,
and
Outcomes.
Pediatrics2000;105;260
36. Mayoral, Clara E.; Marino, V. Ronald; Rosenfeld, W.; Greensher,
J.Alternating Antipyretic: Is in alternative? Pediatrics Vol. 105 No. 5 May 1,
2000 pp. 1009 -1012 (doi: 10.1542/peds.105.5.1009)
37. Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD. Efficacy and safety of
acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a metaanalysis. Arch PediatrAdolesc Med. 2004;158:521-6.
38. Sarrell EM, Wielunsky E, Cohen HA. Antipyretic treatment in young children
with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternate in a randomized,
double-blind study.ArchPediatrAdolesc Med 2006;160:197-202.
39. Nabulsi MM, Tamim H, Mahfoud Z, Itani M, Sabra R, Chamseddine F, et al.
Alternating ibuprofen and acetaminophen in the treatment of febrile children:
a pilot study [ISRCTN30487061]. BMC Med 2006;4:4.