Hepatite C - Sinais

Hepatites Virais (A-E)
(muitas figuras obtidas do CDC, de Linda Stannard e da home page de Derek Wong)
http://www.medicinenet.com/hepatitis_pictures_slideshow/article.htm
http://www.medicinenet.com/hepatitis_pictures_slideshow/article.htm
Tipos de Hepatites
A
Fonte de
virus
fezes
Via de
transmissão
fecal-oral
Cronicidade
não
Prevenção
Vacina
Tratam
águas
B
sangue/
C
D
E
sangue/
sangue/
percutânea percutânea
permucosa permucosa
percutânea
permucosa
fecal-oral
sim
não
sim
Vacina
sim
teste de
doadores
modif. de
comportam.
Fezes
Potencial
zoonose
Vac. p/HBV Tratamento
águas
Consumo de
carnes
Vírus da Hepatite A (VHA; HAV)
- Membro da família Picornaviridae
- Pico = pequeno
- simetria icosaédrica (20-30 nm)
- RNA (+) fs
- não envelopados
(picorna=>RNA pequeno)
- > 13 Gêneros, entre eles:
Hepatovirus (Hepatite A)
outros:
Enterovírus (Polio, Coxsackie, Entero)
Rinovírus (resfriados)
Aftovírus (Febre Aftosa)
Hepatite A
Transmissão:
-
Via fecal-oral (contato direto/indireto, fômites)
Contaminação de águas
Frutos do mar em águas poluídas
Sistema de esgotos deficientes
REPLICAÇÃO HAV (genoma RNA fs +, nús)
Adsorção
Desencapsidamento
Penetração
Síntese
RNA (+)
Proteínas
Replicação
RNA (-)
Exocitose ou
lise celular
Membrana
Montagem
(inclusão? )
Núcleo
Hepatite A
Epidemiologia
- endêmica na maioria dos países
- declinando nos países desenvolvidos
- alta incidência em populações
economicamente mais pobres
- associada a baixas condições de
sanitarismo
Hepatite A
Patogenia:
Entrada via oral
Replicação no fígado
Virus no sangue e fezes 10-12 dias após a infecção
Excreção de vírus pode continuar por até 3 semanas após o
aparecimento dos sinais
Hepatite A
Características clínicas:
- período de incubação 3-5 semanas
- mais leve do que Hepatite B
- infecções assintomáticas comuns,
especialmente em crianças
- adultos (em particular gestantes) doença severa
- convalescença pode ser prolongada
- não há casos crônicos
Complicações:
-Hepatite fulminante = rara (0.1% dos casos)
Hepatite A Características Clínicas

Incubação:
Média 30 dias
(15-50 dias)

Icterícia por
faixa etária:

Complicações:

Sequelas crônicas: Nenhuma
<6 anos, <10%
6-14 anos, 40%-50%
>14 anos, 70%-80%
Fulminante
Colestática
Recorrente
Hepatite A Características
Clínicas
• Incubação 28 dias (~ 15-50 dias)
• Doença sem sinais patognomônicos
• Probabil. de doença sintomática diretamente
relacionada à idade
• Crianças geralmente assintomáticas; adultos
sintomáticos
Hepatite A Características
Clínicas
Doença usualmente não dura > 2 meses
Entretanto: 10%–15% pacientes tem sinais
prolongados ou de relapso que podem durar até 6
meses.
Hepatite A
IgG anti-HAV
sinais
Título
ALT
HAV
Fecal
IgM anti-HAV
0
1
2
4
5
6
3
Meses após exposição
1
2
2
4
Hepatite A
Diagnóstico:
- Vírus não cultivável rotineiramente
- IgM anti- HAV no soro
Prevenção:
- Vacinação (vacina inativada)
- Imunização passiva
Hepatite B
Vírus da Hepatite B
- É um Hepadnavírus
- esféricos, 42 nm (partículas de Dane)
- genoma de ~3200 pb
- envelopados
- formas tubulares
- grande quantidade de vírus
no plasma de portadores
- somente afeta humanos
- não há outros reservatórios
Hepatite B
Mundo: ~2 bilhões de infectados
350 milhões de portadores (WHO, 2012)
- esféricos, 42 nm (Dane particles)
- genoma de ~3200 pb
- envelopados
- formas tubulares
- grande quantidade de vírus
no plasma de portadores
- somente afeta humanos
- não há outros reservatórios
Hepatite B- excelente revisão
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Hou J, Liu Z, Gu F.
Epidemiology and Prevention of Hepatitis B
Virus Infection. Int J Med Sci 2005; 2(1):50-57.
doi:10.7150/ijms.2.50.
http://www.medsci.org/v02p0050.htm
Hepatite B
Modos de Transmissão
 Sexual - profissionais do sexo e homossexuais
 Parenteral - Usuários de drogas injetáveis, trabalhadores
da saúde
 Perinatal - Mães positivas para HBeAg:
muito mais
prováveis de infectar seus filhos.
 Indefinida – contato familiar entre infectados e não
infectados
 Transmissão perinatal + indefinida são as principais formas
de transmissão em populações de alta prevalência.
Genótipos de HBVt
8 genótipos (A a H) com > 8% divergência no genoma completo:
Mais 2 genotipos (I e J) propostos (Olinger et al 2008; Tatematsu et al 2009; Huy et al 2008)
Alguns genótipos subdivididos em subgenótipos (Norder et al 1994)
HBV/A e HBV/D: distribuição mundial
HBV/B e HBV/C: sudeste da Ásia
HBV/E: África central e oeste
HBV/F e HBV/H: populações nativas das Américas
HBV/G: baixa prevalência, mas mundial =>
frequentemente reportado em pacientes com HIV
Genótipos de HBVt
HBV/G não expressa HBeAg, mas quase
invariavelmente co-infecta com outro genótipo,
usualmente HBV/A (raramente HVB/C, F e H)
(Kato et al 2002; Fallot et al 2012; Sanchez et al 2007)
HBV/G, HBV/F e recombinantes G/F tem sido
detectados nas Américas, incluindo Brasil
(Araújo et al 20013 JGV 94:151-158).
Pacientes com HBV/G + HIV tem risco mais elevado de
fibrose hepática (Dao et al 2011)
TRANSMISSÃO
100
80
80
60
60
infecção crônica
40
40
20
20
Infecção sintomática %
infecção crônica (%)
100
Relação entre infecções por HBV, idade e
cronicidade
infecção sintomática
0
Nascim.
1-6 Meses
7-12 Meses
Idade à infecção
1-4 Anos
0
Cr. mais velhas
e
Adultos
Antígenos do HBV (marcadores):
HBsAg = prot. envelope
HBcAg = ag interno (capsídeo)
HBeAg = prot. secretada, não estrutural
função desconhecida
HBcAg
HBsAg
Hepatite B - marcadores
HBsAg no soro = multiplicação viral
HBeAg = multiplicação viral em alta
HBcAg = não encontrado no sangue
Câncer primário de figado; Carcinoma hepatocelular; Hepatoma
É o tumor maligno mais comum do fígado
Estima-se: 750 mil novos casos/ano; 695 mil mortes/ano
É um tumor complexo, heterogêneo e com limitadas
opções de tratamento.
Pessoas infectadas com HBV tem 100 vezes + chance de
desenvolver Hepatoma
Onde a prevalência de HBV é baixo, o HCV tem aumentado
como causador de câncer
HBV e câncer:
Infecção ativa c/ HBV e Hepatoma+> distribuição geográfica igual
 A maioria dos casos de hepatoma ocorrem em portadores de HBV (ou HCV)
 Tumores são usualmente clonais em relação à sequências virais integradas,
portanto provavelmente ocorre muitos anos antes do desenvolvimento do câncer
 O vírus não tem um oncogene; acredita-se que enzimas como a
topoisomerase I sejam responsáveis pela recombinações,
que podem ocorrer em qualquer local no genoma.
 A integração do genoma do HBV no genoma celular causa
instabilidade genética através de repetidas mutações, deleções
e inversões.
 O gene “X” codifica uma proteína trans-ativadora que não
está presente em hepadnavírus não oncogênicos. Talvez seja
necessária no começo, mas não depois, pois a expressão de genes
do HBV no tumor é quase nula.
HBV, HCV & hepatoma
Cerca de 75% dos expostos desenvolvem infecção persistente
Destes, 5% desenvolverão hepatoma
Mas este é um vírus RNA que não vai ao núcleo!
Sugere que a causa do tumor pode ser indireta - inflamação?
No entanto, pessoas com hepatite autoimune não tem > Hepatoma
MicroRNAs (miRNAs) podem participar na carcinogenese;
A replicação de HCV depende de miR-22, um miRNA que
participa na supressão de tumores;
HBV altera a expressão deste e outros miRNAs;
McKeating J A & Howard C. 2013. Microbiology Today 40(1):30-33.
Hepatite B
- 3% desenvolvem hep cronica ativa
- carcinoma hepático
- infecções perinatais:
> risco antigenemia crônica
hep cronica
cirrose
hepatoma
Hepatite B
Descrição clínica
- Período de incubação 45-100 dias
(média 70)
- anorexia
- náusea
- vômitos
- dores abdominais
- artralgia
- erupções
- icterícia
- febre leve ou ausente
- varia de leve a fulminante,
com necrose hepática aguda
- infecções perinatais
Hepatite B
Epidemiologia
- Letalidade: 1% em maiores de 40 anos
- Portadores (adultos) em 0,1% a 20%
- Crianças: portadores em 70% a 90%
- Portadores podem não ter antecedentes
de hepatite clínica.
Hepatite B aguda com recuperação
sinais
HBeAg
anti-HBe
anti-HBc total (IgG + IgM)
Título
0
4
anti-HBs
IgM anti-HBc
HBsAg
8
12 16 20 24 28 32 36
52
semanas após exposição
100
Hepatite B crônica
aguda
(6 Meses)
crônica
(Anos)
HBeAg
anti-HBe
HBsAg
anti-HBcAg total
Título
IgM anti-HBc
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
52
semanas após exposição
Anos
Perfís da infecção crônica- HBV
• Alta (>8%): 45% da população global
– risco de infecção durante a vida: >60%
– infância infecções comuns
• Intermediário (2%-7%): 43% da população global
– risco de infecção durante a vida: 20%-60%
– infecções em todas as faixas etárias
• Baixa (<2%): 12% da população global
• - risco de infecção durante a vida: <20%
– maioria em adultos sob risco
HEPATITE B x CÂNCER (CHC)
7O cancer + FREQ EM HOMENS
9O cancer + FREQ EM MULHERES
> 500 000 MORTES ANUAIS (4 Homens : 1 Mulher)
Países desenvolvidos: 2-5/ 100 000 / ano
outros: 23-150 / 100 000 / ano
- relação HB Persistente X CHC: 5 a 20% China
1 a 5% América do Sul
0,1 a 1% mais desenv
Hou J, Liu Z, Gu F. Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection. Int J Med Sci 2005; 2(1):50-57. doi:10.7150/ijms.2.50.
Available from http://www.medsci.org/v02p0050.htm
HEPATITE B
DIAGNÓSTICO:
Clínico + Provas de função hepática
Testes laboratoriais específicos:
ELISAs para:
- HBsAg
- anti-HBsAg
- anti-HBcAg
- HBeAg
- antiHBeAg
-IgM presente até 6 meses após infecção aguda
Hepatite B
Anticorpos:
Anti-HBs = tarde durante a convalescença
Anti-HBe = indica queda na multipl viral
Anti-Core (anti-capsídeo) IgM = infecção recente
Anti-core IgG = depois da IgM; permanece
em portadores e recuperados
Vacinados: desenvolvem somente anti-HBsAg
HEPATITE B
Vacina: HBbsAg recombinante dias 1, 30 e 5 meses
Vacinação: após 3 doses: 95% reagentes
Pessoas de alto risco:
áreas da saúde
parceiros sexuais de portadores
filhos de mães portadoras
homossexuais
prostitutas
tatuados
pessoas c/contato com sangue
contato sexuais c/ contaminados
Tratamento Hepatite B
Aguda: tratamento de suporte
Hepatite B crônica:
Antivirais (adefovir dipivoxil, interferon alfa2b, interferon alfa-2ª peguilado, lamivudine,
entecavir, telbivudine)
Vírus da Hepatite C
-
é um flavivírus ( fam. Flaviviridae)
- gênero Hepacivírus
- globulares (50 nm)
- RNA fs polaridade positiva 9,5 kb
- nucleocapsídeo icosaédrico
- envelopado
Replicação - HCV
•
O ciclo replicativo do HCV é intimamente
ligado ao metabolismo de gorduras.
•
O RNA viral é traduzido em uma longa
poliproteína que a seguir é clivada por
proteases virais e celulares.
•
As proteínas do HCV se associam ao
retículo endoplásmico (RE), que é o o sítio
de replicação do HCV.
•
A montagem se dá em gotículas de gordura.
•
Vírions deixam a célula “pegando carona”
no caminho de secreção da
apolipoproteina B.
HCV - Epidemiologia
Transmissão:
-
via parenteral
usuários de drogas injetáveis
sexual
contatos familiares
transfusões
profissionais da saúde
desconhecida
Hepatite C Epidemiologia
Distribuição:
- genótipos 1b,2a, 2b e 3 => mundial
4 => África do norte e central
5 => África do Sul
6 => Sudoeste da Ásia
- prevalência no mundo: ~ 1% (170 milhões infectados)
- no Brasil: 3 milhões infectados
Diagnosticados: 20% ( 70% por acaso)
30% => cirrose em 10 anos
5% => câncer hepático
Fatores de risco
associados à
transmissão do HCV
 Transfusão ou transplante de doador infectado
 Uso de drogas injetáveis
 Hemodiálise (anos de Tratamento)
 Acidentes com agulhas e frascos quebrados
 Exposição sexual/ domiciliar a contatos anti-HCVpositivos.
 Multiplos parceiros sexuais
 Parto de mãe infectada
Hepatite C - Sinais
Incubação:
Doença clínical (Icterícia):
Média 6-7 sem
(2-26 sem)
30-40% (20-30%)
Hepatite crônica :
70%
Infecção Persistente:
85-100%
Imunidade:
Sem indução de
anticorpos protetores
Hepatite C crônica
• O quadro da Hepatite C crônica é essencialmente
o mesmo da Hepatite B crônica.
• todas as manifestações de Hepatite B crônica
podem ser vistas, embora com frequencia menor
(tais como hepatite crônica persistente, hepatite
crônica ativa, cirrose, e carcinoma hepatocelular.
Hepatite C
Perfil sorológico típico
antiHCV
sinais
Título
ALT
Normal
0
1
2
3
4
Meses
5
6
Tempo após
exposição
1
2
3
Anos
4
HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS
- p.i. 2-4 meses (média 5 semanas)
- usualmente subclínica
- agudas: começo insidioso
anorexia
dores abdominais
náusea
vômitos
1/4 icterícia
fulminante: só no Japão
- ausência de marcadores para outras hepatites
- anticorpos anti-HCV
- ALT alta
HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS
~ 80% casos => cronicidade
destes, 20 a 35% => cirrose hepática
uma porção significativa=>
carcinoma hepatocelular
HEPATITE C CRÔNICA
- pode ser sintomática ou assintomática
- maioria permanece ~ 10 anos sem sinais
- em alguns: fadiga, fraqueza,
depauperamento, ascite
- morte por colapso hepático => 20-25% dos casos
- indicação para transplante
- alcoolismo => cofator importante
HEPATITE C - CRÔNICA
- importantes no curso da doença:
- modo de infecção (dose de vírus)
- genótipo do vírus
- alcoolismo
- MHC individual
HCV - DIAGNÓSTICO
- Anticorpos anti-HCV (ELISA)
- detecção do genoma por PCR
- sangue com Ac anti- HCV => descartar
Cultivo in vitro: não é usado
HCV - Tratamento
- alfa interferon (-IFN)
+
- ribavirina
Sucesso do Tratamento:
tem relação com genótipo: tipo 1 mais resistente
(Modified from Perz JF, Farrington LA, Pecoraro C, et al. Estimated global prevalence of hepatitis C virus infection. 42nd Annual Meeting of the
Infectious Diseases Society of America; Boston, MA, USA; Sept 30–Oct 3, 2004. Data source: World Health Organization.)
Diagnóstico Laboratorial
• Anticorpos anti-HCV - geralmente usado para diagnosticar
a infecção. Inútil na fase aguda pois leva pelo menos 4
semanas após a infecção para os Acs se tornarem
detectáveis.
• HCV-RNA - várias técnicas estão disponíveis. Pode ser
usada para diagnosticar infecção pelo HCV em fase aguda.
Entretanto, seu uso maior é para monitorar a resposta ao
tratamento antiviral.
• Antígenos do HCV - um ELISA para antígenos do HCV
está disponível. Reportado que tem a mesma capacidade de
testes de detecção de RNA porém mais baratos e simples.
Tratamento
• Interferon (IFN) - pode ser considerado para
pacientes com hepatite crônica ativa. A taxa de
resposta é em torno de 50% mas 50% desses
vão sofrer relapso por abandono de tratamento.
• Ribavirina- em combinação com IFN é mais
eficaz do que como única droga.
Prevenção de Hepatite C
 Triagem de sangue, órgãos, doadores
 Modificação de comportamento de alto
risco
 Precauções com sangue e líquidos
corporais
OUTROS VÍRUS
Com genoma contendo RNA:
Hepatite G (Ga e Gb; GBV)
(Flaviviridae) – não causam hepatites
Hepatite Delta (HDV)
(Deltaviridae)
Vírus da Hepatite D (Delta)
antígeno 
HBsAg
RNA
HEPATITE DELTA (HDV)
-
vírus defectivo
envelope de HBSag
internamente um antígeno único (Ag Delta)
genoma de RNA
não pode infectar célula sozinho
síntese de VHD => supressão temporária
da síntese de prots do HepB
Hepatite D - Clínica
 Coinfecção
– Doença severa aguda.
– Baixo risco de infecção crônica
 Superinfecção
– usualmente desenvolvem HD crônica.
– Alto risco de doença crônica severa.
– pode se apresentar como hepatite aguda.
Hepatite D Transmissão
 Exposição percutânea
 Uso de drogas injetáveis
 Exposição permucosas
 Contato sexual
HBV - HDV - Coinfecção
Típico perfil sorológico
sinais
ALT Elevada
Título
anti-HBs
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
total anti-HDV
Tempo após
HBV - HDV - Superinfecção
Típico perfil sorológico
Icterícia
sinais
Título
total anti-HDV
ALT
HDV RNA
HBsAg
IgM anti-HDV
Tempo após exposição
HEPATITE DELTA
DIAGNÓSTICO
- Anticorpos IgM anti-Delta no soro
- Rt-PCR em busca do genoma viral
- Ag Delta no soro ou fígado (biópsia)
Hepatite D - Prevenção

Coinfecção por HBV-HDV
Profilaxia pré ou pós-exposição para prevenir a
infeção por HBV.

Superinfecção HBV-HDV:

Educação para reduzir comportamento de risco
entre portadores crônicos de HBV.
Hepatite E
- Calicivírus
(icosaédrico, 27 nm, RNA fs)
Hepatite E
-
Transmitida por via fecal-oral
Caráter zoonótico
Características clínicas:
- P.I. 30-40 dias
- Aguda, auto-limitante
- Sem portadores
- Geralmente em adultos 15-40 anos
Complicações:
Hepatite fulminante em gestantes:
mortalidade até 40%
http://relief.unboundmedicine.com/relief/ub/view/cdc-yellow-book/204051/all/Hepatitis_E
Hepatite E
Patogenia:
-
similar à Hep A.
- replicação inicial no intestino,
seguida de replicação no fígado.
- viremia passageira.
- grande quantidade de vírus
necessária para estabelecer
a infecção.
- Caráter zoonótico (infecta suínos e outras espécies)
Hepatite E - Clínica

Incubação:

Taxa de mortalidade:

Gravidade da doença:
Média 40 dias
(15-60 dias)
Geral 1%-3%
Gestantes
15%-25%
Aumenta com idade

Sequelas crônicas :
Nenhuma
Hepatite E
Típico perfil sorológico
sinais
IgG anti-HEV
ALT
Título
IgM anti-HEV
Virus nas fezes
0
1
2
3
4
5
6
7
semanas após
8
9
1
0
1
1
1
2
1
3
Hepatite E
Epidemiologia:
-
-
-
ainda pouco conhecida
caráter zoonótico
usualmente grande contaminação
de água com fezes
transmissão por contato ou
ingestão com carnes/vísceras de animais
transmissão a contatos incomum, pois
requer dose infectante muito alta p/ transmissão.
Hepatite E
Epidemiologia




- Maioria dos surtos associadas com agua de beber contaminada
com fezes.
- Muitas epidemias no subcontinente indiano, USSR, China,
Africa e México.
- Nos países onde surtos de HE não foram documentados (como
o Brasil), há uma baixa prevalência de anticorpos anti-HEV
(<2%) em populações saudáveis. A fonte de infecção para estas
pessoas é desconhecida.
- Minima ( ou inexistente) transmissão pessoa-a-pessoa.
http://revistapesquisa.fapesp.br/2011/09/03/
o-mapa-das-hepatites/
http://revistapesquisa.fapesp.br/2011/09/03/o-mapa
das-hepatites/
-Transfusion transmitted virus (TTV)
- São circovírus, membros da família Circoviridae
- DNA fs 1,76 a 3,7 kilobases
- simetria icosaédrica
- presentes em > 90% de indivíduos normais
- em 95% dos testados: 2 ou > TTVs no soro
muitas variantes no soro de pessoas normais
- Nenhuma associação com hepatites
-