CARTA CIRCULAR Nº. 08 - GFARM/NUVIG/ANVISA/MS Brasília, 29

CARTA CIRCULAR Nº. 08 - GFARM/NUVIG/ANVISA/MS
Brasília, 29 de setembro de 2010.
ASSUNTO: Cancelamento de registro do medicamento Avandia® (rosiglitazona).
Prezados Senhores,
A Gerência de Farmacovigilância da Anvisa informa que foi publicada, na data
de hoje, a Resolução nº 4.466 de 28/09/2010, que trata sobre o cancelamento do registro
do medicamento Avandia® (rosiglitazona), em todas suas apresentações farmacêuticas
e associações, por considerar que os riscos superam os benefícios.
Oportunamente, também será publicado no site da Anvisa o Alerta
SNVS/Anvisa/Nuvig/Gfarm nº 04, de 29 de Setembro de 2010 – Risco cardiovascular
do medicamento Avandia® e o Informe SNVS/Anvisa/Nuvig/Gfarm nº 03, de 29 de
setembro de 2010 – Informações sobre Segurança da Pioglitazona (Actos®).
Seguem anexos o Alerta e o Informe supracitados.
Atenciosamente,
Gerência de Farmacovigilância
NUVIG/ANVISA/MS
Alerta SNVS/Anvisa/Nuvig/Gfarm nº 04, de 29 de Setembro de 2010
Risco cardiovascular do medicamento Avandia®
O cancelamento de registro dos medicamentos contendo o princípio-ativo
rosiglitazona pela Anvisa, com seu respectivo recolhimento, por meio da RE Nº
4.466/2010, se deu pelo fato da relação benefício/risco estar desfavorável em relação ao
benefício, especialmente pela alta probabilidade de ocorrência de doenças isquêmicas,
tais como: infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, parada cardíaca, derrames,
isquemia do miocárdio e outros distúrbios cardíacos.
O medicamento rosiglitazona (Avandia®) da empresa GlaxoSmithKline Brasil
obteve o registro em março de 1999. O Avandia® teve sua indicação como
monoterapia, auxiliar à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Ele faz parte de uma nova classe de
medicamentos denominada tiazolidinedionas, sendo agonista potente e seletivo para os
receptores “gama” ativados pelo proliferador de peroxissomo (PPARγ). Em seres
humanos, os receptores PPARγ são encontrados em tecidos-alvo importantes para a
ação da insulina, como tecido adiposo, músculo-esquelético e fígado, levando a redução
das concentrações de glicose no sangue.
Estudos com animais indicavam aumento do volume plasmático e hipertrofia
cardíaca induzida por aumento da pré-carga, em medicamentos dessa classe. Ensaios em
humanos registraram a possibilidade de aumento do colesterol LDL (lipoproteína de
baixa densidade) e triglicerídeos para a rosiglitazona. Apesar de esse mecanismo
necessitar ser mais bem elucidado, é sabido que seu metabolismo ocorre por meio do
citocromo P450 CYP 2C8 e suas variantes. Esse grupo de enzimas catalisa o
metabolismo do ácido araquidônico em substâncias vasoativas, proporcionando o risco
aumentado de infarto do miocárdio e aterosclerose. Existem outras propostas de
mecanismo de toxicidade cardiovascular do Avandia®, mas esses dados reforçam a
especulação sobre o mecanismo do risco. Assim, os achados nos estudos de metaanálise que demonstram maior probabilidade de ocorrência de eventos cardiovasculares
com a rosiglitazona1,2 podem ter uma explicação biológica, além da epidemiológica,
para as reações adversas cardiovasculares.
Em um dos últimos trabalhos de revisão sistemática envolvendo 56 estudos com
35.000 pacientes, foi estimado aumento de infarto do miocárdio em 28% entre usuários
de rosiglitazona2 .
Entretanto, alguns estudos de longo prazo não conseguiram elucidar as questões
de risco cardiovascular da rosiglitazona, como por exemplo: DREAM, ADOPT e
RECORD.
Em análise executada, pela área de farmacovigilância da Anvisa, dos dados de
segurança do medicamento Avandia® em nível mundial, foi estimado que 41,6% dos
casos de óbitos notificados estavam relacionados com infarto do miocárdio, 11%
insuficiência cardíaca e 47,4% de outras causas, incluindo outros problemas
cardiovasculares e cerebrovasculares. Foi ainda estimada uma proporção maior do que 5
vezes mais casos de insuficiência cardíaca com uso de rosiglitazona comparado com a
pioglitazona.
Existem disponíveis pelo menos nove classes terapêuticas como alternativa para
a resistência insulínica e do diabetes tipo 2, permitindo uma substituição de tratamento
para os usuários da rosiglitazona por outros medicamentos com melhor perfil de
segurança.
Devido a esses fatos, a Anvisa considerou que a relação benefício/risco
apresenta-se desfavorável em relação ao benefício, não justificando sua mitigação,
devido à alta probabilidade de ocorrência de doenças isquêmicas.
Recomendações da Anvisa aos usuários do Avandia®:
- Contatar com seu prescritor, o mais breve possível, com o intuito de proceder a
substituição do Avandia® por outro tratamento;
- Não efetuar a suspensão de uso e nem a troca do medicamento sem que antes o
precritor seja consultado;
- Relatar ao seu prescritor a suspeita de problemas cardiovasculares não antes
detectados, caso existam;
- Buscar maiores esclarecimentos, se necessário, junto ao seu prescritor ou ao
farmacêutico, visando uma substituição de tratamento de forma programada;
- Buscar esclarecimentos e orientações, se necessário, quanto ao recolhimento do
produto ou outros esclarecimentos pertinentes junto a empresa GlaxoSmithKline
Brasil ou à farmácia em que adquiriu seu produto.
Recomendações da Anvisa aos profissionais da saúde:
- Recomendar aos seus pacientes imediata substituição do Avandia® por outra
alternativa terapêutica;
- Não indicar e não iniciar novos tratamentos com Avandia®;
- Notificar, por meio do Sistema eletrônico de notificações, denominado
NOTIVISA, disponível na página da Anvisa, suspeitas de reações adversas
cardiovasculares com o uso de Avandia®:
- Buscar esclarecimentos e orientações, se necessário, quanto ao recolhimento do
produto ou outros esclarecimentos pertinentes, junto a empresa
GlaxoSmithKline Brasil.
A Anvisa reforça a necessidade da promoção do uso seguro e racional de
medicamentos e solicita aos profissionais de saúde que notifiquem especialmente as
suspeita de reações adversas graves3 a qualquer medicamento pelo sistema NOTIVISA
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm.
Citações:
1.
2.
3.
Steven E. Nissen, MD; Kathy Wolski, MPH. Effect of Rosiglitazone
on the Risk of Myocardial Infarction and Death from
Cardiovascular Causes. The New England journal of medicine, June
14, 2007; 356 (24). pp. 2457-71.
Steven E. Nissen, MD; Kathy Wolski, MPH. Rosiglitazone Revisited:
An Updated Meta-analysis of Risk for Myocardial Infarction and
Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med. 2010;170 (14): pp.11911201.
Reações adversas graves: Óbito; ameaça à vida; hospitalização ou
prolongamento de hospitalização já existente; incapacidade
significativa ou persistente; anomalia congênita ou evento
clinicamente significante (intervenção médica com a finalidade de
evitar óbito, risco à vida, incapacidade ou hospitalização).
Informe SNVS/Anvisa/Nuvig/Gfarm nº 03 , de 29 de setembro de 2010
Informações sobre Segurança da Pioglitazona (Actos®)
Introdução
A Anvisa divulga esse Informe aos profissionais da saúde após o cancelamento do
registro do Avandia® (rosiglitazona), medicamento da mesma classe farmacológica do Actos ®
(pioglitazona).
Apesar de serem da mesma classe, o perfil de segurança entre ambos apresenta
diferenças consideráveis.
Por isso, a Anvisa informa que está monitorando as reações adversas e irá,
periodicamente, avaliar sua relação benefício/risco, adequando seu texto de bula.
Entretanto, é necessário que os profissionais da saúde avaliem as contra-indicações,
advertências e outras informações de segurança da pioglitazona para que seja promovido o
uso seguro e racional, notificando as suspeitas de eventos adversos.
Informações gerais
A pioglitazona faz parte de uma nova classe de medicamentos denominada
tiazolidinedionas, sendo agonista potente e seletivo para os receptores “gama” ativados pelo
proliferador de peroxissomo (PPARγ). Em seres humanos, os receptores PPARγ são
encontrados em tecidos-alvo, importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo,
músculo-esquelético e fígado, levando a redução das concentrações de glicose no sangue.
É um medicamento antidiabético de uso oral que atua principalmente reduzindo a
resistência à insulina. O cloridrato de pioglitazona é utilizado no manejo do diabetes mellitus
tipo 2 (também conhecido como diabetes mellitus não insulino-dependente ou de início da vida
adulta).
A pioglitazona está indicada como um coadjuvante de dieta e exercícios para melhorar
o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 (diabetes mellitus não insulinodependente, DMNID). Actos® (cloridrato de pioglitazona) está indicado para monoterapia, mas
está também indicado para uso em combinação com sulfoniluréia, metformina, ou insulina,
quando dieta e exercício associados a um agente único não resultam em controle adequado da
glicemia. O acompanhamento de diabetes tipo 2 deverá também incluir aconselhamento
nutricional, redução de peso quando necessário e exercícios. Estas medidas são importantes
não só para tratamento primário, mas também para manter a eficácia da terapia
medicamentosa.
Principais contra-indicações e advertências
Pacientes que apresentam insuficiência cardíaca Classes III ou IV (New York Heart
Association) e hipersensibilidade ao cloridrato de pioglitazona ou quaisquer outros
componentes do produto, não devem fazer uso desse medicamento.
Caso o paciente mostrar evidência clínica de doença hepática ativa ou aumento de
níveis de transaminase sérica (TGP > 2,5 vezes o limite da normalidade), não deve ser iniciado
o tratamento.
Por não existirem dados sobre o uso de Actos® (cloridrato de pioglitazona) em
pacientes abaixo de 18 anos de idade, o uso de pioglitazona em pacientes pediátricos não é
recomendado.
Pacientes com insuficiência cardíaca sintomática não deve fazer uso do cloridrato de
pioglitazona.
Seu uso não é recomendado entre os pacientes com cetoacidose diabética ou diabetes
mellitus tipo 1 por ser inefetivo sem a presença de insulina.
Precauções
Pode ocorrer o desenvolvimento ou exacerbação de insuficiência cardíaca devido à
retenção de líquidos, além da possibilidade de aparecimento de edemas ou agravamento de
edemas existentes.
Os prescritores devem ficar atentos a possibilidade de ocorrência de hipoglicemia com
o uso concomitante com insulina ou hipoglicemiantes orais.
Existem relatos de aumento do risco de fratura óssea em mulheres, especialmente na
parte distal do membro superior (braço, mão ou pulso) ou distal do membro inferior (pé,
tornozelo, fíbula e tíbia).
Pode ocorrer elevação de enzimas hepáticas, por isso a recomendação da
monitorização dessas enzimas para todos os pacientes que estejam iniciando a terapia com
Actos® (cloridrato de pioglitazona).
Ocorrência de casos de ovulação e aumento do risco de gravidez não planejada em
mulheres anovulatórias na pré-menopausa.
Teratogenicidade
É considerado como categoria C (classificação do FDA), ou seja, estudos em animais
indicam efeitos adversos no feto, mas não existem estudos disponíveis controlados em
mulheres.
Esse medicamento somente deve ser dado para mulheres grávidas se o potencial
benefício justificar os riscos potenciais ao feto.
Reações adversas mais relevantes
Existem diversas reações adversas a esse medicamento, nos sistemas órgãos
cardiovascular, dermatológico, endócrino, gastrointestinal, hematológico, hepático, músculoesquelético, neurológico, oftálmico, renal, reprodutivo e respiratório. Abaixo estão descritas
algumas das principais.
Apesar de existirem relatos de insuficiência cardíaca e edemas, a pioglitazona parece
reduzir níveis de triglicerídeos e produz aumento significante no colesterol HDL (lipoproteína de
alta densidade). Existem diferenças na modulação da expressão dos receptores nucleares das
tiazolidinedionas, o que pode explicar uma menor proporção de eventos cardiovasculares da
pioglitazona em comparação com outros medicamentos da mesma classe farmacológica.
Desde 2006, já existiam suspeitas de que as glitazonas estivessem associadas a
alguns tipos de cânceres e fraturas. As glitazonas estimulam os receptores ativados pelo
proliferaor peroxisômico (PPAR ), que se encontram nos tecidos adiposos, musculares e
fígado, aumentando a sensibilidade da insulina. Estes receptores intervêm em muitos outros
processos orgânicos e se desconhecem as conseqüências potenciais de sua estimulação em
longo prazo. Entretanto, alguns dados experimentais sugerem que a ativação do sistema PPAR
 favoreceria o aparecimento de câncer.
A pioglitazona tem sido relacionada com câncer de bexiga e leiomiosarcoma e, da
mesma forma, a rosiglitazona com lipomas. No ensaio denominado PROactive (PROspective
pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) foi registrado um aumento marginal
significativo de incidência de câncer de bexiga entre os tratados com pioglitazona (0,5%)
comparados ao placebo (0,2%). Os autores da publicação referente ao ensaio PROactive não
consideraram atribuíveis ao fármaco.
Entretanto, no estudo ADOPT (A Diabetes Outcome and Progression Trial) e no
PROactive foram registrados aumentos da incidência de fraturas ósseas distais com
rosiglitazona (9,3%) e pioglitazona (5,1%) comparados aos controle (4,27% e 2,5%,
respectivamente).
Outras reações também foram descritas para o produto, como por exemplo: sinusite,
cefaléia, distúrbios dentários, diabetes agravado e faringite.
Algumas interações medicamentosas
Atorvastatina
Desogestrel
Drospirenona
Estradiol
Estradiol Valerate
Etinilestradiol
Etinodiol Diacetato
Etonogestrel
Gemfibrozila
Ginseng
Glucosamina
Goma Guar
Cetoconazol
Levonorgestrel
Levotiroxina
Medroxiprogesterona
Mestranol
Midazolam
Noretindrone
Norgestimato
Norgestrel
Psyllium
Rifampina
Erva de São João
Tipranavir
Tolvaptano
Topiramate
Recomendações
Os profissionais da saúde devem avaliar e monitorar o uso da pioglitazona em seus
pacientes buscando uma melhor efetividade e segurança do tratamento.
A Anvisa solicita que seja notificado, prioritariamente, as reações adversas graves 1,
mesmo que descritas em bula, pelo sistema NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm
Thiesca Merisse
Assistente Administrativo
Gerencia de Farmacovigilância
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa
Sia Trecho 5, Área especial 57 - Brasília - DF
Cep: 71.205-050
Tel/fax: + 55 - (61) - 3462-5453-5458
Farmacovigilância, notifique!!!!