4. Memória
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Sumário Introdução ................................................................................................................... 1 1. Formas de aprendizado .......................................................................................... 4 1.1. Habituação........................................................................................................ 4 1.2. Sensitização ..................................................................................................... 4 2. Reflexos Condicionados .......................................................................................... 4 2.1. Condicionamento Clássico ............................................................................... 4 2.2. Biofeedback ...................................................................................................... 5 2.3. Condicionamento Operante .............................................................................. 5 3. Papel das comissuras na transferência intercortical do aprendizado ...................... 5 4. Memória .................................................................................................................. 6 4.1. Tipos de Memória ............................................................................................. 6 4.2. Consolidação da Memória ................................................................................ 8 5. O armazenamento da memória explícita em mamíferos ......................................... 9 5.1. A Potenciação a Longo Prazo na Região CA1 é Associativa ......................... 10 6. Doenças relacionadas a memória ......................................................................... 13 6.1. Amnésia .......................................................................................................... 13 6.2. Doença de Alzheimer...................................................................................... 14 6.3. Doença de Parkinson...................................................................................... 14 6.4. Síndrome de Korsakoff ................................................................................... 14 Bibliografia................................................................................................................. 16 1 A MEMÓRIA INTRODUÇÃO Até a metade do século XX, a maior parte dos estudiosos do aprendizado duvidava de que as funções da memória poderiam vir a ser localizadas em regiões cerebrais específicas. Na verdade, muitos estudiosos do comportamento chegaram a duvidar de que a memória seria uma função distinta da mente independente da atenção , da linguagem e da percepção. A opinião de que o armazenamento da memória é amplamente distribuído por todo o cérebro contrastava de modo muito acentuado com a opinião emergente sobre a localização de outras funções mentais. Desde 1861, Broca havia evidenciado que lesões restritas à parte posterior do lobo frontal, no lado esquerdo do cérebro (área de Broca) , produziam um defeito específico da linguagem. Após essa localização da linguagem, não decorreu muito tempo para que os neurocientistas se voltassem para o problema de se a memória também poderia ser localizada. Durante a maior parte do século subjacente a opinião geral era a de que a memória seria uma propriedade geral do córtex cerebral como um todo. Na verdade, estudos recentes têm mostrado que a memória depende, realmente, de muitas regiões cerebrais. Não obstante, existem diferentes tipos de memória e determinadas regiões cerebrais são muito mais importantes para alguns tipos que para outros. Ainda mais, diferentes tipos memória são armazenados em sistemas neurais distintos. A primeira pessoa a conseguir evidência de que os processos da memória têm localizações específicas no cérebro humano foi Wilder Penfield, neurocirurgião do Instituto Neurológico de Montreal. Penfield havia estudado com Charles Sherrington, o neurofisiologista pioneiro. Na virada do século, Sherrington havia mapeado a representação motora no córtex cerebral de macacos anestesiados, pela estimulação cortical sistemática por meio de eletródios, registrando a atividade nos nervos motores. Na década de 1940, Penfield começou a usar métodos idênticos de estimulação elétrica para mapear as funções motoras, sensoriais e da linguagem no córtex humano de pacientes submetidos à neurocirurgia, para tratamento da epilepsia focal. Visto que o cérebro propriamente dito não tem receptores para dor, a cirurgia cerebral é indolor, podendo ser realizada sob anestesia local em pacientes perfeitamente acordados. Desse modo, esses pacientes eram capazes de descrever o que sentiam, por efeito da estimulação elétrica aplicada a diversas áreas corticais. Ao saber desses experimentos, Sherrington, que sempre havia trabalhado com gatos e macacos, disse a Penfield: "Deve ser muito agradável propor uma pergunta à preparação [experimental] e obter uma resposta!" Penfield explorou a superfície cortical em mais de um milhar de pacientes. Ocasionalmente, verificou que a estimulação elétrica produzia o que chamou de resposta experiencial, ou retrospecção, na qual o paciente descrevia uma recordação coerente de uma experiência anterior. Essas resposta, semelhantes a memórias, só eram produzidas por estimulação dos lobos temporais, nunca de qualquer outra região. Não obstante, essas respostas eram raras, até mesmo nos lobos temporais, só ocorrendo em cerca de 8% de todas as tentativas de estimulação. 2 Os estudos de Penfield não foram totalmente convincentes. Todos os pacientes estudados por ele apresentavam focos epilépticos convulsivos no lobo temporal e os locais de onde eram provocadas essas respostas experienciais eram próximos a esses focos. Desse modo, as respostas experienciais poderiam ser resultado de atividade convulsiva localizada. No início da década de 1950, o papel dos lobos temporais na memória ficou mais bem definido, como resultado dos estudos de um dos colaboradores de Penfield, Brenda Milenar, sobre os efeitos terapêuticos da ablação bilateral do lobo temporal em pequeno grupo de pacientes portadores de epilepsia temporal. O primeiro e mais bem estudado caso dos efeitos sobre a memória da remoção de partes dos lobos temporais foi o de um operário de linha de montagem com 27 anos que sofria de crises epilépticas intratáveis por mais de 10 anos. Esse paciente, conhecido com H.M., era incapaz de trabalhar ou de levar uma vida normal. As crises ficaram muito reduzidas após a ablação da parte medial dos lobos temporais, nos dois lados do cérebro. Imediatamente após a operação, H.M. passou a apresentar um devastador déficit de memória -- perdeu a capacidade de formar memórias a longo prazo. Todavia, conservava suas memórias para os eventos de sua vida que haviam precedido a operação. Lembrava-se de seu nome, conservava um uso perfeitamente adequado da linguagem e mantinha seu vocabulário normalmente variado e seu QI na faixa normal superior. Lembrava-se dos eventos que precederam a cirurgia e, vividamente, dos eventos de sua infância. ainda mais, a memória a curto prazo de H.M. estava perfeitamente intacta. O que faltava a H.M. -- e faltava intensamente -- era a capacidade de transferir a maior parte dos tipos de aprendizado da memória a curto prazo, durando segundos a minutos, para a memória a longo prazo, durando dias ou mais. Quando aprendia uma nova tarefa, ele era incapaz de reter essa informação por mais de 1 minuto. Instruído a se lembrar do número 584, era capaz de repeti-lo imediatamente por muitos minutos. Contudo, quando era distraído até mesmo por breve instante, ele esquecia o número. Como resultado dessa dificuldade na transferência de informação da memória a curto prazo para a memória a longo prazo, H.M. era incapaz de reconhecer as novas pessoas a que era apresentado, mesmo quando as encontrava com freqüência. Também apresentava séria dificuldade em sua orientação espacial. Quando se mudou para uma nova casa, levou cerca de 1 ano para aprender a andar por ela. Essa deficiência foi descrita como o "esquecimento dos incidentes da vida diária tão logo aconteçam". H.M. não é o único. Todos os pacientes com lesões bilaterais extensas do lobo temporal apresentam deficiências semelhantes da memória. Inicialmente, Milner pensou que o déficit de memória após lesões bilaterais do lobo temporal era aplicado de forma igual para todas as formas de aprendizado e de memória a longo prazo. Mas foi demonstrado não ser esse o caso. Muito embora os pacientes com lesões dos lobos temporais apresentem profundos déficits de memória, Milner verificou que eles são capazes de aprender e de se lembrar de determinados tipos de tarefas, como o fazem as pessoas normais, por longos períodos de tempo. 3 Essa capacidade residual da memória foi revelada pela primeira vez quando se descobriu que o paciente H.M. podia aprender normalmente novas habilidades motoras. Por exemplo, ele aprendeu a desenhar o contorno de uma estrela. Como as pessoas normais ao aprenderem essa tarefa, H.M. cometeu, inicialmente, muitos erros, mas seu desempenho atingiu nível sem erros após treinamento de vários dias. Subseqüentemente, outros pacientes foram testados e mostraram-se capazes de reter diversas formas de aprendizado reflexivo simples, incluindo a habituação, a sensitização, o condicionamento clássico e o condicionamento operante. Todavia, os pacientes amnésicos não ficam limitados ao aprendizado de habilidades motoras. Também são capazes de melhorar seu desempenho em determinadas tarefas perceptivas. Por exemplo, têm bom desempenho na forma de aprendizado chamado de priming, no qual o reconhecimento de palavras e objetos é facilitado por exposição prévia das palavras ou de indícios visuais. Assim, os sujeitos podem relembrar melhor dos itens a que se referiam os indícios do que de outros itens para os quais não foram apresentados indícios. De modo semelhante, quando lhes eram apresentadas algumas das primeiras letras de uma palavra, que havia sido previamente estudada, os sujeitos amnésicos muitas vezes escolhiam, corretamente, a palavra que havia sido apresentada previamente, muito embora não se lembrassem de ter visto a palavra antes. As tarefas que os pacientes com lesão bilateral do lobo temporal têm capacidade para aprender têm duas coisas em comum. Primeira, todas têm uma qualidade automática. Segunda, as tarefas não exigem o recordar consciente, nem capacidades cognitivas complexas, como as de comparação e avaliação. O paciente só precisa responder a um estímulo ou indício. Não precisa se lembrar deliberadamente de alguma coisa. Assim, quando lhe é dado um quebra-cabeça mecânico complexo, o paciente poderá aprendê-lo tão rapidamente como uma pessoa normal, mas, ao ser perguntado, não se lembrará de ter visto o quebracabeça ou de tê-lo realizado. Quando perguntado por que seu desempenho havia melhorado em relação ao do primeiro dia, após vários dias de prática, ele poderá responder: "Sobre o que está falando? Eu nunca fiz isto antes." Estudos em pacientes com lesão do lobo temporal têm evidenciado dois modos fundamentalmente diferentes de aprendizado, uma diferença que os psicólogos cognitivistas começaram a avaliar em seus estudos de sujeitos normais. Aprendemos sobre o que é o mundo -- adquirindo conhecimento sobre pessoas, lugares e coisas, que é acessível à consciência, usando uma forma de memória que é em geral chamada de explícita. Ou aprendemos como fazer coisas -- adquirindo habilidades motoras ou perceptivas a que a consciência não tem acesso -- usando a memória implícita. 4 1. FORMAS DE APRENDIZADO 1.1. Habituação Habituação é uma forma simples de aprendizado em que um estímulo neutro é repetido muitas vezes. Na primeira vez, o estímulo é uma novidade e evoca uma reação. Entretanto, o estímulo evoca cada vez menos resposta elétrica na medida em que é repetido. O sujeito por fim acaba se habituando ao estímulo e passa a ignorá-lo. 1.2. Sensitização Sensitização, de uma certa forma, é a reação oposta. Um estímulo repetido produz uma resposta aumentada se estiver acoplado uma ou mais vezes a um estímulo agradável ou desagradável. A habituação é devida à diminuição do Ca2+ nas terminações sensoriais que medeiam a resposta a um estímulo em particular, e a sensitização é devida ao prolongamento do potencial de ação nessas terminações, com o aumento resultante do Ca2+ intracelular, que facilita a liberação de neurotransmissor por exocitose. A habituação é um exemplo de aprendizado não-associativo. No aprendizado não-associativo, o organismo aprende a respeito de um único estímulo. No aprendizado associativo, o organismo aprende acerca da relação de um estímulo com outro. Um exemplo clássico de aprendizado associativo é um reflexo condicionado. 2. REFLEXOS CONDICIONADOS Um reflexo condicionado é uma resposta reflexa a um estímulo que antes produzia pouca ou nenhuma resposta, adquirido pela associação repetida do estímulo a um outro estímulo que normalmente produz a resposta. Nas experiências clássicas de Pavlov, foi estudada a salivação normalmente induzida pela colocação de um pedaço de carne na boca de um cão. Uma campainha soava imediatamente antes de o cão receber a carne, e isso era repetido inúmeras vezes, até que o animal salivasse ao som da campainha mesmo que a carne não fosse colocada em sua boca. Nessa experiência, a carne colocada na boca era o estímulo incondicionado (EI), o estímulo que normalmente produz uma resposta inata particular. O estímulo condicionado (EC) era o soar da campainha. 2.1. Condicionamento Clássico Depois do pareamento do EC e EI por um número suficiente de vezes, o EC produz a resposta que, originalmente, era evocada somente pelo EI. O EC tem que preceder o EI. 5 2.2. Biofeedback O condicionamento de respostas viscerais é, freqüentemente denominado biofeedback. As modificações que podem ser produzidas incluem variações da freqüência cardíaca e pressão sangüínea. Se o EC for apresentado repetidas vezes sem o EI, o reflexo condicionado acaba desaparecendo. Este processo é denominado extinção ou inibição interna. Se o animal for perturbado por um estímulo externo imediatamente após a aplicação do EC, a resposta condicionada pode não ocorrer (inibição interna). Contudo, se o reflexo condicionado for reforçado periodicamente, através do pareamento de EC e EI, o reflexo condicionado persiste indefinidamente. Os reflexos condicionados são difíceis de constituir, a menos que o EI seja associado a um afeto agradável ou desagradável. Estimulação do sistema de recompensa é um EI poderoso (reforço positivo ou agradável), assim como a estimulação do sistema de escape ou um choque doloroso na pele (reforço negativo ou desagradável). 2.3. Condicionamento Operante É uma forma de condicionamento em que o animal é ensinado a executar alguma tarefa ("operar sobre o ambiente") de forma a obter uma recompensa ou evitar a punição. O EI é o evento agradável ou desagradável, e o EC é uma luz ou qualquer outro sinal que avisa o animal para executar a tarefa. Respostas motoras condicionadas que permitem que um animal evite um evento desagradável são denominadas reflexos condicionados de escape. Por exemplo: um animal é ensinado que, ao abaixar uma alavanca, evitará um choque elétrico nas patas. Um outro exemplo é o condicionamento de aversão ao alimento. Na maioria das espécies, inclusive a humana, esse tipo de condicionamento só ocorre quando os estímulos gustativos são associados a subseqüente mal estar. A aversão a alimento pouco se desenvolve, se é que o faz, caso o sabor seja seguido só pela dor. Estímulos visuais e auditivos que forma pareados com náuseas não provocam condicionamento aversivo. A aversão ao alimento tem sido usada no tratamento de alcoolismo crônico. O paciente, inicialmente, é deixado a cheirar e provar bebidas alcoólicas e, em seguida, recebe um emético potente, como a aponorfina, que o faz sentir-se nauseado e vomitar. O pareamento de álcool e a náusea resulta rapidamente em aversão ao gosto do álcool. 3. PAPEL DAS COMISSURAS NA TRANSFERÊNCIA INTERCORTICAL DO APRENDIZADO As fibras do corpo caloso fornecem abundantes conexões neurais bidirecionais entre a maioria das respectivas áreas corticais dos dois hemisférios, exceto para as porções anteriores dos lobos temporais; estas áreas temporais, incluindo 6 especialmente a amígdala, são interconectadas por fibras que passam pela comissura anterior. Uma das funções do corpo caloso e da comissura anterior é fazer com que as informações armazenadas num hemisfério estejam disponíveis para as áreas correspondentes do hemisfério oposto. As duas metades do cérebro têm capacidades independentes para a consciência, o armazenamento da memória, comunicação e controle das atividades motoras. O corpo caloso é necessário para que os dois lados operem em cooperação, e a comissura anterior desempenha um papel adicional importante, unificando as respostas emocionais dos dois lados do cérebro. Em seres humanos nos quais o corpo caloso está congenitamente ausente, ou nos quais o corpo caloso foi seccionado cirurgicamente na tentativa de controlar crises epilépticas, foi observada a ausência de transferência de aprendizado absorvido no lado direito do corpo para o lado esquerdo e vice-versa. 4. MEMÓRIA É óbvio que existem vários tipos de memória, e que estes variam em complexidade, desde os tipos primitivos, que explicam a habituação e a sensitização, às complexas memórias conscientes do homem. Os tipos são convenientemente divididos em memória não-declarativa ou reflexiva e memória declarativa. A memória não-declarativa inclui o condicionamento clássico, habilidades e hábitos, e é em grande parte ou, com freqüência, completamente inconsciente. A memória declarativa, por outro lado, envolve a recuperação consciente de eventos ou fatos que tenham ocorrido. Estes tipos de memória são processados de formas diferentes e em partes diferentes do cérebro. Entretanto, eles estão relacionados, pois a memória declarativa pode ser convertida em memória reflexiva pela repetição constante. Assim, por exemplo, os atletas desenvolvem movimentos respostas que, com o treinamento, se tornam "instintivos". De maneira semelhante, muitos aspectos do comportamento, tão complexos quanto dirigir um automóvel ou tocar piano, tornamse respostas de hábito. 4.1. Tipos de Memória 4.1.1. Memória do Trabalho ou Memória Operacional A memória do trabalho mantém a informação viva durante segundos ou minutos, enquanto ela é percebida ou processada. Essa memória é sustentada pela atividade elétrica dos neurônios do córtex pré-frontal. Esses neurônios interagem com outros através do córtex entorrinal, durante a percepção, aquisição ou 7 evocação. Através dessa interação pode-se determinar se uma dada informação é nova e convém guardá-la, ou se já existe e deve ser evocada. 8 4.1.2. Memória Recente ou Memória de Curta Duração (MCD) A memória recente é aquela em que a retenção de informação dura pouco tempo e pode ser comprometida em vários processos patológicos. Sabe-se que a memória recente depende do sistema límbico envolvido nos processos de retenção e consolidação de informações novas e possivelmente em seu armazenamento temporário e transferência para áreas neocorticais de associação para armazenamento permanente. 4.1.3. Memória Remota ou Memória de Longa Duração (MLD) A memória remota ou permanente é aquela em que os fatos podem permanecer por anos. Ela é estável e mantém-se inalterada mesmo com a ocorrência de danos cerebrais graves. 4.2. Consolidação da Memória Sem muita dúvida, eventos moleculares semelhantes aos que ocorrem na Aplysia constituem a base de alguns aspectos da memória não declarativa. Entretanto, fenômenos adicionais envolvendo várias partes do SNC também contribuem. Alguns pesquisadores argumentam que o estriado está envolvido, e sabe-se que algumas tarefas reflexivas são prejudicadas por lesões dos gânglios da base. Existem outras evidências de que o cerebelo está envolvido. Por exemplo, o reflexo vestíbulo-ocular (VOR), reflexo que mantém a fixação visual enquanto a cabeça está se movendo, pode ser ajustado para novas posições do olho. Esta plasticidade é abolida por lesões do flóculo. Além disso, o condicionamento de um reflexo de piscar pelo uso de um sopro de ar no olho como o EI e um som como o EC é abolido por lesões do núcleo interpositus. Neste caso, parece que os impulsos iniciados pelo EI atuam através da oliva inferior e fibras trepadoras para o córtex cerebelar, para alterar a resposta da célula de Purkinge ao som que chega através dos núcleos pontinos e fibras musgosas. Modificação da descarga da célula de Purkinge ativada pelas fibras musgosas mediada pelas fibras trepadoras também é responsável por alterações plásticas no VOR e nos movimentos musculares aprendidos. 4.2.1. Codificação da Memória Declarativa Pesquisa recente sobre a memória operacional indica o envolvimento de muitas partes diferentes do córtex cerebral: Quando os indivíduos são solicitados a Iembrar a localização espacial de estímulos visuais, a varredura mostra atividade aumentada no córtex occipital, parietal e frontal direitos. Quando os sujeitos são solicitados a lembrar uma seqüência de letras e estimulados n repeti-las silenciosamente em suas mentes enquanto esperam para serem perguntados sobre elas, há uma atividade aumentada em áreas diferentes, com envolvimento dos dois lados do cérebro. Essas formas de memória operacional não envolvem o hipocampo. 9 Por outro lado, o processo de codificação que converte memórias a curto prazo em memórias a longo prazo no homem e em outros primatas envolve o hipocampo e porções adjacentes entorrinal, peri-rinal e para hipocâmpica do córtex temporal medial. No homem, a destruição bilateral do hipocampo ventral ou processos patológicos que destroem seus neurônios CA1 causam defeitos acentuados na memória recente. Humanos com essa destruição mantêm intactas a memória imediata e memória remota. Seus processos de memória não declarativa estão geralmente intactos. Eles agem de maneira adequada em termos de memória consciente enquanto estiverem concentrados no que estão fazendo. Ao se distraírem, contudo, mesmo que por um curto período, toda a memória do que estão fazendo ou propõem fazer é perdida. Portanto, eles são capazes de novo aprendizado e de preservação de velhas memórias anteriores à lesão, mas eles não pedem constituir novas memórias a longo prazo. Existem estreitas conexões entre o hipocampo e o córtex vizinho, e o defeito é mais grave quando os córtices entorrinal, peri-rinal e para-hipocâmpico também são danificados. O hipocampo é a estrutura central de formação de memórias declarativas. Nele a região medial, subárea CA1, faz parte de um circuito que envolve o córtex entorrinal e mais duas subáreas hipocampais: o gyrus dentatus e a subárea CA3. A subárea CA1 projeta-se para o córtex entorrinal e este recebe e emite fibras da: Amígdala e septum Córtex pré-frontal ântero-lateral, essencial a memória do trabalho Córtex parietal associativo Maior parte do córtex sensorial O CA1 está ligado a todas as regiões do cérebro que registram qualquer tipo de experiência. As áreas a pouco relacionadas recebem terminações de vias nervosas vinculadas com o afeto, estado de alerta, aou registro de e resposta a estímulos que podem produzir ansiedade ou que causam stress. Essas são as vias noradrenérgicas, serotoninérgicas e colinérgicas. Essas vias agem sobre regiões alvo através de receptores específicos. Uma sensação imprópria de familiaridade com eventos novos ou em um novo ambiente é conhecida clinicamente como o fenômeno do déja vu (do francês, já visto). O fenômeno ocorre de tempos em tempos no indivíduo normal, mas por também ocorrer como uma aura (uma sensação que precede imediatamente ao ataque) em pacientes com epilepsia do lobo temporal. 5. O ARMAZENAMENTO DA MEMÓRIA EXPLÍCITA EM MAMÍFEROS O armazenamento da memória explícita em mamíferos depende da potenciação a longo prazo no hipocampo O hipocampo é importante para o armazenamento da memória explícita e existe evidência de que os neurônios do hipocampo apresentam plasticidade do tipo que seria necessária para a memória explícita. 10 O hipocampo tem três vias aferentes principais cursando desde o subículo até a região CA1. A via perfurante vai do subículo para as células granulosas no hilo do giro denteado. Os axônios dessas células formam um feixe; a via das fibras musgosas que vai para as células piramidais da região CA3 do hipocampo. Por fim, as células piramidais da região CA3 emitem colaterais excitatórios, os colaterais de Schaffer, que vão para as células piramidais de CA1 . Uma descarga breve de estímulos, mas de alta freqüência aplicada a qualquer uma dessas três vias aumenta os potenciais pós-sinápticas excitatórios dos neurônios hipocâmpicos, um aumento que pode durar horas e no animal intacto, dias e até mesmo semanas. Essa facilitação é chamada de potencial a longo prazo ( PLP ). Todavia, a potenciação a longo prazo não é produzida do mesmo modo em cada uma dessas três vias. 5.1. A Potenciação a Longo Prazo na Região CA1 é Associativa A potenciação n longo prazo (PLP) pode ser produzida na via axônica dos colaterais de Schaffer, que conecta as células piramidais da região CA3 do hipocampo com as da região CA 1. Para que seja produzida a PLP, é necessário o uso de estímulo forte que ative ao mesmo tempo diversas fibras aferentes. Essa atividade cooperativa tem características associativas, semelhantes às encontradas no condicionamento clássico. Quando entradas excitatórias distintas, fracas e fortes, chegam da mesma região dos dendritos de células piramidais, a entrada fraca só será potenciada caso seja ativada em associação com a forte. Por fim, a PLP é específica das sinapses que são ativadas pelo estímulo. Por exemplo, a PLP produzida por uma entrada para os dendritos apicais não afeta uma entrada independente para os dendritos basais. Essas características a PLP na região CA 1 são mostradas na seguinte figura: A potencialização a longo prazo na área CA1 do hipocampo apresenta cooperatividade, associatividade e especificidade. Na figura, uma so célula piramidal recebe entradas sinápticas fraca e forte por meio de dois fascículos distintos da via dos colaterais de Schaffer. A - A estimulação tetânica restrita à entrada fraca não causa potenciação a longo prazo nessa via ( compare os potenciais antes e depois do tétano ) B - A estimulação das vias fraca e forte, a um só tempo, provoca a potenciação a longo prazo nas duas vias. C - A estimulação tetânica restrita à entrada forte produz potenciação a longo prazo na via forte, mas não na fraca. 11 O que explica essas três características? O que parece ser crítico para a indução de PLP na região CA 1 do hipocampo é que a célula pós-sináptica seja adequadamente despolarizada. A PLP pode ser induzida quando uma descarga de estímulos fracos ou até mesmo um só estímulo-teste não suficiente por si mesmo para produzir PLP é pareado repetidamente com um pulso de corrente despolarizante injetado em célula pós-sináptica única. De modo inverso, a hiperpolarização da célula pós-sináptica durante o tétano pode impedir a PLP. Assim, a PLP exige a descarga simultânea em ambas as células; os neurônios pré e pós-sinápticos. Esse resultado representa a primeira evidência direta para a regra de Hebb, proposta em 1949 pelo psicólogo Donald Hebb: “Quando um axônio da célula A... excita a célula B e repetida ou persistentemente participa de sua descarga, ocorre algum processo de crescimento, ou alteração metabólica, em uma ou em ambas as células, de modo que a eficácia de A como uma das células ativando B fica aumentada”. Um princípio semelhante parece estar envolvido na afinação fina das conexões sinápticas durante as últimas fases do desenvolvimento. E importante a descarga simultânea das células pré e pós-sinápticas para a PLP. Os axônios colaterais de Schaffer da região CA3 do hipocampo que terminam sobre as células piramidais da região CA1 utilizam glutamato como seu transmissor. o glutamato atua sobre suas células-alvo na região CA 1 por se fixar a receptores Nmetil-D-aspartato (NMDA) e a receptores não-NMDA . Na transmissão sináptica normal, os receptores não- NMDA dominam, visto que os receptores canais NMDA estão bloqueados por Mg+2. Eles são desbloqueados e assim, ativados somente quando a célula pós-sináptica adequadamente despolarizada por entradas fortes (cooperativas) de muito, neurônios pré-sinápticos. Essa despolarização faz com que o íon Mg+2, com carga positiva, salte para fora da boca do canal. permitindo o fluxo de Na+ e, em especial, o de Ca+2, pelo canal, para dentro da célula. Esse influxo de Ca+2 é o sinal para a indução da PLP. Desta forma, o receptor-canal NMDA é pouco comum, por ser um canal com dupla dependência. Esse canal só fica funcional quando o glutamato se prende ao receptor e a membrana é despolarizada. Essa despolarização crítica é conseguida, nas condições normais, por meio da ativação de muitos receptores não -NMDA, pela descarga de muitos neurônios pré-sinápticos. Artificialmente, ela pode ser produzida pela simples despolarização da célula pós-sináptica, O influxo de Ca+2 pelos receptores-canais NMDA desbloqueados é crítico para a PLP. O bloqueio do influxo de Ca+2 impede a indução da PLP; inversamente, injetando-se Ca+2 na célula pós-sinaptica. Obtém-se o começo da fase inicial da PLP. Em princípio o Ca+2 poderia passar por um canal de Ca+2 ou por um canal dependente da NMDA. Todavia, o influxo de Ca+2 crítico para a PLP entra normalmente pelo receptor-canal NMDA, e não pelo canal de Ca+2 voltagem dependente. O bloqueio do receptor-canal NMDA bloqueia a PLP. Os receptores para a NMDA parecem ocorrer grupados nas cabeças das, espinhas dendríticas, e não nas hastes dendríticas ( espinhas são proeminências laterais especializadas nas hastes dos dendritos que recebem entradas excitatórias). 12 A ativação dos receptores-canais não-NMDA despolariza as espinhas em grau suficiente para remover o bloqueio pelo Mg+2 dos receptores-canais NMDA, permitindo, assim, o influxo de Ca+2 para dentro das espinhas. Essas espinhas atuam como um compartimento funcional que restringe a difusão de Ca +2 de modo que a ação sináptica fica restrita às sinapses que são ativas. O cálcio dá início à intensificação persistente da transmissão sináptica, por ativar duas serina-treonina proteinoquinase cálcio-dependentes – a quinase Ca+2 / calmodulina e a proteinoquinase C – bem como uma tirosina proteinoquinase. Uma dessas quinases, uma isoforma de proteinoquinase C, fica, então, persistentemente ativa. Desse modo, a indução de PLP na região CA1 depende de despolarização pós-sináptica do influxo de Ca+2 e da ativação pelo Ca+2 de um sistema de segundo mensageiro. Todavia a manutenção da PLP na região CA1 depende, além disso, de aumento da liberação pré-sinaptica de mediador. Esse dado é baseado em três linhas de evidência. Primeira, a PLP é acompanhada por aumento da liberação de glutamato. Segunda, a PLP depende de probabilidade aumentada de liberação do transmissor, bem como de alteração da sensibilidade do receptor não NMDA para o glutamato na célula pós-sináptica. Terceira, a indução de PLP pela despolarização de célula pós-sináptica única produz PLP em pequena população de neurônios circundantes. Se o mecanismo para a PLP fosse estritamente pós-sináptico, a PLP ficaria restrita à célula que foi despolarizada. Como a indução da PLP exige um evento pós-sináptico (ativação dos receptores NMDA e o influxo de Ca+2 ) e a manutenção da PLP depende de um evento pré-sináptico (aumento ou liberação do transmissor), deve ocorrer passagem de uma mensagem do neurônio pós-sináptico para o pré-sináptico. Existe agora evidência de que o segundo mensageiro, ativado pelo Ca +2 ou talvez, pelo Ca+2 atuando diretamente provoca a liberação de um ou mais mensageiros retrógrados pela espinhas dendríticas da célula pós-sináptica ativa. Esse fator retrógrado se difundiria para as terminações pré-sinápticas, para ativar um ou mais segundos mensageiros que atuariam para aumentar a liberação do transmissor, mantendo, dessa forma, a PLP. As ações de um mensageiro retrógrado permeável pela membrana parecem ser restritas a células pré-sinápticas recentemente ativas. Na verdade, para explicar a especificidade das vias para a PLP, a ação do mensageiro retrógrado tem de ser restrita. Dois, gases que se difundem facilmente de célula a célula, óxido nítrico e monóxido de carbono, têm propriedades que os tornaram candidatos interessantes, agindo isoladamente ou em conjunto com outras moléculas, a serem os mensageiros retrógrados para a PLP. Segundo essa hipótese, a PLP na região CA 1 do hipocampo utiliza dois mecanismos associativos em série: um mecanismo hebbiano e facilitação présináptica dependente da atividade. Contudo; a PLP difere da facilitação pré-sináptica dependente da atividade encontrada na Aplysia pelo fato de a substância facilitadora ser liberada pela célula-alvo pós-sináptica como resultado da ativação de receptores NMDA, em vez de o ser por um interneurônio facilitador com projeções difusas, como ocorre na Aplysia. 13 Qual poderia ser a vantagem de serem combinados no hipocampo dois mecanismos celulares associativos em série (o receptor NMDA pós-sináptico e a facilitação pré-sináptica dependente da atividade)? Uma das vantagens possíveis seria a da amplificação espacial do sinal. O fator retrógrado poderia recrutar outras fibras pré-sinápticas próximas, além daquelas que fazem sinapse diretamente com a célula pós-sináptica ativa. 6. DOENÇAS RELACIONADAS A MEMÓRIA 6.1. Amnésia Amnésia é a incapacidade parcial ou total de reter e evocar informações. Qualquer processo que interfira com a formação de uma memória a curto prazo ou a sua fixação em memória a longo prazo resulta em amnésia. Quanto à origem as amnésias podem ser classificadas em: amnésia orgânica e amnésia psicogênica. A amnésia orgânica é causada por -distúrbios no funcionamento das células nervosas, através de alterações químicas, traumatismos ou transformações degenerativas que interferem nos processos associativos acarretando uma diminuição na capacidade de registrar e reter informações. A amnésia psicogênica é oriunda de fatores psicológicos que inibem a evocação (recordação) de determinados fatos ou experiências ocorridas. Em geral, esta tem por finalidade reprimir da consciência experiências e conflitos capazes de provocar sofrimento, enquanto a memória para informações neutras se mantém intacta. Neste sentido, o esquecimento na amnésia psicogênica não se constitui numa perda passiva da memória. Em casos extremos, quando a lembrança das experiências são intoleráveis, o indivíduo pode experimentar uma perda de memória tanto dos fatos passados quanto da sua identidade. Os eventos precipitadores mais comuns nestes tipos de amnésia são: trauma craniano, conflitos subjetivos, estresse, ataque epiléptico, ou intoxicação alcoólica aguda. É importante mencionar que mesmo em situações extremas de amnésia psicogênica ou orgânica, em geral, o indivíduo não experimenta a perda de memória semântica ou de procedimento. Este fato reforça a idéia de que os diferentes tipos de memória podem ter substratos neurais particulares. Deve-se também mencionar que a distinção entre amnésia orgânica e psicogênica (ou emocional) é feita para fins de descrição e esclarecimento, tendo em vista que muitas amnésias são mistas, onde a alteração orgânica e a interferência emocional desempenham o seu papel. Quanto à cronologia dos fatos, as amnésias podem ser divididas em: amnésia retrógrada e amnésia anterógrada. A amnésia retrógrada é a incapacidade de recordar os acontecimentos ocorridos antes do estabelecimento do distúrbio e é também denominada de distúrbio de evocação. O período atingido é variável e depende da causa do distúrbio. A amnésia anterógrada é raramente psicogênica e refere-se à incapacidade de armazenar a longo prazo novas informações. Este distúrbio de memória é também conhecido como distúrbio de retenção. 14 Várias doenças provocam amnésia. A depressão é a causa mais freqüente, mas a menos grave. Perto de 10% da população adulta e 20% ou mais da população cima de 65 anos padecem ou padeceram de depressão clinicamente importante, e das falhas de memória que a acompanham. Chama-se depressão a uma doença psiquiátrica séria, que inclui desanimo e tristeza em grau maior do que as circunstancia da vida do paciente justificam. Mas a depressão abrange também outros sintomas (insônia matutina, ansiedade, etc.). em todos deve ser tratada por psiquiatras, já que a vida do paciente que a padece é penosa e seu desenlace mais perigoso é o suicídio. O tratamento cuidadoso da depressão com psicoterapia e fármacos traz consigo a melhora da memória: não é oportuno nem ultimo tratar esta última isoladamente, já que sua reativação no deprimido pode causar a recordação de más lembranças e aumentar as perspectivas de suicídio. 6.2. Doença de Alzheimer Uma porção importante da população acima dos 50 padece de alguma forma de demência, nome que designa quadros clínicos progressivos de deterioração das funções mentais em geral. A mais comum é a doença de Alzheimer, na que predomina o déficit de memória. Nesta doença ocorrem lesões inicialmente nas áreas cerebrais responsáveis pela memória declarativa, e mais tarde no resto do cérebro. Cerca de 2% das pessoas de 65 anos e 25% daquelas com mais de 85 padecem dessa doença. Há uma forma pré-senil da doença que ocorre em pessoas de 50 a 60 anos. 6.3. Doença de Parkinson A doença de Parkinson, nos seu estagia avançados, a dependência crônica e grave do álcool, da cocaína ou de outras drogas, as lesões vasculares do cérebro (derrames), o traumatismo craniano repetido e algumas doenças mais raras (síndrome de Creutzfeld-Jacob, doença de Pick ) também causam quadros demenciais. O tratamento desses quadros, uma vez instalados, é só paliativo como se trata de doenças degenerativas, a pesquisa se orienta na busca de tratamentos preventivos. O prolongamento da vida do paciente não é um objetivo terapêutico nas demenciais: já o aumento temporário das condições cognitivas para melhorar um pouco sua qualidade de vida pode sê-lo. Medidas afetivas e ambientais são tão efetivas para conseguir isso como os poucos tratamentos farmacológicos disponíveis. Não pode se esperar muito de remédios quando se trata de doenças em que a cada dia ou a cada hora há perda e neurônios e de suas conexões. 6.4. Síndrome de Korsakoff No final do século passado, o médico russo Sergei S. Korsakoff descreveu uma síndrome que acompanhava certos casos de alcoolismo crônico cuja principal característica era a perda da memória. Este déficit de memória é mais acentuado para acontecimentos recentes, enquanto a memória para fatos bastante remotos está preservada. 15 Entretanto, esses indivíduos apresentam inteligência, motivação, percepção e capacidades numéricas e verbais normais, ou aparentemente normais. Apenas um exame mais pormenorizado é capaz de demonstrar que o indivíduo está desorientado quanto ao que esta além da observação imediata. Em geral, o indivíduo tende a negar ou minimizar este prejuízo, observando-se uma falsificação da memória quando questionado acerca do seu passado. Esta característica é conhecida como confabulação e é utilizada pelo indivíduo para preencher lacunas produzidas pela amnésia. Em geral, esta confabulação envolve fatos anteriores e verossímeis mas temporalmente desconexos. Por exemplo, se perguntado onde esteve na noite anterior o indivíduo poderá responder que esteve jogando cartas numa casa de amigos. Ele não esteve ali, mas era seu costume no passado ir até a casa desses amigo para jogar cartas. A amnésia característica desta síndrome é do tipo anterógrada, ou seja, o indivíduo é incapaz de aprender e lembrar novas informações. Porém, a lembrança de fatos da década anterior também é deficitária. Em testes de memória, por exemplo, estes sujeitos apresentam uma incapacidade para aprender listas de associações pareadas (amnésia anterógrada), e o reconhecimento de rostos de pessoas famosas é bastante deficitário (amnésia retrógrada). Além destas características, o sujeito apresenta apatia, indiferença, falta de iniciativa e um conteúdo verbal escasso. A tabela abaixo sintetiza as principais características consideradas no diagnóstico desta síndrome. 6.4.1. Características de Diagnóstico da Síndrome de Korsakoff Alteradas: Incapacidade de formar novas memórias ( amnésia anterógrada ). Perda de memória para fatos passados, formada antes do início da doença ( amnésia retrógrada ). Confabulação, isto é, ao invés de admitir a perda de memória o indivíduo inventa histórias acerca dos acontecimentos passados. Escasso conteúdo verbal: os pacientes têm pouco a dizer numa conversação espontânea. Falta de discernimento: inconsciência ou pouca clareza acerca da sua deficiência de memória. Apatia, indiferença e incapacidade de manterem um padrão de atividade ou persistência diante de atividades complexas. Inalteradas Preservação da capacidade normal de pensar e resolver problemas, dentro dos limites da memória imediata. Preservação do estado de alerta. Capacidade de imaginar, perceber e calcular. 16 Cooperação em situações de teste. Capacidade de corrigir o comportamento. Ausência de sintomas neurológicos de deficiência cerebral. BIBLIOGRAFIA Fundamentos da Neurociência e do Comportamento Eric R. Kandel James H. Schwartz Thomas M. Jessel Editora Prentice – Hall do Brasil Tratado de Fisiologia Médica Guyton e Hall Editora Guanabara Koogan Fisiologia Médica Willian F. Ganon Editora Guanabara Koogan 17ª edição Fisiologia Básica Margarida de Mello Aires Editora Guanabara Koogan Revista Ciência Hoje Memória e Esquecimento, Ivan Izquierdo 2 (8), 26-31, 1983 Memória: Mecanismos celulares, Carlos Tomaz 16 (94) 6-7, 1993 A Química da Memória, Ivan Izquierdo 16 (94) 8-10, 1993 Os Labirintos da Memória, Ivan Izquierdo 25 ( 148 ) 38-43, 1999 Graeff, F.G. e M.L. Brandão Neurobiologia das Doenças Mentais Lemos Editorial e Gráficos Ltda. São Paulo, 1996, 3º edição. Revista Nature Mechanisms for Memory Types Differ Número 393, 635-636, 1998 Trends in Neurosciences On Brain Lesion, the Milkman and Sigmunda Número 21, 423-426, 1998
