Resumo de penemas - Antibioticoterapia - hyppsea

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Resumo de penemas, carbapenemas e carbacefemas.
1ªAVD de DIP.
Por João Paulo Barenco.
INTRODUÇÃO:
Os antibióticos do tipo penema são caracterizados por apresentar um
anel pentaciclico não saturado, de conformação variável, ligado ao anel
betalactamico. De acordo com a presença de um átomo de enxofre, oxigênio
ou carbono, na posição 1 do anel pentaciclico, os penemas são divididos em
sulfopenemas (penemas), oxapenemas e carbapenemas. Outra diferença com
a penicilina é a substituição da cadeia lateral acilamino ligada ao carbono 6 do
anel betalactamico, presente nas penicilinas, por uma cadeia de hidroxieltila.
Com relação as cefalosporinas vale ressaltar que mudanças na sua
estrutura pode gerar um novo grupo de drogas, o das carbacefemas. Sua
estrutura normal é formada por um núcleo central (cefém), caracterizado por
uma estrutura biciclica, constituída por azetidinona (anel betalactamico) e um
hexaciclo não saturado (di-hidrotiazina), que contem um enxofre ligado a
posição 1. Modificações no grupo cefem, como adição do radical metoxila no
carbono 7 originam as cefamicinas, e alteração do enxofre no carbono 1 por
oxigênio e carbono, geram oxacefemas e carbacefemas, respectivamente.
PENEMAS:
Se diferenciam das penicilinas por apresentarem um anel pentaciclico não
saturado (as penicilinas tem um saturado). Anteriormente, esse grupo de drogas
não era muito valorizado, por causa de sua atividade antibacteriana baixa,
entretanto esse grupo de drogas passou a ter importancia quando foram feitas
drogas com capacidade de resistir a beta-lactamase e apresentar um espectro
de ação amplo e potente. A primeira droga foi o ritipenem.
1.
Ritipenem: tem ação contra bactérias GRAM+, GRAM-, aeróbicas e
anaeróbicas. Entretanto não possui ação contra Pseudomonas. É bastante
estável, não sofrendo ação notória das beta-lactamases, incluindo as que
hidrolisam as cefalosporinas de 3ª geração.
CIM (concentração inibitória mínima):
- Pseudômonas: 10 mcg/ml.
- Enterococo: 2,5 mcg/ml.
- GRAM+ : 1,0 mcg/ml.
- Anaeróbicos: 0,5 mcg/ml.
Esse medicamento não é absorvido por VO; seu uso deve ser por via
parenteral (IV) de uma dose de 40 mg/kg atingindo concetração plasmática
de 50 mcg/ml. Possui rápida reliminação (via renal; sofre ação de
desidropeptidases). Existem pro-drogas, feitas com o objetivo de permitir a
absorção VO desse fármaco, como o ritipenem acoxil (acetoximetil-ester).
Essa droga possui biodisponibilidade de 30-50%, aumentando a sua
disponibilidade se administrado junto com alimentos. Após o uso de um
comprimido de 1g de titpenem acoxil, esse fármaco atinge a concentração
de 6 mcg/ml no plasma, em 30 minutos e de 1 mcg/ml após 3 horas de
adminstração. O ritipenem acoxil é indicado no uso de infecções respiratórias
baixas, na dose de 500 mg/8hs; seus principais efeitos colaterais são diarréia,
dor epigástrica, náusea, sensação de ardência na bexiga e uretra.
2. Faropenem, Sun 5555, Sun 208, cp 70429: elevada potencia antimicrobiana,
agindo em GRAM+/-, agindo sobre os cocos e enterobacterias em
concentrações plasmáticas menores que 1 mcg/ml. Cepas de
pseudômonas, serratia marcescens e xanthomonas maltophilia são
resistentes. Possuem ação contra bactéria anaeróbicas. Sun 208 é a prodroga do faropenem, tendo disponibilidade por VO 2 a 6 vezes maior que o
faropenem.
CARBAPENEMAS:
São antibióticos naturais formados por diferentes espécies de
sptreptomyces, na atualidade substancias dessa classe vêm sendo produzidas
em laboratório. A presença de anel carbapenema permite a ação contra
GRAM +/- e a presença de hidroxietila em transconfiguração permite uma virtual
estabilidade contra beta-lactamase. A tienamicina é o representante da classe
de carbapenemas que apresentou propriedades antimicrobianase inibidoras da
beta-lactamase mais favoráveis para o uso clinico.
1. Tienamicina: derivado do Streptomyces cattleya, apresenta amplo espectro
de ação contra GRAM+/-, inclusive Pseudômonas e Bacterioides fragilis. Possui
resistência a beta-lactamase e ainda apresenta capacidade inibitória dessa
enzima. Outra forma de tienamicina, a acetil-tienamicina, sensível a
inativação metabólica e ausência de ação contra Pseudômonas. Esse
fármaco é muito instável quimicamente, não sendo possível ter ação clinica
(instabilidade se deve a as reações químicas entre as próprias moléculas do
antibiótico, havendo ligação do anel beta-lactamico de outra molécula,
formando um dímero inativo. O imipenem nada mais é do que esse fármaco
estabilizado.
2. Imipenem:
Características gerais: antibiótico sintético que apresenta todas as propriedades
antimicrobianas da tienamicina, excercendo atividade bactericida (lise
osmótica da bactéria, por causa da inibição da formação da parece celular).
Esse fármaco atravessa de maneira mais rápida os envoltórios celulares
bacterianos, pois passa pelos canais porinicos das bactérias. O imipenem possui
efeito pós-antibiotico (mesmo em concentração menor que a CIM ele consegue
ter algum efeito inibitório, inibindo a ploriferação bacterina de 2-4 hs. sua
depuração é renal (ação de dipeptidase causa sua filtração glomerular e ação
da hidropeptidase I no túbulo renal proximal causa inativação do carbapenema
– a presença de metabolição dessa droga varia de pessoa para pessoa). A
cilastatina pode diminuir a metabolização do imipenem (agindo por inibição
competitiva com o imipenem na hidropeptidase I). a associação desses dois
fármacos causa redução da nefrotoxicidade e eleva a sua concentração na
urina.
Espectro de ação:
- Estafilococo, estreptococo, neisseria, listeria, hemofilo (CIM): 0,1 mcg/ml.
- Acinetobacter calcoaceticus (CIM): 1 mcg/ml.
- Enterococo (CIM): 0,8-2 mcg/ml – exceto o E. faecium e E. faecalis (resistentes).
- Enterobacterias (klebsiela, salmonela, proteus, coliforme, citrobacter): 1
mcg/ml.
- Pseudômonas (CIM): 1-6 mcg/ml.
- Anaeróbicos (CIM): 0,25-1 mcg/ml; mais resistente é o C. difficile (2-12 mcg/ml).
Resistência:
- Naturalmente não possui efeito sobre: estafilococo MRSA, Xanthomas
maltophilia,
Flavobacterium,
Mycobacterium,
Enterococcus
faecium;
Campylobacter, Yersinia, Brucella, Nocardia (esses em vitro tem ação), clamídia
e micoplasma .
- Resistência adquirida no Pseudômonas (modificação do canal porinico D2).
- Produção de beta-lactamases de origem cromossômica e carbapenemases:
Pseudômonas cepacia, Aeromonas hidrophyla, Legionella, Bacteriodes fragilis; o
proprio imipenem causa formação de betalactamases cromossômicas.
Farmacocinética:
- Absorção: não é absorvido por via oral devido a sua instabilidade no suco
gástrico, também a cilastatina não é absorvida por via oral a associação do
antibiótico com a cilastatina é administrada por via IV, sendo adminstrado sob
forma IM em casos de infecção de moderada gravidade. Após a administração
de 500 mg de imipenem e 500 mg de cilastatina por via IV em infusão de 20
minutos o pico sanguineo Maximo de imipenem situado entre 33 mcg/ml , tendo
meia vida de cerca de 1 h, seu nível sérico cai rapidamente, situando-se em 6
mcg/ml após 2 hs de aplicação, mantendo-se em doses terapêuticas num
periodo de 4 a 6 hs. é uma droga que se liga pouco as proteínas plasmáticas.
- Difusão e metabolismo: a associação do imipenem com a cilastatina distribuise pelos liquidos e tecidos orgânicos, atingindo níveis terapêuticos em secreção
gastroduodenal, liquido peritoneal, sedreção brônquica, pulmão, rim, humor
aquoso, vesícula, músculos, pele. Atravessa a barreira hematoencefalica em
pacientes com meningoencefalite. Atinge também o leite materno. Imipenem
não penetra nos leucócitos, seu metabolitos gerados no rim não apresentam
função antimicrobiana.
- Eliminação: é eliminado via renal, assim como a cilastatina. Associação com a
probenecida aumenta a sua concentração sérica e prolonga o tempo de sua
circulação. Pacientes com clearance de creatinina de 20-50 ml/minuto tem o
tempo entre as administrações aumentado para 6-12 hs, tendo como limite 1,5
g. com clearance abaixo de 20 ml/minuto o intervalo entre as doses é de 12hs
e a administração de 1g no máximo. O farmaca deve ser retirado por meio de
hemodiálise, sendo que após a diálise é indicado uma dose adicional.
Interações: efeito sinérgico com aminoglicosideos e antagônico com uso de
outros beta-lactamicos.
Indicações clinicas:
- Infecções respiratórias, urinárias, ginecológicas, osteoarticulares, intraabdominais, septicemias, meningoencefalites bacterianas (tem efeito sobre as
bactérias no liquor porem causa convulsões).
- Principal indicação: infecções hospitalares graves por microorganismos
resistentes; infecções por acinetobacter.
Doses:
- Associação de imipenem/cilastatina por via IV: 500 mg/6 hs, diluído em 50 a 100
ml de solução glicosada ou salina, em infusão de 20 a 30 minutos. Casos de maior
gravidade deve se utilizar no máximo 4 g.
- Em crianças a dose máxima é de 50 mg/kg/dia, fracionada de 6/6 hs.
- Cada 500 mg de imipenem aumenta em 1,5 mEq de sódio (35 mg).
Efeitos colateriais: náusea e vomitos; hipotensão, tonteiras, febre, diarréia,
manifestações alérgicas; convulsões, principalmente em idosos e pacientes
predisponentes; aumento da resistência bacteriana (estimulação da produção
de beta-lactamase).
3. Meropenem:
- Carbapenema possuidor de radical hidroxietil no carbono 4, assim como o
imipenem, sendo diferente estruturalmente por causa da presença de novas
cadeias de carbono 2 e 3, as quais lhe conferem maior atividade contra GRAMe anaeróbicos; ademais a presença de metila no carbono 1 lhe confere
excelente estabilidade perante as de-hidropeptidases renais, dispensando uso
de inibidor dessas enzimas em conjunto.
- Tem mesmo espectro de ação do imipenem, porem possui maior ação contra
Pseudômonas. Sua CIM contra GRAM- habitualmente se encontra abaixo de 0,5
mcg/ml, entretanto Possi maior CIM do que o imipenem contra GRAM+. Sua
ação contra hemofilo é 8-12x maior do a do imipenem.
- Existe reação cruzada de resistência ao meropenem com o imipenem.
- Esta droga tem ação sinérgica com a gentamicina e a vancomicina. Este
fármaco também é indutor na produção de beta-lactamase de origem
cromossômica.
- Sua via de absorção é a IV, sendo que 1 g de meropenem administrada gera
uma concentração plasmática de 23,6 mcg/dl na 1ª hora, e de 0,7 mcg/ml na
6ª hora.
- Em pacientes com insuficiência renal sua dose deve ser de:
leve: 500-1000 mg/12 hs; moderada: 250-500 mg/12 hs; grave: 250-500 mg/
24 hs
- Indicado na monoterapia de pacientes com septicemias e de infecções
respiratórias, urinarias, ginecológicas, intra-abdominais, adquiridas em hospital,
em imunocomprometidos. A dose utilizada é de 1g por via IV a cada 8 horas, por
injeção lenta em 5 minutos, ou diluída gota a gota, por 30 minutos. Podem ser
administrado cerca de 6 g/dia em casos graves. Em crianças o uso é de 10-20
mg/kg/8hs (em casos de meningite essa dose é aumentada para 40 mg/8hs).
- Adminstração IV é bem tolerada, raramente causando diarréia, náuseas,
vômitos, leucopenia, elevação de transaminases séricas, eosinofilia e reação
alérgica; possui menor efeito epileptogenico que o imipenem.
4. Panipenem e biapenem:
- Panipenem precisa ser administrado com betamipron, para reduzir a sua
nefrotoxicidade; sofre ação das de-hidropeptidases;
- Possui menor ação contra GRAM+, entretanto possui maior ação contra
enterobacterias, Acinetobacter, Pseudômonas, B. fragilis (CIM = 0,03-1 mcg/ml
contra esses microorganismos); não possui ação contra estafilococo MRSA,
enterococo, Xanthonomas maltophilia.
- Biapenem possui um radical metila na posição 1 do anel carbapenema, o que
impede a ação de enzimas renais, impedindo o seu metabolismo renal.
CARBAFECEMAS:
Classe de antibiótico estruturalmente semelhante com a cefalosporina.
Diferenciam-se dessa classe por apresentarem um átomo de carbono na
posição 1 do anel cefem, substituindo o enxofre. Essa mudança aumenta a
estabilidade da molécula, diferenciando o perfil farmacocinético e
antimicrobiano dessa droga .
1. Loracarbef:
- Apresenta espectro antimicrobiano semelhante ao das cefalosporinas de
primeira geração, porem tem atividade contra o hemofilo. Outras bactérias são:
estreptococo, estafilococo, Moraxella catarrhalis, E. coli, Providencia,
Pseudômonas, serratia, Pseudômonas, B. fragilis, germes MRSA.
- Possui resistência contra produtores de beta-lactamase de origem plasmidal.
- CIM: estreptococo (1,0 mcg/ml); estafilococo (2mcg/ml; 4,0 mcg/ml em casos
de MRSA); hemofilo (0,25 mcg/ml); enterobacterias (2-4 mcg/ml).
- É um medicamento absorvido por VO, com biodisponibilidade de 80%; a
administração com alimentos causa redução da velocidade da absorção. Após
o uso de 400 mg em jejum o seu nível sérico alcança 19mcg/ml na 1ª hora e na
6ª hora possui concentração de 1 mcg/ml. Sua meia vida sérica é de 70 minutos.
Tem baixa ligação protéica no sangue.
- Insuficientes renais têm meia vida sérica aumentada: 2 horas (30-50 ml/minuto
no CC – clearance de creatinica); 6 horas (10-30 ml/minuto no CC); 20-30
horas(CC abaixo de 10 ml/minuto).
- Indicado nos casos de infecção pequena e moderada nos casos de
microorganismos sensíveis a esse fármaco, situados em trato respiratório superior
e inferior (dose de 200-400 mg/12 hs; em crianças doses de 15-30 mg/kg/12 hs);
também é utilizado em infecções dermatológicas de estrepto/estafilococo
MRSA; infecções urinarias não complicadas, causadas por enterobacterias (dose
de 200 mg diário por 7 dias nas cistites e 400 mg/12 hs nas pielonefrites).
- Tolerância a essa droga é boa, causando raramente náusea vomito, diarréia,
dor abdominal, flatulência, tonteira, cefaléia, reações de hipersensibilidade.
Arquivo da conta:
hyppsea
Outros arquivos desta pasta:
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MANUAL DE ANTIMICROBIANOS 2012 HCFMRP.pdf (1974 KB)
 Resumao Antibioticos.doc (121 KB)
 Resumo de penemas.doc (54 KB)
 Resumo de Inibidores de beta.docx (20 KB)
 RESUMO DE PENICILINAS.docx (19 KB)
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