CPH:SA

 Possibilidade de aplicar em órgãos específicos uma quantidade
específica de fármaco durante um determinado tempo.
 A quantidade de fármaco depende principal e significativamente
apenas do processo de erosão da superfície do polímero.
 Uso terapêutico.
 Tempo de libertação: entre semanas a anos.
 Polímero mais utilizado em estudos humanos:
1,3-bis-p-carboxyphenoxy propane-co-sebacic anhydride – (20:80
CPP:SA) — ou derivados.
 Os polianidridos são constituídos por monómeros diácidos
carboxílicos ligados por uma ligação anidridica.
 A degradação destas ligações é efectuado por hidrólise em ambiente
de água.
Retirado de [xxx].
 Hipótese:
Co-monómeros sujeitam-se a separação de micro-fase dependendo da
sua hidrofobicidade e composição.
Os compostos integrados separam-se termodinamicamente dentro do
polímero.
 Como demonstrar:
Relatórios anteriores que corroborem a hipótese.
Caracterização térmica, morfológica e micro estrutural do CPH:SA.
 SA: Ácido Sebácico
Clorofórmio
Anidrido Acético em
excesso
refluxo
SA
Etilo anidrido
purificação
agitação
secagem
SA
filtração
50ºC
Éter de
petróleo
Ácido Acético
 CPH: 1,6-bis-(p-carboxifenoxi)hexano
Éter de etilo seco
Anidrido Acético em
excesso
CPH
refluxo
evaporação
filtração
lavagem
purificação
Clorofórmio
filtração
evaporação
CPH
 Composição Molar:
0:100, 20:80, 50:50 e 80:20 de CPH:SA.
Efectuado por policondensação dos prepolímeros acetilados.
 Introdução do fármaco:
Brilliant blue
CPH:SA
p-nitroanilino
 Caracterização do CPH:SA:
Peso Molecular e sua distribuição: Cromatografia de exclusão molecular.
Propriedades térmicas e caracterização morfológica.
Caracterização micro estrutural.
 Cromatografia de exclusão molecular:
Passagem da amostra segundo uma coluna
com um meio poroso.
As partículas de menor dimensão são
retidas no meio.
 Microscopia de força atómica (AFM):
A passagem da sonda na superfície da
amostra varia a sua posição segundo z.
O transdutor converte a força da sonda em
energia eléctrica analisada pelo computador.
 Calorimetria exploratória diferencial (DSC):
Constituído por uma amostra e substância de
referência.
A variação da temperatura do polímero é
acompanhado pela substância de referência.
As diferentes variações ocorrem em pontos de
transição de fase.
 Difracção de raio-X (WAXD):
Teoria baseada na lei de Bragg.
Utilizado para determinar a estrutura das
partículas poliméricas.
Massa em
número
Índice de
polidespersão
Massa em peso
• > 1 polidesperso
• = 1 monodisperso
 Fracção de cristalinidade (elevada ordem tri-dimensional) na amostra
de polímero
Pode ser calculada utilizando
Difracção de Raios-X
área sob os picos cristalinos
(Ac) dividida pela área total sob
o padrão de difracção (At)
X WAXD
Ac

At
Difracção de Raios-X e Calorimetria
Diferencial
Calcula-se relativamente ao grau de
cristalinidade dos homopolímeros
X DSC 
ΔH copolymer
WCPH ΔH CPH, pure  WSA ΔH SA, pure
 Equação de Thomson-Gibbs
Energia livre da
superfície lateral por
unidade de área dos
enrolamentos da cadeia
Temperatura de fusão de
um cirstal de espessura L
Calor de fusão por
unidade de volume
dos cristais
Temperatura de fusão de equilibrio de um
cristal de espessura infinita


H obtido
directamente de
dados de calorimetria
diferencial
e=70
erg/cm3
Aplicação preferencial ao estudo de
homopolímeros
Utilização em copolimeros tem se mostrado
adequada para a previsão da espessura
lamelar do cristal nestes polímeros
Resultados médios enquadram-se no
intervalo definido pelo erro experimental
Mandelkern et al (Macromolecules, 1994)
Lu et al (Macromolecules, 1994)
Mallapragada (J. Polym Sci: Part B: Polym Phys, 1996)
 Têmpera do
polímero aumenta a
mobilidade da
cadeia, permitindo
que as lamelas se
rearragem e cresçam
Fig. ??. Representação gráfica de Tm vs Tc para o poli(SA).
 Ao introduzir-se um fármaco no polímero, ocorre o fenómeno de
depressão crioscópica
Constante dos gases
Temperatura de fusão
da mistura
Temperatura de
fusão inicial
perfeitos
Volume molar da
unidade de repetição
do polímero
Fracção volúmica do
fármaco
Volume molar de fármaco
Parâmetro de interacção polímero-fármaco
= B /T
Propriedade
Composição CPH : SA
0:100
20:80
50:50
80:20
Mn (g/mol)
18619
8841
5396
5515
Mw (g/mol)
38038
26529
20608
20696
PDI
2.04
3.00
3.82
3.75
Tm (ºC)
79.0
66.5
50.2
114.0
Tg (ºC)
62.2
50.0
--
32.9
Tm1 (ºC)
79.0
66.5
50.2
114.0
Tm (ºC)
92.5
78.8
51.0
117.5
Hpuro (J/g)
221.3
153.3
92.1
55.3
L (nm)
17
26
81
288
XWAXD (%)
60.8
46.7
29.6
28.0
XDSC (%)
60.8
59.2
29.1
25.8
poly(SA)
 À medida que a fracção de
CPH aumenta, os picos de
difracção deixam de estar bem
definidos, confluindo para um
único pico largo
CPH:SA 20:80
CPH:SA 50:50
CPH:SA 80:20
Fig. ??. Padrões de difracção de raios-X
FRACÇÃO DE
CRISTALINIDADE DIMINUI
O calor de fusão diminui
à medida que o conteúdo
em CPH aumenta
CRISTALINIDADE
DIMINUI
Temperaturas de fusão
relativamente baixas
Reduz a
probabilidade de
desnaturação por calor das
moléculas nas quais foi
incorporado o fármaco
Fig. ??. Termogramas de DSC
 Uniformizar tamanho e formato das legendas
 Confirmar numeração
 Fazer animações
 Referências ao longo dos slides aos locais de onde foram retiradas as
imagens
 Bibliografia
Separação de microfases
????
Detecção topográfica
Detecção de fase
copolímero SBS (polystyrene-block-polybutadiene-block-polystyrene)
Detecção topográfica
Poli(SA)
Detecção topográfica
50:50 CPH:SA
Detecção de fase
Poli(SA)
Detecção de fase
50:50 CPH:SA
Detecção topográfica semelhante à
detecção de fase
/
Domínios de contraste na detecção de
fase estão visíveis como diferenças de
amplitude na detecção topográfica
Não há separação de
microfases !
Detecção topográfica
80:20 CPH:SA
Detecção topográfica
20:80 CPH:SA
Detecção de fase
80:20 CPH:SA
Detecção de fase
20:80 CPH:SA
Detecção topográfica não é semelhante à
detecção de fase
/
Domínios de contraste na detecção de
fase não estão visíveis como diferenças de
amplitude na detecção topográfica
Há separação de
microfases !
 1H NMR
Ron et al (Macromolecules, 1991)
Para um elevado conteúdo de um dos monómeros, o copolímero tem um
comportamento em blocos
Comportamento em blocos conduz à separação de microfases
Termogramas obtidos através de DSC do poli(SA) com 15% de
brilliant blue. a) Sem têmpera; b) Têmpera de 65oC; c) Têmpera de
70oC; d) Têmpera de 75oC.
0 fármaco brilliant blue não
influencia os valores de
temperatura de fusão do
polímero poli(SA)
Aparecimento de um padrão
característico após a adição do
fármaco
( 31<2<40 )
Alterações muito
pequenas nos valores de
cristalinidade
Padrão de difracção de raios-X do poli(SA) com várias
proporções de brilliant blue. a) 0%; b) 15%; c) 30%; d)
45%.
0 fármaco p-nitroanilina
conduz a uma diminuição
dos valores de temperatura
de fusão do polímero
poli(SA)
Termogramas obtidos através de DSC do poli(SA) com
a) 0%, b) 5%, c)10% e d) 15% do fármaco pnitroanilina.
 = 4214/T(K)
Recta cujo declive corresponde ao parâmetro de interacção entre o
polímero e o fármaco p-nitroanilina.
Não se verifica o aparecimento
de um padrão característico após
a adição do fármaco
Redução da cristalinidade
10%
Padrão de difracção de raios-X do poli(SA) com várias
proporções de p-nitroanilina. a) 0%; b) 5%; c) 10%; d)
15%.
1. Existe separação de microfases para composições específicas do
copolímero CPH:SA – 20:80 e 80:20
2. Técnica de AFM forneceu evidências físicas acerca da separação de
microfases…
…mas sem fornecer informações acerca das dimensões dos domínios de
separação
Small Angle X-ray
Scatteringdas
(SAXS)
O conhecimento
adequado
dimensões
destes domínios permitirá um maior
esclarecimento no que se refere ao processo
de libertação controlada de fármacos !!!
3. Comportamento em blocos para as composições 80:20 e 20:80 do
copolímero CPH:SA
4. A introdução de fármacos hidrofóbicos (p-nitroanilina) em
polímeros relativamente hidrofóbicos (poli(SA)) causa uma
diminuição nos valores de temperatura de fusão e no grau de
cristalinidade, ou seja…
… fármacos hidrofóbicos interagem com polímeros relativamente
hidrofóbicos
5. Espectroscopia fotoelectrónica de raios X – XPS – para uma análise
química mais detalhada das estruturas cujas microfases se separam
6. Medições dos ângulos de contacto têm vindo a permitir uma
quantificação dos graus de hidrofobicidade dos fármacos e dos
polímeros
 IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the
"Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A.Wilkinson.
Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). XML on-line
corrected version: http://goldbook.iupac.org (2006-) created by M.
Nic, J. Jirat, B. Kosata; updates compiled by A. Jenkins. ISBN 09678550-9-8. doi:10.1351/goldbook. Last update: 2008-10-07;
version: 2.0.2.