Alterações genéticas e moleculares dos tumores de sistema
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Alterações genéticas e moleculares dos tumores de sistema nervoso central (SNC) na faixa etária pediátrica Alberto Broniscer, M.D. Departamento de HematologiaOncologia Pediátrica – St. Jude Children’s Research Hospital Introdução • Neoplasias do SNC representam uma fração significativa dos tumores pediátricos – Segundo grupo mais frequente de neoplasias (depois das leucemias) – Grupo de tumores sólidos mais frequente em crianças – Primeira causa de óbito relacionado à câncer nesta faixa etária Introdução • As neoplasias do SNC constituem um grupo muito heterogêneo quanto à classificação histológica – Gliomas (40-50%) e tumores embrionários (20-25%) compreendem os 2 grupos mais comuns de tumores – Outros tumores (por exemplo – tumores neuronais ou tumores de células germinativas) são raros Introdução • Apesar de recentes progressos, a melhora na sobrevida de crianças portadoras de tumores do SNC continua a ser mais lenta do que crianças com outras neoplasias pediátricas (Linet MS et al, J Natl Cancer Inst. 1999) Importância do conhecimento de alterações genéticas e moleculares • Melhor compreensão da etiologia destas neoplasias • Melhor classificação destas neoplasias • Ajuda no diagnóstico • Gerar novas formas de tratamento • Importância em relação ao planejamento familiar Tumores embrionários • Classificação (WHO 2000): – Meduloblastoma (15-20% dos tumores de SNC pediátricos) – Tumor neuroectodérmico primitivo (raros; 5% dos tumores do SNC) – Tumor rabdóide/teratóide atípico – Ependimoblastoma – Meduloepitelioma Meduloblastoma • Mais comum (20%) tumor “maligno” do SNC em crianças • Neoplasia em que melhor se conhece as alterações genéticas / moleculares • Classificação: – Clássico – Quatro variedades: • • • • Desmoplástico Células grandes/anaplástico Medulomioblastoma Melanótico Síndromes genéticas associadas com medulloblastoma • Síndrome de Li-Fraumeini (mutações do geneTP53) • Síndrome de Gorlin • Síndrome de Turcot • Síndrome de Rubinstein-Taybi • Síndrome de Coffin-Siris Anormalidades genéticas e moleculares encontradas em meduloblastoma • • • • Via do Sonic Hedgehog/Patched Via do Wingless (WNT) Via do ERBB Deleção do cromossomo 17p / isocromossomo 17q • TRKC • MYCC • MYCN SonicHedgehog/Patched Mutações em casos esporádicos de meduloblastoma • PTCH gene (9q22) - 8-12% • SUFU gene (10q24.3) - 9% Deleção do gene PTCH é incomum Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004 Wingless (WNT) Mutações em casos esporádicos de meduloblastoma • CTNNB1 gene - 10% • APC gene (5q21) - 5% • Axina1 gene (16p) - <5% Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004 ERBB • ERBB2 é um dos membros da família de receptores do fator de crescimento epidérmico • A expressão aumentada de membros desta família está relacionada com o prognóstico em vários tipos de neoplasias • A expressão aumentada do ERBB2 é variável – até 40% com a variedade de células grandes e em torno de 10% para as demais • A expressão aumentada do ERBB2 é um fator prognóstico em meduloblastoma Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004 Cromossomo 17 • Isocromossomo 17q – 1/3 dos casos • Deleção do cromossomo 17p – 30-50% dos casos e relacionada com variedade clássica e de grandes células • Mutação do TP53 é incomum em meduloblastoma (<10%) mas alterações na via deste gene podem ocorrer em ate 20% dos casos TrkC • TrKC é uma glicoproteina transmembrana que serve como receptor para a neurotrofina NT-3 • TrKC funciona como uma quinase da tirosina • Expressão aumentada do RNA mensageiro de TrKC é encontrada em 60% dos casos e esta associada com um melhor prognóstico MYC • Amplificação de MYCC /MYCN – 10% dos casos e esta associada à variedade de grandes células e um pior prognóstico • Expressão aumentada do RNA mensageiro de MYCC ocorre numa proporção maior de casos (até 50% dos casos) e também está associada com pior prognóstico Tumor rabdóide/teratóide atípico • Tumor raro (3%) e muito agressivo com histologia e imunohistoquímica típicas que geralmente afeta crianças < 3 anos • Alterações no cromossomo 22q11.2 e no gene INI1 são sugestivas deste tumor Tumor rabdóide/teratóide atípico 22q tel INI1 Deleção de 1 cópia do gene INI1 Gliomas • A maioria são gliomas de baixo grau de malignidade • Gliomas de alto grau de malignidade constituem apenas 6-12% de todos os tumores de SNC na faixa etária pediátrica – Divididos comumente em OMS grau III e IV • Alterações genéticas e moleculares são pouco conhecidas em gliomas pediátricos Gliomas de alto grau de malignidade • Conhecimento limitado se comparado à tumores de adultos • Vias alteradas: – TP53 – ERBB – PI3K (quinase do fosfatidilinositol-3’) TP53 • Expressão aumentada do p53 ocorre em 1/3 destes tumores • Aumento da expressão do p53 aumenta de acordo com o grau de malignidade destes tumores [25% em astrocitomas anaplásticos (AA) e 50% em glioblastoma (GBM)] • Mutações de TP53 são encontradas em 1/3 destes tumores TP53 • Somente metade de tumores portadores de mutação do TP53 apresentam expressão aumentada da respectiva proteína • Alterações desta via são incomuns em crianças < 4 anos TP53 • A expressão de p53 correlaciona-se com um pior prognóstico (Pollack et al, 2002) • Mutações do gene TP53 estavam associadas com um pior prognóstico, mas não de forma estatisticamente significativa ERBB • Expressão aumentada desta proteína é comum (85% dos casos) • Amplificação deste gene é no entanto rara PI3K • Importante via na formação de gliomas de adultos • Pouco conhecimento em crianças • Mutações do gene PTEN são encontradas em 6% dos AA e 20% dos GBM Resumo • Visão geral do nosso conhecimento das alterações genéticas e moleculares em neoplasias do SNC • Muito ainda a se descobrir… Referências • Gilbertson RJ. Medulloblastoma: signalling a change in treatment. Lancet Oncol 2004; 5:209-218 • Ellison D. Classifying the medulloblastoma. Neuropathology and Applied Neurobiology 2002; 28:257-282 Referências • Broniscer A, Gajjar A. Supratentorial highgrade astrocytoma and diffuse brainstem glioma: two challenges for the pediatric oncologist. The Oncologist 2004; 9:197206
