REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo Programa de Hematologia e TMO - HIAE Características de um anticoagulante ideal - Altos índices de eficacia e segurança - Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante - Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica - Não necessite de controle laboratorial - Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral - Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro - Livre de efeitos secundários - Mínimas interações alimentares ou com outras drogas - Relacão custo/beneficio adequado Evolução da terapia anticoagulante 1993 1998 Primeira HBPM comercialmente disponível Primeiro IDT comercialmente disponível 2001 Primeiro inibidor sintético de Xa comercialmente disponível 1940s HNF comercialmente disponível 1940 1950 1954 1960 1970 1980 1990 2000 ~50 anos Varfarina comercialmente disponível AC=anticoagulante; IDT=inibidor direto de trombina; FDA=Food and Drug Administration; HBPM=heparina de baixo peso molecular; HNF=heparina não fracionada 2010 2008 - Dabigatrana 2009 - Xarelto Aprovados para uso clínico EMEA e ANVISA SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA • Hemodinâmico • Vascular • Plaquetário • Coagulação • Fibrinolítico • Inibidores SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA Hemodinâmico Hemorragia Fibrinólise Fator Vascular Plaquetário Equilíbrio (Hemostasia) Coagulação Trombose Inibidores Anticoagulantes Plaqueta • Célula discóide anuclear (3-5 microns) • Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da medula óssea. • Maturação 4-5 dias, meia vida 9-10 dias • Membrana bilaminar que contem várias invaginações com um sistema canalicular aberto: – Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso, formando uma rede de interconexão através da célula (complexo membrânico) – Facilita a secreção dos grânulos membrana microtubulos Sistema tubular denso Sistema canalicular conectado a superfície Mitocondria Grânulos de glicogênio Grânulos Densos Grânulos α Via das Prostaglandinas Prostaglandinas Ciclooxigenase (AAS) Prostaglandinas Tromboxane Sintetase (Clopidogrel) - ADP Prostaciclina Sintetase ↓ Ca++ ↑ Prostaciclina (PGI2): poderoso antiagregante plaquetário e vasodilatador Tromboxane A2: poderoso agregante plaquetário e vasoconstrictor Drogas Antiagregantes interferem nesses mecanismos End'othelium TF F XI F XII F XIIa PK HMWK F Vll F Vlla F IX F Xla Ca++ PL Extrinsic X-ase Complex F lXa Intrinsic X-ase Complex Ca++ PL F Vlll Figure 1 Clotting cascade. Three macromolecular complexes (demarcated by dashed lines) are identified in the clotting cascade. They consist of a proteolytic enzyme, [white circle]; a cofactor, [white square]; calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL. TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high-molecular-weight kininogens. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96 F VlIla F Xa FV FX Prothrombin F Va Prothrombinase Complex Ca++ PL Thrombin F Xlll Fibrinogen F Xllla Crosslinked Fibrin Fibrin polymer F Vllla F Va Prothrombin Protein S Protein C Thrombomodulin Fibrin monomer Heparan Sulfate FPA FPB Fibrinogen Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; [white hexagon], activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96 Antithrombin III Thrombin Fibrin polymer Crosslinked Fibrin Fragment X.Y.D.E Fragment X.Y.E D-Dimer Plasmin Urokinase Alpha-2-antiplasmin PAI-1 t-PA PAI-2 Plasminogen TAFI Sistema de coagulação • Fase de iniciação • Fase de propagação • Fase de formação da fibrina V Va Fase de Iniciação X VIII/ FvW II VIIIa Vlla Va Xa TF IIa Célula que expressa FT Vlla TF IX VIIIa plaqueta II X Xa IIa XI Va IXa Plaqueta ativada Fase de propagação Xla Estratégias anticoagulantes • Bloqueio da fase de iniciação • Bloqueio da geração de trombina, através da redução da fase de propagação • Redução da formação de fibrina, através da inibição da trombina ANTICOAGULANTES • HEPARINA NÃO FRACIONADA Liquemine (retirado do mercado) Heparina Hep-Lock • HBPM Enoxaparina Sódica → Clexane Nadroparina Cálcica → Fraxiparina Dalteparina → Fragmin • ANTICOAGULANTE ORAL (AVK) Warfarina → Marevan, Coumadin Fenprocumon → Marcoumar Fenindiona → Dindevan Limitações dos anticoagulantes atuais Anticoagulante HNF HBPM Limitações Modo de administração parenteral Inconveniente para uso a longo prazo Efeito anticoagulante irregular Requer monitorização do TTPA Risco de HIT Requer monitorização das plaquetas Modo de administração parenteral Inconveniente e caro para uso a longo prazo Risco de HIT AVK Fondaparinux consequências Requer monitorização das plaquetas Efeito anticoagulante irregular, difícil acerto da dose Requer monitorização regular e ajuste da dose para manter INR entre 2-3 Interação de alimentos e drogas Risco de efeitos adversos graves (sangramento) Modo de administração parenteral Inconveniente e caro para uso a longo prazo Controle Laboratorial dos Anticoagulantes Testes globais HNF Tempo de Coagulação - T C Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A Tempo de Coagulação Ativado - T C A Tempo de Trombina - T T Teste específico HBPM Obesidade mórbida Gestação Insuficiência renal Atividade anti-fator Xa - anti Xa Teste específico Tempo de Protrombina – TP / INR AVK Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação Etapas da coagulação Cascata da coagulação Iniciação Tifacogin FVIIai Ixolaris FT/VIIa X IX VIIIa Propagação Fondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS-562247 DU-176b IIa Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005 TTP 889 Proteína C Drotecogin sTM Va Xa Fibrinogênio NAPc2F Penthalaris IXa II Formação de fibrina Drogas Fibrina Dabigatran Argatroban Bivalirudina Hirudina Danaparoide Etexilato de dabigatrana - Pradaxa® • Inibidor da trombina por via oral • Pró-droga convertida em dabigatran • Meia-vida de 14-17 hs • Excreção renal • Aprovado EMEA e ANVISA : prevenção primária de TEV (cirurgia de joelho e quadril) 1. 2. 3. 4. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost. 2004;2:1573–1580. Eriksson BI et al; for BISTRO II Study Group. J Thromb Haemost. 2005;3:103–111. Wallentin L et al; PETRO Investigators. Eur Heart J. 2005;26(Suppl):482. Stassen JM et al. 28th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 6-12, 2001; Paris, France. 5. Hauel NH et al. J Med Chem. 2002;45:1757-1766. Visão geral do programa de Estudos clínicos do etexilato de dabigatrana (n total previsto = 38.000 pacientes) Prevenção primária de TEV Concluído Tratamento de TEV Prevenção secundária de TEV Prevenção de AVC em pacientes com FA Prevenção secundária de eventos cardíacos em pacientes com SCA Realizando N=2600 N=2600 N=2000 N=1800 SCA=síndrome coronária aguda; FA=fibrilação atrial;TEV=tromboembolismo venoso N=18,000 N=1800 Estudo RE-LY : avaliação randomizada da terapia anticoagulante em longo prazo Dabigatrana em comparação a varfarina em 18.113 pacientes com fibrilação atrial e em risco de AVC •Realizado entre Dezembro/2005 e Março/2009 •Seguimento mediano: 2,0 anos Desenho do RE-LY Fibrilação atrial ≥1 fator de risco Ausência de contra-indicações 951 centros - 44 países PROBE=Prospectivo Randomizado Aberto, com Confirmação Cega dos Eventos. Aberto Varfarina (INR 2,0-3,0) N=6000 R Etexilato de dabigatrana 110 mg 2x/d N=6000 Etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/d N=6000 10 parâmetro de eficácia = AVC ou embolia sistêmica 10 parâmetro de segurança = sangramento maior Margem de não-inferioridade: 1,46 Características Resumidas do Estudo Característica Dabigatrana 110 mg Dabigatrana 150 mg Varfarina Randomizados 6015 6076 6022 Média idade (anos) 71,4 71,5 71,6 Masculinos (%) 64,3 63,2 63,3 Pontuação CHADS2 (média) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 32,6 2,1 30,9 37,0 32,1 AVC/TIA prévio (%) 19,9 20,3 19,8 IM prévio (%) 16,8 16,9 16,1 ICC (%) 32,2 31,8 31,9 40,0 – 21,1 38,7 – 19,6 40,6 – 20,8 49,9 49,8 51,4 Uso de AAS (%) “baseline” - periodo de tratamento Sem tratamento prévio - varfarina(%) 0.3 Nº em risco D110 6015 D150 6076 W 6022 Ano 0.5 5336 5329 5563 1.0 5026 5015 5269 1.5 3950 3955 4158 0.2 Decisão do Paciente + “Outcome event” Evento adverso grave Sintomas TGI Sangramento TGI 2.0 2491 2528 2561 2.5 1176 1172 1187 Dabigatrana150 – (21%) Dabigatrana110 – (21%) 0.1 Varfarina – (17%) 0.0 Taxas de cessação 0.4 Descontinuação permanente do estudo 0 0.5 1.0 1.5 Anos de seguimento 2.0 2.5 Parâmetro Primário (para não inferioridade) D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina D 110mg D 150mg Varfarina Número Taxa/ano Número Taxa/ano Número Taxa/ano RR 95% CI p RR 95% CI p AVC ou embolia sistêmica 182 1.5 %/a. 134 1.1 %/a. 199 1.7 %/a. 0.91 0.74-1.11 0.34 0.66 0.53-0.82 <0.001 AVC 171 1.4 %/a. 122 1.0 %/a. 185 1.6 %/a. 0.92 0.74-1.13 0.41 0.64 0.51-0.81 <0.001 Embolia sistêmica 14 0.1 %/a. 13 0.1 %/a. 19 0.2 %/a. 0.73 0.37-1.46 0.38 0.67 0.33-1.36 0.27 No. em risco Varf 6022 5862 D110 6015 5862 5718 5710 D150 6076 5939 5779 4593 2890 1322 4593 2945 1385 4682 3044 1429 2.0 2.5 0.03 0.02 Dabigatrana110 Varfarina 0.01 Dabigatrana 150 0.0 Taxas cumulativas de risco 0.04 0.05 AVC ou embolia sistêmica 0 0.5 1.0 Anos 1.5 Parâmetro Primário Não-inferiorid. Superioridade Valor de p Valor de p Dabigatrana 110 vs. varfarina <0.001 0.34 Dabigatrana 150 vs. varfarina <0.001 <0.001 Margem = 1.46 0.50 0.75 1.00 1.25 HR (95% CI) 1.50 Classificação do AVC D 110 mg vs. varfarina D 150 mg vs. varfarina D 110mg D 150mg varfarina Número Taxa/ano Número Taxa/ano Número Taxa/ano RR 95% CI p RR 95% CI p Isquêmico 152 1.29 %/a. 103 0.9 %/a. 133 1.1 %/a. 1.14 0.90-1.43 0.28 0.76 0.59-0.98 0.03 Hemorrágico 14 0.1 %/a. 12 0.1 %/a. 45 0.4 %/a. 0.31 0.17-0.56 <0.001 0.26 0.14-0.49 <0.001 Isquêmico/ Não especificado 159 1.3 %/a. 111 0.9 %/a. 142 1.2 %/a. 1.11 0.89-1.40 0.32 0.76 0.60-0.98 0.03 Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 6015 5901 5775 4669 3010 1423 D150 6076 5963 5827 4743 3088 1457 W 6022 5899 5772 4652 2952 1351 0.02 0.03 D110 0.01 Varfarina Dabigatrana110 0.0 Taxas cumulativas de risco 0.04 AVC hemorrágico Dabigatrana150 0 0.5 1.0 1.5 Anos 2.0 2.5 Sangramento maior 1.0 1.5 2.0 2.5 D110 6015 5835 5640 4510 2872 1349 D150 6076 5839 5638 4557 2928 1366 W 6022 5801 5600 4474 2797 1269 Varfarina 0.08 0.10 Ano 0.5 0.06 Dabigatrana150 0.02 0.04 Dabigatrana110 0.0 Taxas cumulativas de risco 0.12 Nº em risco 0 0.5 1.0 1.5 Anos 2.0 2.5 Sangramento e benefício clínico D 110mg D 150mg varfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina Taxa anual Taxa anual Taxa anual RR 95% CI p RR 95% CI p Sangramento maior 2.7 % 3.1 % 3.4 % 0.80 0.63-0.92 0.003 0.93 0.81-1.07 0.31 Maior c/ risco de morte 1.2 % 1.5 % 1.8 % 0.68 0.55-0.83 <0.001 0.81 0.66-0.99 0.04 Sangramento menor 13.2 % 14.8 % 18.2 % 0.78 0.74-0.84 <0.001 0.91 0.85-0.97 0.004 Benefício clínico real* 7.1 % 6.9 % 7.6 % 0.92 0.84-1.02 0.10 0.91 0.82-1.00 0.04 * AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, óbito, sangramento maior Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 6015 5900 5771 4666 3006 1420 D150 6076 5958 5817 4735 3080 1451 W 6022 5887 5759 4632 2933 1343 0.02 0.03 D110 0.01 varfarina Dabigatrana150 Dabigatrana110 0.0 Taxas cumulativas de risco 0.04 Todos sangramentos intracranianos 0 0.5 1.0 1.5 Anos 2.0 2.5 Locais importantes sangramento maior D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina Dabigatran a 110mg Dabigatrana Taxa Anual Taxa anual Taxa anual RR 95% CI p RR 95% CI p 1.1 % 1.5 % 1.0 % 1.10 0.86-1.41 0.43 1.50 1.19-1.89 <0.001 Intracraniano (ICH) 0.2 % 0.3 % 0.7 % 0.31 0.20-0.47 <0.001 0.40 0.27-0.60 <0.001 Sgt. Maior (não-GI, não-HIC) 1.5 % 1.5 % 1.8 % 0.85 0.70-1.04 0.11 0.87 0.71-1.06 0.16 Gastrointestinal 150mg varfarina (TGI) IM, Hospitalização e Morte D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina D 110mg D 150mg varfarina Taxa anual Taxa anual Taxa anual RR 95% CI p RR 95% CI p 0.7% 0.7 % 0.5 % 1.35 0.98-1.87 0.07 1.38 1.00-1.91 0.048 Hospitalização 19.4 % 20.2% 20.8 % 0.92 0.87-0.97 0.003 0.97 0.92-1.03 0.34 Morte 3.8 % 3.6 % 4.1 % 0.91 0.80-1.03 0.13 0.88 0.77-1.00 0.051 Infarto miocárdio Dabigatrana 150 mg vs. 110 mg Dabigatrana 110mg Dabigatrana 150mg Número Taxa/ano Número Taxa/ano Risco relativo 95% CI p AVC e embolia sistêmica 1.53 % 1.11 % 0.73 0.58-0.91 0.005 AVC isquêmico/não especificado 1.34 % 0.92 % 0.69 0.54-0.88 0.002 AVC hemorrágico 0.12 % 0.10 % 0.85 0.39-1.83 0.67 Hemorragia maior 2.67 % 3.11 % 1.17 1.01-1.36 0.05 Hemorragia maior TGI 1.12 % 1.51 % 1.36 1.09-1.70 0.007 Benefício clínico Real 7.09 % 6.91 % 0.98 0.89-1.08 0.66 D 150mg vs. D 110 mg Nº em risco D110 6015 D150 6076 W 6022 Ano 0.5 5860 5925 5858 1.0 5692 5759 5708 1.5 4601 4675 4592 2.0 2950 3034 2906 2.5 1394 1427 1331 0.02 varfarina Dabigatrana110 0.01 Dabigatrana150 0.0 Risco acumulado 0.03 0.04 ALT ou AST >3x LSN 0 0.5 1.0 1.5 Anos 2.0 2.5 Eventos adversos mais comuns Dispepsia * Dispnéia Tonturas Edema periférico Fadiga Tosse Dor torácica Artralgia Dor lombar Nasofaringite Diarréia Fibrilação atrial Infecção do trato urinário Infecção respiratória alta Dabigatrana Dabigatrana 110 mg % 11.8 9.3 8.1 7.9 6.6 5.7 5.2 4.5 5.3 5.6 6.3 5.5 4.5 4.8 150 mg % 11.3 9.5 8.3 7.9 6.6 5.7 6.2 5.5 5.2 5.4 6.5 5.9 4.8 4.7 *Ocorreu mais comumente com dabigatrana p<0.001 varfarina % 5.8 9.7 9.4 7.8 6.2 6.0 5.9 5.7 5.6 5.6 5.7 5.8 5.6 5.2 Conclusões • Dabigatrana 110 mg teve taxas de AVC similares às da varfarina, com importante redução de sangramento maior • Dabigatrana 150 mg reduziu significantemente a ocorrência de AVC em comparação a varfarina, com risco similar de sangramento maior • Ambas as doses reduziram significantemente as hemorragias intracranianas • Ambas as doses são isentas de toxicidade hepática e outras toxicidades importantes, embora aumentem a dispepsia e o sangramento GI New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009. Table 1 . Characteristics of the Patients and Treatments. 2 Figure 1 . Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin. New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009. 3 Figure 2 . Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin.The hazard ratio with dabigatran for major bleeding at 6 months was 0.82 (95% CI, 0.45 to 1.48; P=0.38), and the hazard ratio with dabigatran for any bleeding at 6 months was 0.71 (95% CI, 0.59 to 0.85; P&#60;0.001). New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009. 5 Table 3 . Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment. New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009. XIMELAGATRAN Retirado devido a reações adversas hepáticas Reino Unido. AstraZeneca decidiu retirar o anticoagulante melagatran/ ximelagatran (Exanta) do mercado. Isto é baseado em novos dados de segurança ao paciente de danos hepáticos graves em um estudo (estudo estendido) que examinava o uso do produto em profilaxia de tromboembolismo venoso estendido (VTE) em cirurgia ortopédica (OS) com pós-operatório superior a 35 dias. Os estudos clínicos em andamento serão interrompidos e os pacientes irão trocar a terapia. O Laboratório AstraZeneca estima que, atualmente, se prescreve o medicamento para aproximadamente 400 pacientes para prevenção em curto prazo de VTE seguida de OS. A companhia adverte que é importante que os pacientes não interrompam o tratamento com melagatran/ ximelagatran (Exanta) sem consultar o seu médico. Arquivos regulatórios sobre OS e outras indicações aprovadas nos Estados Unidos, Europa e outros lugares serão agora retirados. A nova notificação de paciente indica um risco potencial de dano hepático grave, com uma observação de inicio rápido dos sinais e sintomas nas semanas seguintes do final dos 35 dias de tratamento. A AstraZeneca alerta que nenhum paciente deve ser iniciado no tratamento com melagatran/ximelagatran (Exanta), e que os médicos devem considerar a troca da terapia anticoagulante dos pacientes em uso corrente do medicamento, enquanto levam em conta as condições dos pacientes e garantem a anticoagulação ininterrupta. Referência: AstraZeneca Press Release, 14 February 2006 (www.astrazeneca.com). Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação Etapas da coagulação Cascata da coagulação Iniciação Tifacogin FVIIai Ixolaris FT/VIIa X IX VIIIa Propagação Fondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS-562247 DU-176b IIa Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005 TTP 889 Proteína C Drotecogin sTM Va Xa Fibrinogênio NAPc2F Penthalaris IXa II Formação de fibrina Drogas Fibrina Dabigatran Argatroban Bivalirudina Hirudina Danaparoide RIVAROXABANA (BAY 59-7039) – XARELTO Inibidor direto do FXa – uso oral Inibe FXa livre, atividade da protrobinase e FXa associado ao cóagulo Meia vida: 5 - 9 hs (11 – 13 hs em idosos) Pico de concentração plasmática: 2,5 – 4 hs Biodisponibilidade: 60 – 80 % Modo de excreção: biliar / fecal (28%), renal (66%) •Eriksson et al., N Engl J Med 2008; 358:2765–2775; Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785 Programa de Desenvolvimento Clínico da Rivaroxabana Publicações do programa RECORD > 12.000 pacientes Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008; 358:2765–75. Kakkar AK et al. Lancet 2008; 372:31–9. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008; 358:2776–86. Turpie AGG et al. Lancet 2009; 373:1673–80. ROCKET AF: desenho do estudo dos seguintes fatores de risco: Mês 12–32 Rivaroxabana 20 mg 1x/dia N = 14.000 R ClCr 30–49 mL/min: Rivaroxabana 15 mg 1x/dia Varfarina INR 2.5 (INR entre 2–3) Insuf. cardíaca Hipertensão Idade ≥ 75 anos Diabetes mellitus *Após 10% de inclusão com 2 fatores de risco, aumenta para 3 fatores Mês 13–33 Desfecho primário de eficácia Composto por AVC e embolismo sistêmico não-SNC Desfecho primário de segurança Sangramento importante e sangramento não-importante clinicamente relevante Acompanhamento ou pelo menos 2* Mês 0 Fim do estudo FA não-valvular FA maishistória de AVC, AIT, embolia; Inibidores diretos do Fxa de uso oral em desenvolvimento Droga Fabricante Indicações e Estágio Rivaroxabana Bayer HealthCare AG s Sócios, Inc Fase III para prevenção de TEV após cirurgia ortopédica prevenção do AVC em pacientes com FA e tratamento da TVP aguda. Fase II para SCA. LY517717 Lilly Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica YM150 Astellas Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica DU-176b Daiichi Sankyo Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica Estudos fase llb planejados para prevenção de TEV e do AVC em pacientes com FA Apixabana Bristol-Myers Squibb Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica, tratamento da TVP aguda, prevenção do TEV em pacientes com angina instável ou infarto e prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes com câncer metastático avançado 813893 GlaxoSmithKline Fase I PRTO54021 Portola Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica MAS ..... alguém terá que pagar a conta. Clexane 40 mg – 1 amp. R$ 34,78 Pradaxa 75 / 110 mg – 1cp R$ 13,42 Xarelto 10 mg – 1 cp R$ 23,00 Aristra (Fondaparinux) – 1 amp. R$ 18,88 Marevan 5 mg – 1 cp R$ 0,43 Coumadin 5 mg – 1 cp R$ 0,81 •Fonte (20/05/2005): www.consultaremedios.com.br OBRIGADO DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP [email protected] Programa de Hematologia e TMO - HIAE