Dilemas da Anticoagulação na Fibrilação Atrial Dra Olga F. de Souza Doutora em Cardiologia pela UFRJ Coordenadora do Serviço de Arritmia e Eletrofisiologia da Rede D´or São Luiz [email protected] Fibrilação Atrial: Fardo mundial Prevalência em 2010 (por 100,000) por Região Chugh SS, et al. Circulation 2014; 129:837847 Fatores de risco: Fibrilação atrial e Eventos Tromboembólicos FA é responsável por 15 milhões de AVC/ano no mundo. A FA é uma causa de AVC que pode ser prevenida em 15%-30% dos casos (AVC mais graves e incapacitantes). O risco de AVC aumenta aprox. 5 vezes, independente do tipo de FA. Taxas de hospitalizações devidas à FA aumentaram 2-3 vezes recentemente nos EUA. AVC´s devidos a FA são associados a aumento no risco de morte. Taxa de mortalidade em 30 dias: 25% Taxa de mortalidade em um ano: 50% DIRETRIZES DE TRATAMENTO DA FA – ESC 2016 Dilemas da Anticoagulação na FA Quem deve ser tratado com anticoagulantes orais ? Diretrizes atuais ESC -2016 Quando iniciar o tratamento ? Como escolher os novos anticoagulantes orais ? FATORES DE RISCO PARA AVC ESCORE CHA2DS2-VASC CHA2DS2-VASc criteria Scor e Total score Patients (n=7329) Adjusted stroke rate (%/year)* 0 1 0.0 1 422 1.3 Congestive heart failure/ left ventricular dysfunction 1 Hypertension 1 Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus 1 2 1230 2.2 Stroke/transient ischaemic attack/TE 2 3 1730 3.2 4 1718 4.0 5 1159 6.7 6 679 9.8 7 294 9.6 Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque) 1 Age 65–74 yrs 1 8 82 6.7 Sex category (i.e. female gender) 1 9 14 15.2 Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31: 2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67 Theoretical rates without therapy; assuming that warfarin provides a 64% reduction in stroke risk, based on Hart RG et al. 2007. DIRETRIZES AHA/ACC/HRS E ESC 2012 ESC 2014 AHA/ACC/HRS CHA2DS2-VASc escore ≥2 (LoE) CHA2DS2-VASc escore ≥2 (LoE) – Warfarina( INR 2-3) ou NOAC (A) – Warfarin (A) – Dabigatran (B) CHA2DS2-VASc escore=1 – Warfarina( INR 2-3) ou NOAC (A) – Rivaroxaban (B) – Apixaban (B) CHA2DS2-VASc escore=1 – Sem terapia, AAS, or ACo (C) CHA2DS2-VASc escore=0 CHA2DS2-VASc escore=0 – Sem terapia ACo(B) • Consider antiplatelet therapy when patients refuse OAC therapy (VKA or NOAC), using ASA (75-100 mg) plus clopidogrel 75 mg daily with low risk of bleeding, or, less effectively, ASA (75-325 mg daily) – Sem terapia ACo(B) • Ultimately, both guidelines recommend selecting antithrombotic therapy based on absolute risks of stroke and bleeding and net clinical benefit for each patient ACC=American College of Cardiology; AHA=American Heart Association; AP=antiplatelet; ESC=European Society of Cardiology; HRS=Heart Rhythm Society; LoE=level of evidence; NOAC=novel oral anticoagulant. 1. January CT et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-e76. 2. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747. DIRETRIZES DE TRATAMENTO DA FA – ESC 2016 DIRETRIZES DE TRATAMENTO DA FA – ESC 2016 Sigla Fator de Risco Pontuação H Hipertensão Arterial (PAS>160mmHg) 1 A Disfunção renal = ClearCrea ≤ 50mL/min ou Creatinina ≥ 2,26 mg/dL ou hemodiálise ou transplante renal 1 Disfunção hepática = [Bilirrubina ≥ 2x LSN + (AST ou ALT ou FALC ≥ 3x LSN)] ou cirrose hepática 1 S AVC prévio 1 B Sangramento prévio ou predisposição a sangramentos 1 L RNI lábil ou < 60% do tempo na faixa terapêutica 1 E Idade > 65 anos 1 D Drogas (AINE/AINH, antiplaquetários) 1 Abuso de álcool (>20 U por semana) 1 Escore ≥ 3 Alto risco deSangramento Maior (4,9-19,6% ao ano) Dilemas da Anticoagulação na FA Quem deve ser tratado com anticoagulantes orais ? Diretrizes atuais ESC -2016 Quando iniciar o tratamento ? Como escolher os novos anticoagulantes orais ? ≥2 Novos Anticoagulantes Orais TF/VIIa X IX VIIIa IXa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Va Xa II Dabigatran IIa Fibrinogen Fibrin Adapted from: Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:1843-1853. Estudos Pivotais Varfarina-Controlados dos NOACs em Prevenção de AVC Varfarina vs. Placebo 2,900 Pacientes NOACs vs Varfarina 71,683 Pacientes ROCKET AF 6 estudos varfarina vs. Placebo 1989-1993 (Rivaroxabana) 2010 RE-LY (Dabigatrana) 2009 ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxabana) 2013 ARISTOTLE (Apixabana) 2011 Comparativo dos estudos com NOACs RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana Desenho PROBE* 2x cego 2x cego 2x cego # Randomizados 18.113 14.266 18.201 21.105 150, 110 BID 20 OD 5 BID 60, 30 OD Perda de Follow-up (n) 20 32** 90 1 Duração do Follow-up (a) 2,0 2,0 1,8 2,8 Tempo médio de exposição (dias) NR 590 NR 904 TTR (mediano, %) 66 58 66 68 Não 20 15 5 2.5 60 30 30 15 Na Randomização(%) - 21 5 25 Após Randomização(%) - Não Não 9,3 Droga Dose (mg) Ajusta de Dose ** 93 pacientes apresentaram violações de protocolo e foram omitidos da análise final do estudo Comparativo NOACs – PK/PD Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Alvo Edoxabana IIa (trombina) Xa Xa Xa 1-3 2-4 3-4 1-2 12-17 5-13 12 10-14 80 33* 27 50 Transportadores P-gp P-gp P-gp P-gp Metabolismo CYP, % None 32 <32 <4 Posologia 2x/dia 1x/dia (com alimento) 2x/dia 1x/dia Horas até Cmax Meia-Vida, horas Clearance Renal, % Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 ; ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK ; Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; Ogata, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753; Mendell, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342; Bathala, et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–2255 Comparativo NOACs Anti-Xa – PK/PD CYP3A4 ~30% Rivaroxabana Edoxabana Apixabana Alvo Xa Xa Xa Horas até Cmax 2-4 1-2 3-4 Meia-Vida, horas 5-13 10-14 12 Clearance Renal, % 33* 50 27 P-gp P-gp P-gp 32 <4 <32 1x/dia (c/ alimento) 1x/dia 2x/dia Transportadores Metabolismo CYP, % Posologia Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 ; ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK ; Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; Ogata, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753; Mendell, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342; Bathala, et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–2255 CYP3A4 32% CYP3A4 < 4% Interações Medicamentosas com NOACs Anti-Xa Mecanismo da interação Apixabana Rivaroxabana Edoxabana Carbamazepina Indutor de CYP3A4 e PgP Evitar o uso Evitar o uso Sem recomendação específica Claritromicina Indutor de CYP3A4 e PgP Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID Sem recomendação específica Sem recomendação específica Amiodarona Inibidor PgP Sem recomendação específica Sem recomendação específica Não necessita ajuste Itraconazol, Cetoconazol Inibidores potentes CYP3A4 e PgP Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID Evitar o uso Sem recomendação específica Fenitoína Indutor potente CYP3A4 e PgP Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID Evitar o uso Sem recomendação específica Rifampcina Indutor potente CYP3A4 e PgP Evitar o uso Evitar o uso Evitar o uso Ritonavir Inibidor potente CYP3A4 e Pgp Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID Evitar o uso Sem recomendação específica Adaptado de Heidelbuch, H. et al. EHRA Practical Guide on the Use of non-vitamin-k antagonista anticoagulants in patients with NVAF. 2015 NOACs vs Varfarina - AVC total + EES Risk Ratio (95% CI) N=58,541 0.66 (0.53 - 0.82) RE-LY [150 mg] ROCKET AF 0.88 (0.75 - 1.03) ARISTOTLE 0.80 (0.67 - 0.95) ENGAGE AF-TIMI 48 0.88 (0.75 - 1.02) [60 mg] Combined 0.81 (0.73 - 0.91) [Modelo efeito aleatório) 0.5 Heterogeneidade p=0.13 p=<0.0001 NOAC melhor 1 Varfarina melhor 2 22 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] NOACs vs Varfarina - AVC isquêmico Risk Ratio (95% CI) N=58,541 RE-LY 0.76 (0.60 - 0.98) [150 mg] DOACs vs Varfarina AVC isquêmico ROCKET AF 0.93 (0.74 - 1.16) ARISTOTLE 0,96 (0.77 – 1.20) ENGAGE AF-TIMI 48 0.88 (0.75 - 1.02) [60 mg] Combined 0.92 (0.83 - 1.02) [Modelo efeito aleatório) 0.5 Heterogeneidade p=0.13 p=<0.0001 NOAC melhor 1 Varfarina melhor 2 23 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] NOACs vs Varfarina - AVC hemorrágico N=58,541 Risk Ratio (95% CI) 0.26 (0.14 - 0.49) RE-LY [150 mg] ROCKET AF 0.67 (0.47 – 0.93) ARISTOTLE 0.51 (0.35 – 0.75) ENGAGE AF 0.54 (0.38 – 0.77) [60 mg] Combined 0.49 (0.38 – 0,64) [Modelo efeito aleatório) 0,1 Heterogeneidade p=0.22 p<0.0001 NOAC melhor 1 Varfarina melhor 2 24 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] NOACs vs Varfarina - Sangramentos Maiores N=58,498 Risk Ratio (95% CI) 0.94 (0.82 - 1.07) RE-LY [150 mg] ROCKET AF 1.03 (0.90 - 1.18) ARISTOTLE 0.71 (0.61 - 0.81) ENGAGE AF-TIMI 48 0.80 (0.71 - 0.90) [60 mg] Combined 0.86 (0.73 - 1.00) [Random Effects Model] 0.5 Heterogeneidade todos p=0,001 p=0.06 NOAC melhor 1 Varfarina melhor25 2 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] Desfechos Secundários de Eficácia Risk Ratio (95% CI) AVCi 0.92 (0.83 - 1.02) p=0.10 AVC hemorrágico 0.49 (0.38 - 0.64) p<0.0001 0.97 (0.78 - 1.20) IAM p=0.77 Mortalidade todas as causas 0.90 (0.85 - 0.95) p=0.0003 0.2 0.5 NOAC melhor 1 2 Varfarina melhor 26 Heterogeneidade todos p>0,05 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] Risco de mortalidade residual associado à varfarina Varfarina vs. Placebo (n=2900) Varfarina vs. Aspirina (n=3647) Redução mortalidade 26% (IC 95%, 3-43) Sem redução mortalidade (IC 95%, -7-31) Varfarina vs. DAPT* (n=6706) Sem redução mortalidade (IC 95%, 0,81,25) *AAS+Clopidogrel NOACs vs Varfarina (n=71683) Redução mortalidade 10% (IC 95%, 0,850,95) Hart, R. et al 2007 Ann Inter Med.; Conolly, S. et al 2006, Lancet; Ruff, C. 2014, Lancet Doses Recomendadas dos NOACs NOACs – Doses Recomendadas RE-LY1 ROCKET-AF2 ARISTOTLE3 • 150 mg ou 110 mg 2 x ao dia • Regimes de doses diferentes • ≥80 anos • Clearance de creatinina 30–50 mL/min • 20→15 mg 1x se : – Clearance de creatinina <30–49 mL/min • 5→2.5 mg 2x se 2 de qualquer um dos fatores: – Idade ≥80 anos – peso ≤60 kg – Creatinina ≥1.5 mg/dL • 60→30 mg 1x ou 30→15 mg 1x se: – Clearance creatinina 30–50 mL/min – Peso ≤60 kg – Uso de quinidina, verapamil 6,4 % 25% 10% 1. 2. 3. 4. Connolly et al. N Engl J Med 2009;361:1139–1151 Patel et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981–992 Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104 ENGAGE-AF4 Como Escolher os NOACS? • Pontos a serem considerados: – – – – – – – Função Renal Interações medicamentosas História de sgt TGI Aderência do paciente (1x/dia vs. 2x/dia) Flexibilidade para redução de dose Alto risco de AVCi Custo para o paciente Savelieva, I. Clin. Cardiol. 2014 Características Clinicas COMO ESCOLHER O ANTICOAGULANTE ORAL ? Alto risco de sangramento, ex HAS-BLED > 3; muito idosos Considerar fármaco / dose com a mais baixa incidência de angramento Dabi 110, Edox, Apix Alto risco de AVC isquemico, baixo risco de sangramento Considerar fármaco / dose com a melhor redução de AVC isquêmico Dabi 150 AVC prévio (prevenção secundária) Considerar o fármaco de melhor investigação,maior redução 2º AVC Riva, Apix, Edox DAC, IAM prévio ou alto risco para SCA/IAM Considerar fármaco com efeitos positivos na SCA **Riva, Edox Comprometimento da função renal Considerar fármaco menos dependente da função renal Apix, Edox DR 30 Riva 15 Uso concomitante de inibidor CYP Considerar fármaco com nenhum ou pouco metabolismo via CYP Dabi, Edox Preferência do paciente Considerar uma vez ao dia Riva, Edox Heidbuchel et al, Updated EHRA Practical Guide on NOAC in AF, EP Europace (2015)