liquidos orais TIF

TECNOLOGIA DE LÍQUIDOS ORAIS
Prof Luiz Fernando Chiavegatto
Líquidos orais: termo usado para descrever uma
solução, suspensão ou emulsão que contenha um
fármaco DISSOLVIDO ou DISPERSO em um veículo
adequado.
Soluções

São preparações líquidas que contêm uma ou mais
substâncias químicas dissolvidas, ou seja, molecularmente
dispersas, em um solvente adequado ou em uma mistura
miscível de solventes.
 Solvente: fase na qual ocorre a dispersão/ maior proporção do sistema
(Exceção: xarope 85% soluto)

Soluto: componente que se encontra disperso no sistema como
moléculas ou íons/ dissolvidos no solvente.
Solução
Suspensão
Soluções

Soluções orais:

para administração oral;
Podem conter um ou mais PA dissolvidos em água ou em um sistema águaco-solvente;






Xaropes
Espíritos
Água aromática
Elixires
Gotas orais
FATORES QUE INTERFEREM NA DISSOLUÇÃO.
1 . Temperatura – calor de dissolução positivo
2 . pH
3 . Estado de subdivisão da substância- Reduzir a substância a pó fino
4 . Agitação aplicada no processo de dissolução – Escolha correta do
agitador
5 . Substâncias aditivas – substâncias adicionadas a um solvente podem
modificar a solubilidade de determinados produtos.
6 . Viscosidade – diminui a velocidade de dissolução por que diminui a
movimentação das moléculas
DISSOLUÇÃO
Definição : consiste em dividir uma substância até o
estado molecular no interior de um líquido.
Resulta em uma fase homogênea.
Pode ser :
dissolução simples ou completa
dissolução extrativa ou parcial
VEÍCULOS
Água Purificada
1. Água Deionizada – obtidas em aparelhos denominados
deionizadores.
Consiste na passagem de água por colunas trocadoras de
íons,
constituídas
por
resinas
sintéticas
não
hidrossolúveis
Esta água pode ser utilizada em qualquer preparação que
se exija água destilada.
Deionizadores
VEÍCULOS
Água Purificada
2. Água destilada – Obtida em aparelhos denominados destiladores.
A água purificada não deve ser
utilizada após 24 horas de obtenção
Deve responder negativamente a alguns testes tais como presença
de cloro, sulfatos, metais pesados e etc...
Deve responder negativamente a testes microbiológicos para
coliformes e pseudomonas.
Os aparelhos devem sofrer manutenção periódica preventiva.
Destiladores
VEÍCULOS
Água Purificada
3. Osmose Reversa – Uma corrente pressurizada de água
passa paralelamente à face interna de um núcleo
constituído por uma membrana filtrante.
Uma parte da água permeia a membrana como filtrado.
Este processo permite a utilização de água ultra pura
retendo até bactérias e vírus.
PREPARAÇÃO DAS SOLUÇÕES
Procedimento Geral para o preparo de uma solução

Calcular a quantidade de princípio(s) ativo(s) (soluto).

Pesar ou medir o(s) princípio (s) ativo(s).




Escolher o solvente ou sistema de solventes para solubilizar o(s)
fármaco(s) princípio(s) ativo(s). Para conhecer a solubilidade do
fármaco consultar literatura especializada tais como farmacopéia e
certificado de análise enviado pelo fornecedor.
Identificar a possibilidade de interação fármaco e fármaco-solvente.
Verificar a necessidade de adjuvantes: antioxidantes, tampão,
corretivo do sabor, cossolventes (ex. glicerina, PEG 400, álcool), etc.
Verificar a ordem de adição de cada ativo da fórmula.
PREPARAÇÃO DAS SOLUÇÕES
Procedimento Geral para o preparo de uma solução (cont.)

Determinar uma técnica para a manipulação: necessidade de
aquecimento, qual temperatura, qual e em que proporção constará cada
componente do veículo, bem como a ordem de adição de cada
componente.

Filtrar.

Embalar e rotular : Frasco ambar ou transparente
Adjuvantes








Tampões
solubilizantes
Agentes de viscosidade
Conservantes
Agentes redutores e antioxidantes
Agentes edulcorantes e flavorizantes
Aromatizantes e essências
Corantes
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Tampões - Agentes corretivos de PH
adjuvantes
A fixação de um determinado pH é importante muitas vezes pois dele pode
depender:
a) A solubilização da substância medicamentosa na concentração desejada.
Eletrólitos fracos se comportam como ácidos e bases fracas.
Alcalóides, sulfamidas e barbitúricos são exemplos de substâncias que
precisam ser transformadas em formas iônicas hidrossolúveis.
Os eletrólitos fracos de caráter ácido são solúveis em pH alcalino.
O acerto de pH pode ser feito juntando um ácido ou uma base
Em alguns casos será recomendável soluções tampões para a fixação do pH.
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Agentes corretivos de PH
b) Manutenção da estabilidade tanto química quanto farmacodinâmica.
As soluções podem sofrer Hidrólise.
Esta reação depende da temperatura e de um catalisador que é o ph do
meio.
Existe um valor de pH no qual a sua
decomposição hidrolítica é mínima.
Na impossibilidade de obedecer este critério devemos seguir procurando
um compromisso entre o ótimo e o que realmente podemos praticar
buscando estabilidade razoável que seja compatível com seu uso
clínico.
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Agentes corretivos de PH
c) Correção do pH
Juntar um ácido ou uma Base
Sistema tampão
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Agentes Anti-hidrolíticos
Substituição total ou parcial da água por outros solventes.
Exemplos de agentes anti-hidrolíticos:
Álcool
Propilenoglicol
Glicerina
Solução de sorbitol
Proporção utilizada: 10,20 até 60%
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Agentes Antioxidantes
OXIDAÇÃO: Processo que leva à decomposição de uma
matériaprima, com perda de sua função. A luz, ar, calor,
contaminantes do meio (catalisadores- metais pesados) e o
pH do meio são os iniciantes deste tipo de reação. O
mecanismo de oxidação inicia-se com a formação do que
chamamos radicais livres.
ANTIOXIDANTES: São substâncias que preservam a
formulação de qualquer processo oxidativo.
São capazes de inibir a deteriorização oxidativa (destruição
por ação do oxigênio) de produtos, com conseqüente
desenvolvimento de ranço oxidativo em óleos e gorduras ou
inativação de medicamentos.
Antioxidantes que atuam interrompendo as cadeias de radicais livres
formadas (antioxidantes verdadeiros)
BHA
BHT
Alfa-tocoferol (vit E)
Propil galato
Antioxidantes que atuam sofrendo oxidação (agentes redutores):
Metabissulfito de sódio
Bissulfito de sódio
Ácido ascórbico (vit C)
Palmitato de ascorbila
Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes
sinergistas):
Ácido cítrico
Ácido etilenomiaminotetracético (EDT A)
Cisteína
Glutation
Metionina
Antioxidantes para Sistemas Aquosos:
Ácido ascórbico
Metabissulfito de sódio
Tiossulfato de sódio
Cloridrato de cisteína
Antioxidantes para Sistemas Oleosos:
BHT
BHA
Alfa-tocoferol
Palmitato de ascorbila
Propil galato
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Agentes Solubilizantes
Podemos tornar hidrossolúvel um composto insolúvel na água
dos seguintes modos:
 Introdução
de radicais hidrófilos na sua molécula
 Ajustamento
de pH
 Formação
de complexos hidrossolúveis
 Utilização
de agentes tensoativos
 Emprego
de misturas aquosas de um ou mais solventes
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Agentes Solubilizantes
a) Solubilização por formação de complexos
Os complexos formam combinações entre duas ou mais
moléculas ligadas por:
Ligações intermoleculares
Ligações por ponte de hidrogênio
Forças de Van der Walls
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Agentes Solubilizantes
Os agentes complexantes usados com este fim devem
obedecer a determinados requisitos que são:
1. Desprovidos de toxicidade.
2. Sejam bem tolerados pelo organismo
3. Compatíveis com o fármaco
4. Elevado poder dissolvente
5. Não devem ter ação farmacológica significativa
Processo Produtivo

Ciclodextrina
Ciclodextrinas
Maneiras de melhorar a solubilidade em agua
6- Solubilização




Adição de agentes tensoativos: formam estruturas esféricas simples
(miscelas) quando adicionados a um sistema aquoso contendo substância
pobremente solúvel em água.
Atenção a excessos de tensoativos (toxicidade, custo e redução da
biodisponibilidade do fármaco, se este estiver fortemente adsorvido no
interior da miscela).
Atenção a quantidade insuficiente de tensoativo: não solubilização do
fármaco ou sua precipitação.
Tensoativos: faixa de valores de EHL onde são agentes solubilizantes.
PRINCIPAIS AGENTES CORRETIVOS
Agentes Solubilizantes
b) Solubilização por Agentes Tensoativos
Características de serem moléculas anfifílicas
Estes agentes devem ter um EHL entre 15 e 18
Na maioria das vezes, as soluções farmacêuticas
não são saturadas com soluto.
A quantidade de soluto está bem abaixo da capacidade
do volume do solvente empregado.
A concentração dos preparados farmacêuticos costuma
ser expressa em termos de percentagem.









Solução farmacêutica: o fármaco deve ter comportamento
semelhante ao solvente;
Pesquisar:
Características físico-químicas dos fármacos e dos solventes;
Necessidade de adjuvantes;
Necessidade de aquecimento;
Faixa de pH de maior solubilidade;
pKa do fármaco;
Características ácido-base (ácido fraco ou base fraca);
Possibilidade de alterações com o decorrer do tempo;
Vantagens

Líquidos são mais facilmente deglutidos do que sólidos e portanto mais
indicados para uso pediátrico e geriátrico;

Sistema homogêneo: o sólido está destribuído uniformemente garantindo
maior estabilidade durante estocagem;

Administração de fármacos irritantes para mucosa gástrica na forma de
solução diminui o efeito irritante, pois o fármaco é rapidamente diluído no
conteúdo gástrico.

Homogeneidade na dosificação, independente da agitação quando
comparada à forma de suspensão;
Desvantagens

Formas farmacêuticas líquidas são mais difíceis de transportar em relação
as formas sólidas;

Maior instabilidade físico-química e microbiológica do que as formas sólidas
(mais vulneráveis à hidrolise);

Solubilização realça o sabor dos fármacos, portanto para PA com sabor
desagradável esta FF pode ser inadequada;

Sistema de medida de volume impreciso e não uniforme (o volume
administrado de uma dose pode variar em ralação a outra e ao
recomendado).
Processo Produtivo
Transferência
Adição de
substâncias
ativas
Pesagem
insumos e
adjuvantes
aquecimento
Sistema de
agitação
Homogeneização
Adjuvantes vão determinar o tipo de forma líquida:
açúcares (xarope), agentes de viscosidade (suspensão), açúcar+álcool (elixir)
Líquidos
•
Transposição para grande escala (Scale up)
Durante este processo devem-se considerar:
• disponibilidade de matérias-primas;
• velocidade de produção;
• espaço físico necessário;
• treinamento e responsabilidades do pessoal;
• produção e os processos de controle devem ser avaliados, validados;
• implantação de registros e relatórios apropriados, de acordo com as
BPF (GMP) que permitam avaliar o histórico do desenvolvimento da
formulação, da produção, do processo, dos equipamentos e das
especificações.
Líquidos

O produto produzido, em cada nível de transposição, deve manter as propriedades
especificadas e pretendidas originalmente.
* Equipamentos que pouco se assemelham com aqueles usados em uma escala
laboratorial.
* Exame rigoroso da fórmula para determinar a sua capacidade em suportar uma
modificação quando houver aumento do tamanho do lote.
Generalidades
- As soluções são fáceis de transpor de escala desde que existam tanques de
tamanho e capacidade de misturas adequados;
- A maioria dos equipamentos permitem aquecer e arrefecer os líquidos,
possibilitando uma dissolução mais rápida dos componentes do sistema;
- São necessários sistemas de transferência e equipamento de filtração
adequados, mas têm que ser controlados para assegurar que o produto
possa ser clarificado devidamente sem que haja remoção seletiva de
substância ativa ou de outros excipientes;
- Todo equipamento tem que ser constituído por materiais adequados, não
reativos e não contaminantes, sendo construídos para facilitar a limpeza.
Processo produtivo
Equipamentos
Os equipamentos, em geral, são fabricados em aço
inoxidável.
Tanques (reatores) simples
 Tanques de parede dupla
 Moinhos
 Suportes para filtros / sistemas de filtração

AQUECIMENTO: Resistência elétrica ou serpentina a vapor
Equipamentos
Tanque (reator)
de dissolução:
mistura,
dispersão,
emulsificação.
Solução,
suspensão,
emulsão.
Filtros
Produção de líquidos
Aspectos a serem considerados:
-aquecimento;
-agitação;
-clarificação;
Agitação por
âncora
promove o movimento do
fluido
junto às paredes
do tanque
Agitação
helicoidal
promove o movimento
ascendente / descendente do
fluido
Determinação do tempo de mistura: um ácido ou uma base é adicionado
a um tanque que contém uma solução com um indicador
Produção de líquidos
Filtração (Clarificação):
• Melhorar aparência das
soluções;
• Remover partículas que podem
acusar irritação;
•Extratos vegetais;
•Esterilização de líquidos
quando não se pode autoclavar;
•Retenção de microorganismos.
Fatores que influenciam a
velocidade de filtração:
Q= Sx ∆Px BO
πxe
Q= débito de filtração
S= superfície útil de filtração
∆P= pressão diferencial
Bo= permeabilidade do meio filtrante
π= viscosidade do líquido
e= espessura da camada filtrante
Produção de líquidos
Etapas do processo
Adição do soluto ao solvente
materiais que se dissolvem facilmente
agitação em tanque de dissolução
até que a solução esteja homogênea
Produção de líquidos
Clarificação: processos que envolvem
a remoção ou a separação de um
sólido a partir de um fluido. Pode ser
feita por filtração ou centrifugação.
Etapas do processo
Filtração - Clarificante
de volta ao tanque de mistura
Recolhido para outro tanque
Envase
Agentes anti-hidrolíticos
Propilenoglicol, glicerina, sorbitol.
COOH
O
CH3
hidrólise
O
AAS
+
∆
Ácido salicílico
Acido acético
10 a 20% de sorbitol
Estabilidade
A instabilidade de preparações líquidas orais é o ponto
crítico na formulação.
Instabilidade química
Oxiredução: modifica características da preparação
Alteração de cor
Precipitação
Mudança de odor
Catecolaminas
Fenóis
Fenotiazídicos
Esteróides
Tricíclicos
Grupos sulfidrila (captopril)
Tratamento de água (menor teor de oxigênio dissolvido)
Destilação
Proteção contra oxigênio
Proteção contra a luz
Temperatura controlada (geladeira)
Ajuste do pH, tampão
Estabilidade
Sistemas Tampões
A solução tampão tem pH definido e consiste de uma mistura de um acido fraco com
o seu sal e os valores de pH são alterados, à medida que variam as quantidades de
ácido e base na solução.
Exemplos:
Carbonatos, citratos, gluconatos, lactatos, fosfatos, acetatos, tartaratos, boratos
Quando houver necessidade de
manter o pH de uma formulação em
valores inalteráveis durante o período
de armazenamento, não apenas
satisfazendo um simples ajuste do
mesmo a um valor desejado.
p
H
Acido cítrico
monohidratado g/L
Citrato de sódio
dihidratado
2,5
64,4
7,8
3,0
57,4
17,6
4,0
40,6
41,2
4,5
30,8
54,9
5,0
19,6
70,6
6,0
4,2
92,1
6,5
1,8
95,6
Estabilidade
pH e estabilidade


pH do meio pode catalisar reações de hidrólise inativando o fármaco total ou
parcialmente.
pH ideal de estabilidade x pH de solubilidade
Substância em
solução
pH de máxima
estabilidade
pH de instabilidade
(hidrólise)
Morfina
>5,5
Neutro e alcalino
Acido ascórbico
5,0-6,0
7,0
Vitamina B12
4,5- 5,0
7,0 (12% hidrólise)
Procaína
ácido
6,5 (35% hidrólise)
Estabilidade
Xaropes e Elixires
Líquidos Orais - Xaropes

Xaropes: sacaróleos= sacarose + água

Definição Sacaróleos:

São preparações farmacêuticas líquidas, cujo veículo é a água purificada
(destilada ou desmineralizada) contendo elevada concentração de açúcares, os
quais lhe conferem propriedades edulcorantes e conservantes.
Açúcar (sacarose) em concentração próxima à saturação (85%)
Sacarose pode ser substituída por:
Glicose, frutose;
Polióis (não açucares): sorbitol, glicerina, propilenoglicol e manitol menos doces
que sacarose, porém boa viscosidade e sabor açucarado).
Substâncias não glicogênicas (diabéticos): metilcelulose, HMC (1g/100mL),
água+aspartame, sacarina.





Xarope Simples

Xaropes medicamentosos:

Xarope simples+ PA
Adjuvantes: conservantes antimicrobianos (benzoato de Na e parabenos)

(minimo 65% de sacarose garante proteção microbiana)
flavorizantes (vanilina, óleo de laranja),
corantes,
solubilizantes
espessantes (para atingir viscosidade proxima a do xarope de sacarose),
estabilizantes
Vantagens






Veículo edulcorado (disfarça sabores)
Facilidade de administração (crianças e idosos)
Fácil aceitação pelos pacientes
Boa conservação:
hipertônico, evita o desenvolvimento de
microorganismos
Viscoso: apropriado para a deglutição, impede turvações por baixa
solubilidade de fármacos.
Solubilizar vários fármacos: fenobarbital, quinina, melhor que água pois
apresenta K dielétrica próxima a estes compostos
(k dielétrica mais baixa que da água)
Desvantagens

Meio nutritivo: diluição – propagação de microorganismos

Indução de resposta insulínica – glicogênicos

Aporte calórico

Cariogênico

Instabilidade peculiar de uma solução saturada
Métodos de preparo
1.Dissolução com aquecimento
Água purificada + açúcar (Dissolve-se 1g de açúcar em 0,2mL de água)
Aquecimento a 80°C
Adição de substâncias termoestáveis no xarope quente
Esfriar a temperatura ambiente
Ajustar o volume com água
Adição de substâncias
termolábeis ou voláteis
(óleos, flavorizantes, álcool)
Somente após esfriamento
do xarope
Processo a quente

Dissolução rápida do açúcar;
Esterilização;
Eliminação do CO2 que provoca hidrólise da sacarose
Eliminação de microorganismos

Problemas

Não indicado de substâncias voláteis
Xaropes amarelados pela caramelização do açúcar
Cristalização do açúcar: formação de açúcar invertido





Açúcar invertido




Temperaturas muito altas causam hidrólise da sacarose, produzindo açúcar
invertido (dextrose e frutose), alterando o dulçor (mais doce), mais escuro
e mais suscetível à contaminação microbiana (caramelização da sacarose);
Glicose= dextrorotatória
Hidrólise= diminui rotação ótica
Açúcar invertido é menos solúvel que a sacarose precipitando na
preparação.
Controlar a temperatura
durante o processo!
BM 80°C
Adicionar polióis
(glicerina ou sorbitol)
Retardam a cristalização e
aumentam a solubilidade dos
PA
Métodos de preparo
2. Dissolução por agitação sem aquecimento
Sacarose + adjuvantes
Dissolução na água purificada (Dissolve 1g sacarose me 0,5mL de água)
Agitação vigorosa da mistura
(misturadores ou agitadores mecânicos)
Vantagens:
Evita inversão da sacarose
Maior estabilidade
Desvantagens:
Não destrói MO presentes na água ou sacarose
Xarope menos corado
Processo de produção mais demorado
Métodos de preparo
3. Acréscimo da sacarose a uma determinada solução
medicamentosa
Tintura, extrato fluido (miscível em preparação aquosa)
Adição de sacarose
Preparo do xarope
PONTOS CRITICOS:
Podem turvar com adição de água (tinturas
resinosas, balsâmicas);
Podem espumar quando agitadas (albuminas,
saponinas).
Outros componentes

Conservantes


Acido benzóico (0,1 a 0,2%)
Benzoato de sódio (0,1 a 0,2%)
Metil, propil e butilparabenos (total 0,1%)

Flavorizantes

Sintéticos ou naturais (vanilina, óleo de laranja...)

Corantes

Hidrossolúvel, não reagir com outros componentes
Estável na faixa de pH e luz (condições de armazenagem)


Após o preparo do Xarope

Clarificação do xarope com adsorventes

Carvão mineral (não usar no xarope medicamentoso pode adsorver PA)


Talco
Carbonato de magnésio

Agitar junto com o xarope e filtro em papel filtro sob pressão
tinturas resinosas ou balsâmicas
adsorção de PA e alcalinização do
xarope
Alterações no Xarope

Efeitos atmosféricos: O2, CO2, perda ou absorção de agua;

Aquecimento: Hidrólise e caramelização do açúcar

Exposição à luz: Alteração de alguns fármacos

Interação de componentes do xarope:

Entre fármacos, adjuvantes e sacarose

Proliferação microbiana: conservantes

Ácido benzóico, ácido sórbico, metil e propilparabeno 0,2%
Ensaios

Características organolépticas:

Límpido, viscoso, sabor agradável.

Características físicas:



Viscosidade (190 cPo a 20°C)
Propriedades polarimétricas
(diluição 1:10 em água entre +8,26 e +8,50° - após inversão entre -2,26 e -2,34°)
Densidade (1,32 a 20°C)- variações de 0,01 na densidade corresponde a uma
variação de 1,63% no conteúdo do xarope)

Características químicas

Teor da sacarose e açúcar invertido e de princípio ativo
Vestígios de anidrido sulfuroso da refinação do açúcar (redutor): ensaio limite 15ppm
de SO2

Elixires

Soluções de uso oral hidroalcoólicas, transparentes, edulcoradas e flavorizadas

Alcoóleos açucarados (água+álcool+açúcar)

Proporção de álcool: solubilidade do fármaco em água e álcool (15-50%)

Não precisa conservante (alto teor de álcool)

Substitutos da sacarose (sorbitol, glicerina, edulcorantes artificiais)

Observar: solubilidade do fármaco e estabilidade em água e álcool
Elixires

Emprego do álcool em preparações orais liquidas:

EUA: máx 5% em preparações pediátricas
FDA produtos OTC: “alcohol free” menores de 6 anos
máx 10% maiores de 12 anos




Brasil ANVISA: RE 543/2001proibiu o álcool em formulações estimulantes de
apetite, tônicos e complementos de ferro e fósforo
RE n°1/ 2002 estabelece que em complexos vitamínicos destinados a crianças
com idade até 12 anos deverão apresentar concentração máxima de etanol igual
a 0,5%. RÓTULO: “Contém 0,5% de etanol”
Max 2% de etanol em formulações de uso adulto RÓTULO:“Produto de uso
exclusivo em adultos. O uso em crianças representa risco à saúde”
Elixires

Vantagens


Mais adequado para solubilizar substâncias solúveis em água e álcool
Facilidade de preparo (dissolução simples)
Estáveis (10 – 12% álcool auto conservantes)

Desvantagens

Menos eficiente em mascarar sabor de fármacos que xaropes (menos doce e
menos viscoso)

Elixires medicinais

Elixires anti-histamínicos


Aminas básicas+ácidos=sais hidrossolúveis usados para preparação dos elixires
não precisam portanto ter alta concentração de álcool
pH acido para não precipitar

Elixir de Digoxina

Glicosídeo cardiotônico extraído da Digitalis lanata
Insuficiência cardíaca congestiva e arritmias
Pó cristalino branco insolúvel em água
Solúvel em soluções alcoólicas diluídas
10% álcool





Elixires







Fenobarbital--------------------------0,4g
Óleo de laranja-----------------0,025mL
Propilenoglicol-------------------10,0mL
Álcool etílico---------------------20,0mL
Sorbitol 70%----------------------60,0mL
Corante alimentício--------qs para obter cor amarela ou laranja
Água destilada qsp----------------100mL
14% de álcool para dissolver o fenobarbital (mínimo para mantê-lo em solução)