Seminário apresentado pelo aluno Felipe

SEMINÁRIO CEFALÉIAS
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
FELIPE MENDONÇA LACERDA
ACADÊMICO 4º ANO - MEDICINA
FACULDADE DE MEDICINA DE MARÍLIA- FAMEMA
FISIOPATOLOGIA CEFALÉIAS
FISIOPATOLOGIA
ENXAQUECA
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
 Teoria inicial: a aura surge por vasoconstricção e de a
dor enxaquecosa origina-se na vasodilatação.
Hipótese contestada no final do século XX.
 Olesen et al. Detectaram uma redução no fluxo
sangúineo cerebal em pacientes com enxaqueca,
porém essa redução durante a aura não respeitava
limites do território vascular – spreading
hypoperfusion – sugeria um mecanismo
neuronal.
 SH – manifestação hemodinâmica da “Depressão
Alastrante de Leão”.
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
 MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ENXAQUECA
Depressão
Alastrante
Predisposição
Genética
Inflamação
Neurogênica
Vasodilatação
-Óxido Nítrico
-Serotonina
Distúrbio do Metabolismo
Energético
Ativação do
Sistema
Trigeminovascular
DEPRESSÃO ALASTRANTE
 Lashly: Aura seria causada por algo que se propagava
pelo córtex visual primário ( v: 3mm/min.)
 Prof. Aristides Leão (1944): depressão da atividade
elétrica que se propagava pelo córtex em todas as
direções.
 Moskowitz et al.: demonstrou que a passagem da
depressão alastrante provocava e expressão de c-fos*
no núcleo do trigêmio.
* c-fos: marcador não específico de ativação neuronal
DEPRESSÃO ALASTRANTE
 Até agora, a existência de DA em humanos tem sido
comprovada através de métodos eletrofisiológicos e
estudos de imagem humana.
SISTEMA TRIGEMINOVASCULAR
 Na parede dos vasos cranianos há três tipos de fibras
nervosas. Essas fibras nervosas contém
neurotransmissores vasoativos que são liberados com a
passagem do estímulo nervoso.
- Fibras Simpáticas: originadas no gânglio cervical
superior. Contém Noradrenalina; Neuropeptídeo Y (
atividade vasoconstritora).
- Fibras Parassimpáticas: gânglio esfenopalatino.
Contém acetilcolina e peptídeo intestinal vasoativo (
vasodilatadores).
- Fibras sensitivas trigeminais amielínicas do tipo
C ( Gânglio de Gasser). Substância P; Peptídeo
relacionado ao gene da calcitonina ( CGRP).
* SP: vasodilatação modesta e curta
* CGRP: vasodilatação potente e longa
Gânglio Cervical
Superior – Fibras
Simpáticas
Noradrenalina
Neuropeptídeo Y
( vasoconstritores)
Gânglio
Esfenopalatino
Acetilcolina
Peptídeo Intestinal Vasoativo
(Vasodilatadores)
Gânglio
Trigeminal
Substância P
Peptídeo relacionado ao gene
da calcitonina (CGRP).
( Vasodilatação)
INFLAMAÇÃO NEUROGÊNICA
 Moskowitz et al.: modelo em ratos. O estímulo
trigeminal induz vasodilatação e extravasamento de
plasma, com liberação de neurotransmissores. Este
fenômeno é chamado inflamação neurogênica.
 Tem sido sugerido que algum componente da dor da
enxaqueca está relacionada com o extravasamento
de proteínas plasmáticas com inflamação
neurogênica. Mas esse extravasamento é controverso
e parece ser um epifenômeno, e não a causa central
da enxaqueca.
ÓXIDO NÍTRICO
 Algumas substâncias vasodilatadores induzem o
endotélio a produzir NO, sintetizado a partir da Larginina pela NOS.
 Evidências de que o NO estaria envolvido na
enxaqueca
- A ativação da via NO-GMPc causa enxaqueca nos
enxaquecosos.
- drogas que inibem as etapas do NO-GMPc são efetivas.
- Substâncias como a nitroglicerina, que ativa a via NOGMPc causa um ataque de enxaqueca.
SEROTONINA ( 5-HT)
 Em indivíduos enxaquecosos, encontrou-se valores
elevados de um metabólito da serotonina na urina.
Com isso, cresceram as especulações do papel da
serotonina na enxaqueca.
 Acredita-se que um pico inicial de serotonina
causaria vasoconstrição cerebral, levando a
manifestação de aura.
 Posteriormente, há queda no nível plasmático de
serotonina, levando a uma hiperperfusão, causando
a cefaléia.
NEUROIMAGEM
 Exames rotineiros de imagem produzem resultados
normais em indivíduos com enxaqueca ( TC,
RM,Arteriografias cerebrais).
 Muitos trabalhos têm demonstrado alterações do
fluxo sangüíneo cerebral regional.
 A magnetoencefalografia (MEG) evidencia
alterações exclusivas dos enxaquecosos, que
contribuem para a evidência de DA.
NEUROIMAGEM
 Tomografia por emissão de prótons ( Weiller e cols., 1995): Ativação da
substância cinzenta periaquedutal na região do núcleo da rafe e na ponte,
próximo ao locus ceruleus durante a enxaqueca.
GENÉTICA E ENXAQUECA
 Sabe-se que a enxaqueca, principalmente a associada
a aura, tem influência genética. Acredita-se que seja
autossômica recessiva, com penetrância reduzida.
 Quatro mutações diferentes na subunidade alfa1
de um canal de cálcio, voltagem-dependente,tipo
P/Q, específico do cérebro, mapeadas no gene
CACNL1A4, no cromossoma 19p13.1, foram
identificadas em quatro famílias com Enxaqueca
Hemiplégica Familiar.
 O risco de enxaqueca entre os familiares de primeiro
grau é 1,9 superior ao da população em geral na
enxaqueca sem aura. Já na enxaqueca com aura, é
3,8 vezes superior
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
 Alteração genética de um canal de cálcio cerebral
provoca um estado de hiperexcitabilidade que
torna o SNC mais susceptível a estímulos externos
(luminosos, alimentares,dentre outros) e internos
(estresse emocional, por exemplo) e ao aparecimento
de DA.
 Áreas na porção média do tronco encefálico
tornam-se extremamente excitáveis, podendo causar
a enxaqueca e sintomas associados. Náuseas e
vômitos ocorrem pela excitação do núcleo do trato
solitário ( tronco) pelo reflexo trigêminoautonômico.
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
 O fenômeno inaugural das crises tanto pode ser a
DA, quanto regiões do tronco cerebral. Em ambos os
casos, o fenômeno leva à estimulação do núcleo
caudal do trigêmio.
 No caso da depressão alastrante, uma onda de
despolarização se alastra pelo córtex cerebral,
movendo-se da região occipital em direção à frontal
a uma velocidade de cerca de 3 mm/min e ativa o
sistema trigeminovascular.
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
The
Examples of SSN
afferents proposed to be
involved in
migraine triggering by
olfactory stimuli (Pir),
food and sleep
deprivation (LH), stress
or post stress (PVN,
BNST, PAG). BNST
bed nucleus stria
terminalis, LH lateral
hypothalamus, PAG
periaqueductal
gray, Pir piriform cortex,
PVN paraventricular
hypothalamic
SPV Nucleus spinal
trigeminal nucleus
Fig. 1 Proposta para ativação dos nociceptores meníngeos: Neurônios pré-ganglionares parassimpáticos no Núcelo-salivatório
superior podem causar vasodilatação intracraniana e liberação de NO nas menínges por fibras pós-ganglionares parassimpáticas
no gânglio esfenopalatino (SPG). O Núcleo salivatório superior recebe fibras de diversas áreas ( sistema límbico, hipotálamo, cuja
atividade pode ser influenciada por gatilhos da enxaqueca.
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
 A DA pode ser subclínica, provocando, nesse caso, a
enxaqueca sem aura.
 O tipo de aura depende da(s) área(s) cortical(ais)
atingida(s).
 Com a ativação trigeminovascular, há liberação de
neurotransmissores vasodilatadoras, como o
CGRP e a SP, que interagem com outras substâncias
liberadas localmente pelo próprio vaso e por fibras
nervosas simpáticas e parassimpáticas.
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
 A excitação do sistema trigeminal caminha
antidromicamente pelas redes perivasculares,
difundindo o processo de inflamação neurogênica.
 Ortodromicamente, os estímulos trigeminais
atingem o tálamo e, posteriormente, o córtex
cerebral, originando a sensação de dor.
 A enxaqueca não é dor, mas um estado de
susceptibilidade a crises que se caracterizam por
um complexo de sintomas que podem incluir cefaléia
FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA
 Desencadeadores da enxaqueca, como estresse,
ativam múltiplas áreas do hipotálamo, sistema
límbico e córtex, sendo que todas essas áreas contém
neurônios que projetam para neurônios prégânglionares parassimpáticos no núcelo salivatório
superior. Esse núcleo ativa neurônios pósganglionares parassimpáticos no gânglio
esfenopalatino, resultando em vasodilatação e
liberação local de moléculas inflamatórias que
ativam os receptores meníngeos.
CONEXÕES RELACIONADAS AO
DESENCADEAMENTO DA ENXAQUECA
 O núcleo dorsal da rafe, que envia fibras para os
vasos sanguíneos e para o córtex cerebral.
 Áreas do tronco encefálico inferior e conexões
com o hipotálamo. Transtornos na função normal
do hipotálamo deve ser responsável pelos sinais
prodrômicos como mudanças de humor, desejos de
alimentar-se, sede.
 Locus Ceruleus: sistema noradrenérgico. Possui um
papel fundamental na regulação da função cortical e
é conhecido por modular as respostas aferentes.
REFERÊNCIAS
 VINCENT, M. The pathophysiology of migraine. Medicina,
Ribeirão Preto, 30: 428-436, oct./dec. 1997.
 BURSTEIN, R.; JAKUBOWSKI, M. Neural substrate of
depression during migraine. Neurol Sci (2009) 30 (Suppl
1):S27–S31
 MARTINS, I.P. Enxaqueca – da clínica para a etiopatogenia, Acta
Med Port. 2009; 22(5): 589-598
 SPRENGER, T.; GOADSBY, P.J.:Migraine pathogenesis and state
of pharmacological treatment options. BMC Med. 2009 Nov
16;7:71.
 http://www.cente.med.br/fisiopatologia.htm
FIM