Puberdade Atrasada - SBEM-RJ
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ATRASO PUBERAL RENATA SZUNDY BERARDO ENDOCRINOLOGIA PEDIÁTRICA HFSE 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana PUBERDADE Puberdade é um processo de maturação complexo que se inicia na vida fetal e persiste até o desenvolvimento da capacidade reprodutiva Caracterizada por uma série de alterações endócrinas Vários neurotransmissores e neuromoduladores são envolvidos no controle de secreção de GnRH O timing da puberdade é altamente “hereditário” com a ativação do eixo determinada por genética, etnia, nutrição e fatores ambientais. 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana DESENVOLVIMENTO GONADAL No período pós natal há secreção de GNRH pelo hipotálamo que depois entra em uma fase de quiescência DESENVOLVIMENTO GONADAL FISIOLOGIA PERÍDO NEONATAL: Meninos: Eixo HHG muito ativo Produção de testosterona é crucial para descida final testicular, crescimento peniano, proliferação de cels Sertoli e espermatogônias Não ocorre espermatogênese Meninas: Eixo menos ativo Ovário produz pouco esteróide PUBERDADE – (re)ativação dos neurônios produtores de GnRH no hipotálamo, estimulando a hipófise a produzir LH e FSH de forma pulsátil. BASES GENÉTICAS - Mkl 2 PUBERDADE ATRASADA- DEFINIÇÃO Ausência de maturação sexual em idade >2-2,5DP da maturidade populacional Ocorre em 2% dos meninos aos 14 anos Sobrevida de doenças crônicas e do câncer pediátrico tem imposto novas condições de atraso puberal. 1 :650 adultos é sobrevivente de câncer pediátrico Impacto social, físico, mental, emocional e sexual nos indivíduos 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana ATRASO PUBERAL DEFINIÇÃO Meninas 13 anos – sem caracteres 15 anos - sem menarca Em ♀: botão mamário com aumento da aréola é o primeiro sinal puberal presença de pelos pubianos isolados não é garantia de início de puberdade (estímulo adrenal) 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana ATRASO PUBERAL DEFINIÇÃO Meninos 14 anos sem caracteres 16 anos sem estirão Em ♂: início do desenvolvimento puberal testículo com volume de 4cm3 ou diâmetro de 2,5cm ginecomastia: frequente na puberdade normal, mas também está presente no hipogonadismo (desequilíbrio entre testosterona e estrógenos) presença de pelos pubianos isolados não é garantia de início de puberdade (estímulo adrenal) 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana PUBERDADE ATRASADA- DEFINIÇÃO Progressão lenta dos caracteres sexuais Feminino >2,4 ± 1,1 anos Masculino >3,2 ± 1,8 anos 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana ATRASO PUBERAL ETIOLOGIA Atraso constitucional 65% dos casos em meninos 30% dos casos em meninas Secundário a doenças crônicas Hipogonadismo hipogonadotrófico (0,1-0,25% meninos) Hipogonadismo hipergonadotrófico 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana AVALIAÇÃO INICIAL História Clínica Parto e neonatal História do crescimento Cirurgias prévias História familiar de atraso puberal Infertilidade e anosmia Doenças crônicas Exercício físico Nutrição 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana AVALIAÇÃO INICIAL Exame Físico Peso, altura e IMC Porporções corporais Dismorfismos Micropênis, criptorquia Ginecomastia Olfato 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana INVESTIGAÇÃO EXAMES COMPLEMENTARES: IDADE ÓSSEA DETERMINAÇÃO DE GONADOTROFINAS Elevadas – hipogonadismo hipergonadotrófico Moderadamente elevada com IO compatível Baixas –HH ou atraso? Outros exames: US pélvica, TC, RNM hormônios tireodianos CARIÓTIPO 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana INVESTIGAÇÃO A dosagem isolada de LH em níveis puberais sugere que a puberdade está instalada (>0,6mU/ML - IFMA) Sinais de puberdade 1 ano após LH> 2UI/L Meninos - testosterona > 50ng/dl indica desenvolvimento puberal dentro de seis meses; Dosagens hormonais são pouco específicas para distinguir entre atraso constitucional e hipogonadismo hipogonadotrófico. Dosagens de testosterona, Gonadotrofinas basais Testes pós GnRh, testosterona pós hCG excreção urinária de LH e FSH Dosagem de hormônio antimuleriano 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana • Inibina < 35pg/mL • Test <3ml 100% - sens. e esp • Test 3-6ml Sens 90% esp 92% ATRASO CONSTITUCIONAL DO CRESCIMENTO E PUBERDADE (ACCP) Características: Baixa Estatura (abaixo do alvo) VC normal para idade óssea História familiar de atraso (+ em 50-75%) Resolução espontânea Diagnóstico definitivo de atraso constitucional = desenvolvimento de puberdade “normal” tardia. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO Atraso permanente no desenvolvimento puberal associado à diminuição na produção das gonadotrofinas hipofisárias (LH e FSH) Deficiência com graus variados: fenótipo de infantilismo sexual até quadros duvidosos de atraso • defeitos genéticos que alteram o desenvolvimento hipotalâmico ou hipofisário; • defeitos de síntese hormonal de GnRH e gonadotropinas; • defeitos adquiridos após lesão craniana inflamatória, tumoral ou traumática 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO CONGÊNITAS Deficiência de GNRH Com anosmia – SÍNDROME DE KALLMANN Sem anosmia Def de LH ou FSH Def leptina Panhipopituitarismo Completo ou parcial Idiopático ou genético Associação com defeitos de linha media Associado a síndromes Prader Wili, Laurence Moon, Bardet Biedl CHARGE ADQUIRIDAS: Tumores – craniofaringioma Processos infiltrativos Trauma SNC Infecções Avc Cirurgia ou radioterp 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO Síndrome de Kallmann: Hiposmia ou anosmia (hipoplasia ou aplasia dos lobos olfatórios); defeito na migração dos neurônios produtores de GnRH do placódio olfatório para a região média basal do hipotálamo; até o período puberal, estatura e idade óssea proporcionais à idade cronológica, diferente do ACCP; na ausência de esteroides sexuais o paciente evolui com alta estatura (prolongamento do período de crescimento) 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO Concentrações elevadas de gonadotrofinas em resposta à falência gonadal e pela ausência do feedback negativo exercido pelos esteroides sexuais. formas mais comuns estão associadas às alterações dos cromossomos sexuais; processo sempre patológico; elevação de gonadotrofinas no primeiro ano de vida e próximo da puberdade; no período pré-puberal, o teste de estímulo com GnRH pode auxiliar no diagnóstico 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO Sd Klinefelter Sd Turner Causas congênitas de falência gonadal Disgenesia gonadal Deficiência de 17 B esteróide desidrogenase Deficiência da 17 hidroxilase (Hiperplasia com HAS) Insensibilidade androgênica completa Causas adquiridas insuficiência testicular ou ovariana primária após quimioterapia (agentes alquilantes), radioterapia (púbis e gônadas), orquite bilateral (após caxumba), trauma, torção testicular e criptorquidia 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO Síndrome de Klinefelter: forma mais frequente de hipogonadismo 1:500-1000 ♂ cariótipo mais comum 47 XXY; disgenesia dos túbulos seminíferos; a puberdade pode se iniciar na idade habitual mas não evolui de forma apropriada; produção de testosterona pode variar espermatogênese é sempre afetada; alta estatura com proporções eunucóides, micropênis, testículos pequenos e endurecidos e ginecomastia 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO Síndrome de Turner: causa mais frequente de hipogonadismo em ♀; cariótipo 45 X0 e mosaicismos diversos; caracterizada por gônadas em fita; baixa estatura relacionada à ausência do gene SHOX da região pseudo-autossômica do cromossomo X pescoço curto, palato em ogiva, cúbito valgo, implantação baixa de cabelos e orelhas, hipertelorismo mamário, linfedema ao nascimento, cardiopatia congênita, malformações renais e infantilismo sexual; associação com doenças auto-imunes 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana TRATAMENTO Medidas terapêuticas dirigidas para a doença de base ACCP: em geral o tratamento não é necessário, exceto em casos de prejuízos psicológicos: acompanhar o crescimento e desenvolvimento (sinais de maturação puberal) Hipogonadismo – importância de se iniciar tratamento precoce! Desenvolvimento de mamas e útero Virilização adequada no menino Massa óssea 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana Atraso Puberal e Saúde Óssea Aquisição de osso cortical e mineralização trabecular são paralelos à curva de crescimento Pico de massa óssea é atingido no final da adolescência Pico ótimo de massa óssea não pode ser atingido após os 20 anos: Risco de fraturas e osteoporose Indução de Puberdade em Meninas Quando? Após os 12 anos (em Turner não afeta estatura final) Quigey, CA;JCEM2014 Qual? Etinilestradiol - Radical etinil - ativação de renina - HAS - Pior perfil tromboembólico 17 B estradiol oral Transdérmico: - evita passagem hepática - Maior efeito permissivo do GH 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana Indução de Puberdade em Meninas Dose: 17β estradiol - 5µg/kg/dia ↑ dose em 6 meses para 10, 15 e 20µg/kg/dia dose adulto 1-2 mg/dia 17β estradiol transdérmico 25µg/24h (1/8 a ¼ do patch) ↑ dose em ¼ a cada 6 meses . dose adulto 50-100µg/24h Etinilestradiol - 0,05 µg/kg/dia ↑ dose em 2 anos ou no estágio de Tanner 3 até a dose de 5-10-20µg/dia; Introduzir nesse momento o progestágeno Medroxiprogesterona 5-10mg ou progesterona micronizada 100-200µg/ dia Apresentações no Mercado Brasileiro TIPO DE ESTRÓGENO MARCAS Estrógenos equinos conjugados Premarin® 0,3-0,45-0,625 e 1,25mg 17 B estradiol Natifa® 1mg e 2mg Estrofem® 1 e 2mg 17 B estradiol transdérmico Gel ESTRADOT® 25-50-100 µg/dia ESTREVA® 0,5-1,0-1,5-3,0 mg/dia Valerato de estradiol Primogyna® 1 e 2mg Etinil estradiol Pílulas conjugadas Equivalência - 50µg estradiol transdérmico/dia = 2 mg de estradiol/dia 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana Indução de Puberdade em MENINOS Quando? após os 14 anos (>12 anos de IO) Qual? cipionato ou enantato de testosterona (30-50mg/mês) por 3 a 6 meses; Undecanoato – sem dados em adolescentes Gel – sem dados – pode ser iniciada quando 50% da dose adulta com testosterona IM for atingida após o estímulo, o paciente com ACCP continua de forma espontânea; no hipogonadismo, após o estirão, aumentar a dose para 250mg a cada 2-3 semanas 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana Apresentações no Mercado Brasileiro TIPO DE TESTOSTERONA MARCA E DOSE DOSE propionato, fenilpropionato, isocaproato e caproato de testosterona Durateston® (250mg/ml) 100-500mg/mês IM Cipionato de testosterona Deposteron® (200mg/2ml) 200- 400 mg/mês IM Undecanoato de testosterona Nebido® (1000mg/4ml) 1g/ 10-14 semanas Testosterona gel Androgel® 1% 5-10mg gel/dia 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana OUTROS TRATAMENTOS -MENINOS HCG Dose 500-3000UI 2x/sem até cada 2 dias, SC ou IM Ajustar conforme níveis de testosterona rFSH isolado 75-225 UI 2-3x/semana SC HCG + FSH – melhor indução de crescimento testicular e fertilidade GnRH pulsátil (bomba infusora) M. Zacharin / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 29 (2015) 36 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana OUTROS TRATAMENTOS -MENINOS FERTILIDADE HCG + FSH hCG 500 IU x2 SEM por 6 meses aumento para 1000 IU x2 sem por 12m 1500 IU x2 sem para manutenção adiciona FSH 150IUx3 semana por 4-6 meses aumento 300IUx3 semana se não apresentar epermatogênese em 6 meses M. Zacharin / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 29 (2015) 36 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana OUTROS TRATAMENTOS -MENINOS FERTILIDADE HCG + FSH hCG 500 IU x2 SEM por 6 meses aumento para 1000 IU x2 sem por 12m 1500 IU x2 sem para manutenção adiciona FSH 150IUx3 semana por 4-6 meses aumento 300IUx3 semana se não apresentar epermatogênese em 6 meses M. Zacharin / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 29 (2015) 36 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana CONCLUSÕES Importância de diagnóstico precoce do hipogonadismo e tratamento. Pesquisa de mutações tem contribuído para melhor entendimento dos fatores associados ao desenvolvimento puberal. Novos estudos necessários para estabelecer os melhores protocolos de indução puberal. 28 e 29/08 Windsor Atlântica Hotel Copacabana OBRIGADA
