Puberdade Atrasada - SBEM-RJ

ATRASO PUBERAL
RENATA SZUNDY BERARDO
ENDOCRINOLOGIA PEDIÁTRICA
HFSE
28 e 29/08
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PUBERDADE

Puberdade é um processo de maturação complexo que
se inicia na vida fetal e persiste até o desenvolvimento
da capacidade reprodutiva

Caracterizada por uma série de alterações endócrinas

Vários neurotransmissores e neuromoduladores são
envolvidos no controle de secreção de GnRH

O timing da puberdade é altamente “hereditário” com
a ativação do eixo determinada por genética, etnia,
nutrição e fatores ambientais.
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DESENVOLVIMENTO GONADAL

No período pós natal há secreção de GNRH pelo
hipotálamo que depois entra em uma fase de
quiescência
DESENVOLVIMENTO GONADAL
FISIOLOGIA


PERÍDO NEONATAL:
Meninos:




Eixo HHG muito ativo
Produção de testosterona é crucial
para descida final testicular,
crescimento peniano, proliferação de
cels Sertoli e espermatogônias
Não ocorre espermatogênese

Meninas:


Eixo menos ativo
Ovário produz pouco
esteróide
PUBERDADE – (re)ativação dos neurônios
produtores de GnRH no hipotálamo, estimulando a
hipófise a produzir LH e FSH de forma pulsátil.
BASES GENÉTICAS
- Mkl 2
PUBERDADE ATRASADA- DEFINIÇÃO

Ausência de maturação sexual em idade >2-2,5DP da
maturidade populacional

Ocorre em 2% dos meninos aos 14 anos

Sobrevida de doenças crônicas e do câncer pediátrico
tem imposto novas condições de atraso puberal.
1 :650 adultos é sobrevivente de câncer pediátrico

Impacto social, físico, mental, emocional e sexual nos
indivíduos
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ATRASO PUBERAL
DEFINIÇÃO


Meninas
13 anos – sem caracteres
15 anos - sem menarca
Em ♀:

botão mamário com aumento da
aréola é o primeiro sinal puberal
presença de pelos pubianos isolados não é garantia
de início de puberdade (estímulo adrenal)
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ATRASO PUBERAL
DEFINIÇÃO


Meninos
14 anos sem caracteres
16 anos sem estirão
Em ♂:
 início do desenvolvimento puberal
testículo com volume de 4cm3 ou diâmetro de 2,5cm
 ginecomastia: frequente na puberdade normal, mas também
está presente no hipogonadismo
(desequilíbrio entre testosterona e estrógenos)
presença de pelos pubianos isolados não é garantia
de início de puberdade (estímulo adrenal)
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PUBERDADE ATRASADA- DEFINIÇÃO

Progressão lenta dos caracteres sexuais
Feminino >2,4 ± 1,1 anos
Masculino >3,2 ± 1,8 anos
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ATRASO PUBERAL
ETIOLOGIA

Atraso constitucional
 65% dos casos em meninos
 30% dos casos em meninas

Secundário a doenças crônicas

Hipogonadismo hipogonadotrófico
(0,1-0,25% meninos)

Hipogonadismo hipergonadotrófico
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AVALIAÇÃO INICIAL

História Clínica
 Parto e neonatal
 História do crescimento
 Cirurgias prévias
 História familiar de atraso puberal
 Infertilidade e anosmia
 Doenças crônicas
 Exercício físico
 Nutrição
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AVALIAÇÃO INICIAL

Exame Físico
 Peso, altura e IMC
 Porporções corporais
 Dismorfismos
 Micropênis, criptorquia
 Ginecomastia
 Olfato
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INVESTIGAÇÃO



EXAMES COMPLEMENTARES:
IDADE ÓSSEA
DETERMINAÇÃO DE GONADOTROFINAS
 Elevadas – hipogonadismo hipergonadotrófico
 Moderadamente elevada com IO compatível
 Baixas –HH ou atraso?

Outros exames:
 US pélvica, TC, RNM
 hormônios tireodianos
 CARIÓTIPO
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INVESTIGAÇÃO


A dosagem isolada de LH em níveis puberais sugere
que a puberdade está instalada (>0,6mU/ML - IFMA)
Sinais de puberdade 1 ano após LH> 2UI/L

Meninos - testosterona > 50ng/dl indica
desenvolvimento puberal dentro de seis meses;

Dosagens hormonais são pouco específicas para
distinguir entre atraso constitucional e
hipogonadismo hipogonadotrófico.




Dosagens de testosterona, Gonadotrofinas basais
Testes pós GnRh, testosterona pós hCG
excreção urinária de LH e FSH
Dosagem de hormônio antimuleriano
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• Inibina < 35pg/mL
• Test <3ml
100% - sens. e esp
• Test 3-6ml
Sens 90% esp 92%
ATRASO CONSTITUCIONAL DO
CRESCIMENTO E PUBERDADE (ACCP)

Características:
 Baixa Estatura (abaixo do alvo)
 VC normal para idade óssea
 História familiar de atraso (+ em 50-75%)
 Resolução espontânea
Diagnóstico definitivo de atraso constitucional =
desenvolvimento de puberdade “normal” tardia.
HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTRÓFICO
Atraso permanente no desenvolvimento puberal associado à diminuição na produção
das gonadotrofinas hipofisárias (LH e FSH)

Deficiência com graus variados: fenótipo de
infantilismo sexual até quadros duvidosos de atraso
• defeitos genéticos que alteram o desenvolvimento
hipotalâmico ou hipofisário;
• defeitos de síntese hormonal de GnRH e
gonadotropinas;
• defeitos adquiridos após lesão craniana
inflamatória, tumoral ou traumática
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HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTRÓFICO
CONGÊNITAS
Deficiência de GNRH
 Com anosmia – SÍNDROME DE KALLMANN
 Sem anosmia
Def de LH ou FSH
Def leptina
Panhipopituitarismo
 Completo ou parcial
 Idiopático ou genético
 Associação com defeitos de linha
media
Associado a síndromes
 Prader Wili, Laurence Moon, Bardet
Biedl
 CHARGE
ADQUIRIDAS:
Tumores – craniofaringioma
Processos infiltrativos
Trauma SNC
Infecções
Avc
Cirurgia ou radioterp
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HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTRÓFICO

Síndrome de Kallmann:
 Hiposmia ou anosmia
(hipoplasia ou aplasia dos lobos olfatórios);
 defeito na migração dos neurônios produtores de GnRH do
placódio olfatório para a região média basal do
hipotálamo;
 até o período puberal, estatura e idade óssea
proporcionais à idade cronológica, diferente do ACCP;
 na ausência de esteroides sexuais o paciente evolui com
alta estatura (prolongamento do período de crescimento)
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HIPOGONADISMO
HIPERGONADOTRÓFICO
Concentrações elevadas de gonadotrofinas em resposta à falência gonadal e pela
ausência do feedback negativo exercido pelos esteroides sexuais.




formas mais comuns estão associadas às alterações
dos cromossomos sexuais;
processo sempre patológico;
elevação de gonadotrofinas no primeiro ano de vida
e próximo da puberdade;
no período pré-puberal, o teste de estímulo com
GnRH pode auxiliar no diagnóstico
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HIPOGONADISMO
HIPERGONADOTRÓFICO




Sd Klinefelter
Sd Turner
Causas congênitas de falência gonadal
 Disgenesia gonadal
 Deficiência de 17 B esteróide desidrogenase
 Deficiência da 17 hidroxilase (Hiperplasia com HAS)
 Insensibilidade androgênica completa
Causas adquiridas

insuficiência testicular ou ovariana primária após
quimioterapia (agentes alquilantes), radioterapia (púbis e
gônadas), orquite bilateral (após caxumba), trauma,
torção testicular e criptorquidia
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HIPOGONADISMO
HIPERGONADOTRÓFICO

Síndrome de Klinefelter:
 forma mais frequente de hipogonadismo
 1:500-1000 ♂
 cariótipo mais comum 47 XXY;
 disgenesia dos túbulos seminíferos;
 a puberdade pode se iniciar na idade
habitual mas não evolui de forma apropriada;
 produção de testosterona pode variar
 espermatogênese é sempre afetada;
 alta estatura com proporções eunucóides, micropênis,
testículos pequenos e endurecidos e ginecomastia
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HIPOGONADISMO
HIPERGONADOTRÓFICO

Síndrome de Turner:
 causa mais frequente de hipogonadismo em ♀;
 cariótipo 45 X0 e mosaicismos diversos;
 caracterizada por gônadas em fita;
 baixa estatura relacionada à ausência do gene SHOX da região
pseudo-autossômica do cromossomo X
 pescoço curto, palato em ogiva, cúbito valgo, implantação baixa
de cabelos e orelhas, hipertelorismo mamário, linfedema ao
nascimento, cardiopatia congênita, malformações renais e
infantilismo sexual;
 associação com doenças auto-imunes
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TRATAMENTO
Medidas terapêuticas dirigidas para a doença de base
 ACCP: em geral o tratamento não é necessário,
exceto em casos de prejuízos psicológicos:
acompanhar o crescimento e desenvolvimento
(sinais de maturação puberal)
 Hipogonadismo – importância de se iniciar
tratamento precoce!
 Desenvolvimento de mamas e útero
 Virilização adequada no menino
 Massa óssea

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Atraso Puberal e Saúde Óssea



Aquisição de osso cortical e mineralização trabecular
são paralelos à curva de crescimento
Pico de massa óssea é atingido no final da
adolescência
Pico ótimo de massa óssea não pode ser atingido
após os 20 anos:
 Risco de fraturas e osteoporose
Indução de Puberdade em Meninas

Quando?

Após os 12 anos (em Turner não afeta estatura final)
Quigey, CA;JCEM2014

Qual?
 Etinilestradiol
- Radical etinil - ativação de renina - HAS
- Pior perfil tromboembólico

17 B estradiol
 oral
 Transdérmico:
- evita passagem hepática
- Maior efeito permissivo do GH
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Indução de Puberdade em Meninas

Dose:
 17β estradiol - 5µg/kg/dia
↑ dose em 6 meses para 10, 15 e 20µg/kg/dia
dose adulto 1-2 mg/dia

17β estradiol transdérmico 25µg/24h (1/8 a ¼ do patch)
↑ dose em ¼ a cada 6 meses .
dose adulto 50-100µg/24h

Etinilestradiol - 0,05 µg/kg/dia
↑ dose em 2 anos ou no estágio de Tanner 3
até a dose de 5-10-20µg/dia;

Introduzir nesse momento o progestágeno
Medroxiprogesterona 5-10mg
ou progesterona micronizada 100-200µg/ dia
Apresentações no Mercado Brasileiro
TIPO DE ESTRÓGENO
MARCAS
Estrógenos equinos conjugados Premarin® 0,3-0,45-0,625 e 1,25mg
17 B estradiol
Natifa® 1mg e 2mg
Estrofem® 1 e 2mg
17 B estradiol transdérmico
Gel
ESTRADOT® 25-50-100 µg/dia
ESTREVA® 0,5-1,0-1,5-3,0 mg/dia
Valerato de estradiol
Primogyna® 1 e 2mg
Etinil estradiol
Pílulas conjugadas
Equivalência - 50µg estradiol transdérmico/dia = 2 mg de estradiol/dia
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Indução de Puberdade em MENINOS




Quando?
 após os 14 anos (>12 anos de IO)
Qual?
 cipionato ou enantato de testosterona
(30-50mg/mês) por 3 a 6 meses;
 Undecanoato – sem dados em adolescentes
 Gel – sem dados – pode ser iniciada quando 50%
da dose adulta com testosterona IM for atingida
após o estímulo, o paciente com ACCP continua de
forma espontânea;
no hipogonadismo, após o estirão, aumentar a dose
para 250mg a cada 2-3 semanas
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Apresentações no Mercado Brasileiro
TIPO DE TESTOSTERONA
MARCA E DOSE
DOSE
propionato, fenilpropionato,
isocaproato e caproato de
testosterona
Durateston®
(250mg/ml)
100-500mg/mês IM
Cipionato de testosterona
Deposteron®
(200mg/2ml)
200- 400 mg/mês IM
Undecanoato de testosterona
Nebido®
(1000mg/4ml)
1g/ 10-14 semanas
Testosterona gel
Androgel® 1%
5-10mg gel/dia
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OUTROS TRATAMENTOS -MENINOS

HCG
 Dose 500-3000UI 2x/sem até cada 2 dias, SC ou IM
 Ajustar conforme níveis de testosterona

rFSH isolado
 75-225 UI 2-3x/semana SC

HCG + FSH – melhor indução de crescimento
testicular e fertilidade

GnRH pulsátil (bomba infusora)
M. Zacharin / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 29 (2015) 36
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OUTROS TRATAMENTOS -MENINOS

FERTILIDADE
HCG + FSH
hCG 500 IU x2 SEM por 6 meses
aumento para 1000 IU x2 sem por 12m
1500 IU x2 sem para manutenção
adiciona FSH 150IUx3 semana por 4-6 meses
aumento 300IUx3 semana se não apresentar
epermatogênese em 6 meses
M. Zacharin / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 29 (2015) 36
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OUTROS TRATAMENTOS -MENINOS

FERTILIDADE
HCG + FSH
hCG 500 IU x2 SEM por 6 meses
aumento para 1000 IU x2 sem por 12m
1500 IU x2 sem para manutenção
adiciona FSH 150IUx3 semana por 4-6 meses
aumento 300IUx3 semana se não apresentar
epermatogênese em 6 meses
M. Zacharin / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 29 (2015) 36
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CONCLUSÕES

Importância de diagnóstico precoce do
hipogonadismo e tratamento.

Pesquisa de mutações tem contribuído para melhor
entendimento dos fatores associados ao
desenvolvimento puberal.

Novos estudos necessários para estabelecer os
melhores protocolos de indução puberal.
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OBRIGADA