Imunidade Inata

A Resposta Imune
A Resposta Imune
Imunidade Inata e Adquirida
• Sistema integrado baseado na
cooperação
• Imunidade inata estimula e direciona a
imunidade adquirida
• Imunidade adquirida utiliza mecanismos
efetores da imunidade inata e aumenta
sua eficiência
Imunidade Inata ou Natural
• Defesa inicial
• Mecanismos pré-existentes – resposta rápida
• Não distinguem pequenas diferenças
• Principais componentes:
• Barreiras físicas e químicas
• Fagócitos e células NK
• Proteínas do sangue
• Citocinas
Imunidade Inata e Adquirida
Imunidade Adquirida ou
Adaptativa
• Após exposição ao microrganismo
• Aumento da magnitude e da eficiência
• Alta especificidade e memória
• Principais componentes:
• Linfócitos
• Produtos secretados
Imunidade Inata e Adquirida
Imunidade Adquirida ou
Adaptativa
• Imunidade Celular – microrganismos IC
• Imunidade Humoral – microrganismos EC
e toxinas
Imunidade
Adquirida
Principais Características da
Imunidade Adquirida
Resposta Primária e Secundária
A resposta imune secundária é
mais rápida, de maior
intensidade e qualitativamente
melhor do que a primária.
Imunidade Ativa e Passiva
• Imunidade Ativa – induzida pela
exposição a um antígeno estranho
• Imunidade Passiva – transferência de
anticorpos ou linfócitos de um indivíduo
imunizado
• Memória?
Imunidade Ativa e Passiva
Imunidade Inata
Componentes da Imunidade Inata
1. Barreiras
2. Células efetoras circulantes
3. Proteínas efetoras circulantes
4. Citocinas
Pele e mucosa
1.
Barreiras
físicas
2. AB naturais,
mucina
3. Linfócitos T
intra-epiteliais
e B-1
Células Efetoras da Imunidade
Inata
•
Neutrófilos
•
Fagócitos mononucleares
•
Células NK
Células NK
A human natural killer cell is shown conjugated to a tumor cell. The
accumulation of actin filaments (blue) and CD2 (red) at the immunologic
synapse can be seen preceding the localization of the cytolytic molecule
perforin (green).
www.med.upenn.edu
Células NK
Eliminação de células infectadas por vírus grânulos com perforina e granzima.
Secreção de citocinas, principalmente
IFN-g.
Células NK
Reconhecimento das Células
Infectadas pelas Células NK
• Balanço entre receptores de ativação e inibição.
• Receptores de ativação - moléculas na maioria
das células e produtos microbianos.
• Receptores de inibição - MHC classe I.
• Ligação de ambos - NK não é ativada
• Infecção - inibição de MHC classe I - perda da
ligação dos receptores de inibição.
Reconhecimento das Células
Infectadas pelas Células NK
• Receptores de baixa afinidade para Fc de IgG
Fagócitos:
Neutrófilos e Macrófagos
•
Identificar, ingerir e destruir microrganismos.
Blood film showing a monocyte (left) and two neutrophils
Neutrófilos
•
•
•
–
–
Fase inicial da resposta inflamatória.
Grânulos:
Lisozima, colagenase e elastase
Lisossomos com produtos microbicidas
(Azurófilos)
São produzidos mais de 1011 PMN/dia, que
sobrevivem 6 horas. Se não forem
recrutados para sítios de inflamação,
morrem por apoptose e são fagocitados por
macrófagos no fígado ou no baço.
Macrófagos
•
Persistem por mais
tempo no local de
inflamação.
•
Estágios mais
tardios da
imunidade inata (1 a
2 dias pós-infecção)
– maior
sobrevivência
Etapas da resposta dos
fagócitos
1. Recrutamento para o local da infecção
2. Reconhecimento do microrganismo
3. Fagocitose
4. Destruição do microrganismo ingerido
Recrutamento de Leucócitos
•
Ligação a moléculas de adesão em
células endoteliais e quimiocinas
•
Fixação às células endoteliais e
migração através do endotélio
Recrutamento de Leucócitos
Pavimentação de neutrófilos em vênula
Migração Transendotelial de Neutrófilos
Pulmão Normal / Pneumonia
Reconhecimento por Fagócitos
•
Receptores de superfície reconhecem
microrganismos e estimulam a fagocitose e a
destruição.
•
Mecanismos microbicidas em fagossomos e
fagolisossomos – necessidade de ingestão.
•
Receptores ativam a produção de citocinas e
substâncias microbicidas, e a migração para
locais de infecção.
Reconhecimento pela Imunidade
Inata
1. Receptores codificados na linhagem
germinativa
 Especificidade limitada
 Diferencia classes de microrganismos
Reconhecimento pela Imunidade
Inata
2. Produtos microbianos essenciais para a
sobrevivência dos microrganismos
 Não podem ser descartados para escape
Reconhecimento pela Imunidade
Inata
3. Estruturas características de
patógenos microbianos que não estão
presentes em mamíferos
 PAMP x PRR
Reconhecimento pela Imunidade
Inata
(Medzhitov, 2007)
Receptores semelhantes ao Toll
•
Resposta a diferentes componentes
microbianos
•
12 TLRs em mamíferos, cada um necessário à
resposta a uma classe diferente de
patógeno.
•
Funcionam por cinases associadas a receptor
para estimular a síntese de substâncias
microbicidas e citocinas nos fagócitos.
Receptores que promovem ligação e
internalização de microrganismos
Opsonização e fagocitose
This scanning electron
micrograph shows a human
neutrophil binding to and
phagocytosing group B
streptococci that have
been opsonized with a
monoclonal antibody and
complement.
Fagocitose de Microrganismos
•
Fagócitos ingerem os microrganismos ligados
e os confinam em vesículas para destruí-los.
1.
A ligação gera sinalização para ingestão e estímulo
dos mecanismos microbicidas.
O fagócito estende uma projeção de membrana ao
redor do microrganismo, englobando-o e levando-o
para o interior da célula.
Os microrganismos fagocitados são destruídos.
São gerados peptídeos a partir de proteínas
microbianas para apresentação às células T e
ativação da resposta imune adaptativa.
2.
3.
4.
Fagocitose de Microrganismos
Fagocitose de Microrganismos
Morte de Microrganismos
Fagocitados
•
Moléculas microbicidas nos
fagolisossomos.
•
Vários receptores (TLR, FcR, C3,
citocinas) contribuem para a ativação
dos fagócitos e destruição dos
microrganismos.
•
ROI, RNI, proteases.
Morte de Microrganismos
Fagocitados
•
Quando macrófagos e neutrófilos são
fortemente ativados, podem lesar
tecidos normais do hospedeiro por
liberação de ROIs, NO e enzimas
lisossomais.
Outras Funções Efetoras de
Macrófagos Ativados
•
Secreção de quimiocinas e citocinas próinflamatórias - TNF, IL-1.
•
IL-12 – estimula a produção de IFN-g por NK
e células T.
•
Fatores de crescimento para fibroblastos e
células endoteliais – remodelamento do
tecido após infecção e lesão.
Sistema Complemento
•
Proteínas plasmáticas que são ativadas
por microrganismos e promovem a
destruição destes microrganismos e a
inflamação.
•
•
•
Via clássica
Via alternativa
Via da lectina
Sistema Complemento
Sistema Complemento
•
A ativação do complemento envolve a
proteólise seqüencial de proteínas para
gerar enzimas com atividade proteolítica.
•
Os produtos da ativação do C se ligam
covalentemente às superfícies dos
microrganismos ou a Acs ligados a Ags.
•
A ativação do C é inibida por proteínas
reguladoras presentes nas células
hospedeiras e ausentes nos microrganismos.
Sistema Complemento
•
Etapas iniciais: proteólise de C3
(diferenças entre as vias)
•
Etapas tardias: formação de complexo
protéico que lisa as células
Via Alternativa do Sistema
Complemento
 Reconhecimento direto de estruturas
de superfície microbiana
 Proteólise de C3 e ligação estável de
C3b às superfícies microbianas, sem
participação de Acs.
Via alternativa
1.
C3 no plasma é continuamente clivado para
gerar C3b.
2. C3b pode se ligar covalentemente à
superfície celular.
•
Quando C3 é clivado, uma ligação tioéster se
torna instável e reage com os grupos amino ou
hidroxila das proteínas de superfície celular
ou polissacarídeos para formar ligações amida
ou éster.
Via alternativa
3.
O C3b ligado liga-se ao
fator B.
4.
O fator B é clivado pelo
fator D – Bb permanece
ligado a C3b.
5.
O complexo C3bBb é a C3convertase da via
alternativa – clivagem de
C3 e amplificação.
6.
Algumas moléculas de C3b
geradas se ligam à própria
C3-convertase: C3bBb3b é
a C5-convertase da via
alternativa, que cliva C5.
Via alternativa
•
A C5-convertase
da via alternativa
cliva C5 e inicia as
etapas tardias da
ativação de
complemento.
A Via Clássica do Sistema
Complemento
•
C1 se liga a IgM, IgG1 ou IgG3 ligados
a um Ag.
•
C1 é formado por C1q, C1r e C1s.
•
Cada Fc com um único sítio para C1q ativação depende da ligação de C1q a 2
cadeias pesadas de Ig - Acs livres não
ativam C.
Via Clássica
 1 IgG com 1 Fc –
ligação de C1q
depende da reunião
próxima de várias
IgGs.
 IgM é pentamérica
– mais eficiente
que IgG.
Via Clássica
•
IgM é pentamérica, mas a região de
ligação a C1q é inacessível no Ac livre.
•
A ligação de IgM a um Ag leva a uma
alteração conformacional que expõe o
sítio de ligação a C1q.
Via Clássica
Via Clássica
1.
A ligação de C1q a 2 Fc
ativa C1r, que cliva e
ativa C1s.
2.
C1s ativada cliva C4,
gerando C4a e C4b.
3.
C4b possui uma ponte
tioéster interna que
forma ligações
covalentes amida ou
éster com o complexo
Ag-Ac e com a
superfície celular a
que o Ac está ligado.
Via Clássica
4.
C2 se complexa com C4b ligado e
é clivado por C1s, gerando C2a,
que se liga a C4b.
5.
O complexo C4b2a é a C3convertase da via clássica - liga
e cliva C3.
6.
C3b se liga à superfície celular
ou ao Ac.
7.
C3b depositado pode se ligar ao
fator B, gerando mais C3convertase pela via alternativa.
8.
Algumas moléculas de C3b
geradas se ligam à C3convertase e formam o complexo
C4b2a3b, que cliva C5.
Via Clássica
•
O complexo
C4b2a3b é a C5
convertase da via
clássica, que cliva
C5 e inicia as
últimas etapas da
ativação do
complemento.
A Via da Lectina do Sistema
Complemento
•
Ligação de lectina de ligação à manose (MBL).
•
MBL reconhece resíduos terminais de manose
e fucose em polissacarídeos microbianos.
•
A MBL é similar a C1q e se associa à serinoprotease associada à proteína de ligação à
manose, que cliva C4.
•
Mesmas etapas da via clássica, mas é ativada
na ausência de Acs.
Via da Lectina
Etapas Tardias da Ativação do
Complemento
•
As C5-convertases iniciam a ativação
dos últimos componentes do sistema
complemento, que culmina na formação
do complexo de ataque à membrana.
Etapas Tardias da Ativação do
Complemento
1. C5-convertases clivam C5
2. C5b se liga às proteínas do complemento
depositadas na superfície celular.
3. C5b se complexa a C6 e C7 – C5b67.
4. C8 se liga a C5b67 e se insere na bicamada
lipídica.
5. C9 se liga ao C5b-8.
6. A polimerização de C9 forma poros nas
membranas plasmáticas - difusão de água e
íons.
7. Edema osmótico pela entrada de água e
apoptose pela entrada de cálcio.
Etapas Tardias da Ativação do
Complemento
Funções do Complemento
1.
2.
3.
4.
Promover a fagocitose
Estimular a inflamação
Lisar microorganismos
Fornecer o segundo sinal para a
ativação de linfócitos B
5. Solubilização de complexos imunes e
sua eliminação pelos fagócitos.
Funções do Complemento
Sistema Complemento
Outras Proteínas Efetoras
1. Fatores de coagulação
•
Evitam hemorragias, formando
trombos nos locais de perda de
integridade dos vasos sangüíneos.
•
Também limitam infecções
bacterianas, evitando a disseminação
Outras Proteínas Efetoras
2. Proteína C-reativa
•
Liga fosfolipídeos bacterianos
(fosforilcolina).
•
Aumento dos níveis plasmáticos na fase
aguda de muitas infecções
•
Opsonização - interage C1q e se liga ao
receptor de C1q, e liga diretamente FcgR.
Citocinas
•
Comunicação celular
•
Citocinas da imunidade inata recrutam
e ativam leucócitos e produzem
alterações sistêmicas.
•
Principais fontes na imunidade inata:
macrófagos, neutrófilos e NK
Citocinas da Imunidade Inata
1.
Controlam infecções virais: IFN-a e IFN-b
2. Promovem inflamação: TNF, IL-1, IL-6 e
quimiocinas
3. Estimulam a proliferação e a atividade de NK:
IL-15 e IL-12
4. Ativam macrófagos: IFN-g
5. Inibem a ativação de macrófagos: IL-10
A Imunidade Inata Estimula e
Influencia a Natureza da
Resposta Adaptativa
A resposta imune inata fornece sinais
que agem em conjunto com o Ag para
estimular a proliferação e a
diferenciação de T e B.
A Imunidade Inata Influencia a
Resposta Adaptativa
Arancibia et
al., 2007
A cooperação entre imunidade
inata e adaptativa é bidirecional.
Medzhitov, 2007
A cooperação entre imunidade
inata e adaptativa é bidirecional.
•
Nas infecções por microrganismos IC, os
macrófagos expressam co-estimuladores e
secretam citocinas que ativam a imunidade
mediada por células T. Estas células ativam
macrófagos para destruírem microrganismos
IC.
•
Nas infecções por microrganismos EC, há
ativação do complemento, que acentua a
produção de Acs por células B, que elimina os
microrganismos.