Imunidade Inata
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A Resposta Imune A Resposta Imune Imunidade Inata e Adquirida • Sistema integrado baseado na cooperação • Imunidade inata estimula e direciona a imunidade adquirida • Imunidade adquirida utiliza mecanismos efetores da imunidade inata e aumenta sua eficiência Imunidade Inata ou Natural • Defesa inicial • Mecanismos pré-existentes – resposta rápida • Não distinguem pequenas diferenças • Principais componentes: • Barreiras físicas e químicas • Fagócitos e células NK • Proteínas do sangue • Citocinas Imunidade Inata e Adquirida Imunidade Adquirida ou Adaptativa • Após exposição ao microrganismo • Aumento da magnitude e da eficiência • Alta especificidade e memória • Principais componentes: • Linfócitos • Produtos secretados Imunidade Inata e Adquirida Imunidade Adquirida ou Adaptativa • Imunidade Celular – microrganismos IC • Imunidade Humoral – microrganismos EC e toxinas Imunidade Adquirida Principais Características da Imunidade Adquirida Resposta Primária e Secundária A resposta imune secundária é mais rápida, de maior intensidade e qualitativamente melhor do que a primária. Imunidade Ativa e Passiva • Imunidade Ativa – induzida pela exposição a um antígeno estranho • Imunidade Passiva – transferência de anticorpos ou linfócitos de um indivíduo imunizado • Memória? Imunidade Ativa e Passiva Imunidade Inata Componentes da Imunidade Inata 1. Barreiras 2. Células efetoras circulantes 3. Proteínas efetoras circulantes 4. Citocinas Pele e mucosa 1. Barreiras físicas 2. AB naturais, mucina 3. Linfócitos T intra-epiteliais e B-1 Células Efetoras da Imunidade Inata • Neutrófilos • Fagócitos mononucleares • Células NK Células NK A human natural killer cell is shown conjugated to a tumor cell. The accumulation of actin filaments (blue) and CD2 (red) at the immunologic synapse can be seen preceding the localization of the cytolytic molecule perforin (green). www.med.upenn.edu Células NK Eliminação de células infectadas por vírus grânulos com perforina e granzima. Secreção de citocinas, principalmente IFN-g. Células NK Reconhecimento das Células Infectadas pelas Células NK • Balanço entre receptores de ativação e inibição. • Receptores de ativação - moléculas na maioria das células e produtos microbianos. • Receptores de inibição - MHC classe I. • Ligação de ambos - NK não é ativada • Infecção - inibição de MHC classe I - perda da ligação dos receptores de inibição. Reconhecimento das Células Infectadas pelas Células NK • Receptores de baixa afinidade para Fc de IgG Fagócitos: Neutrófilos e Macrófagos • Identificar, ingerir e destruir microrganismos. Blood film showing a monocyte (left) and two neutrophils Neutrófilos • • • – – Fase inicial da resposta inflamatória. Grânulos: Lisozima, colagenase e elastase Lisossomos com produtos microbicidas (Azurófilos) São produzidos mais de 1011 PMN/dia, que sobrevivem 6 horas. Se não forem recrutados para sítios de inflamação, morrem por apoptose e são fagocitados por macrófagos no fígado ou no baço. Macrófagos • Persistem por mais tempo no local de inflamação. • Estágios mais tardios da imunidade inata (1 a 2 dias pós-infecção) – maior sobrevivência Etapas da resposta dos fagócitos 1. Recrutamento para o local da infecção 2. Reconhecimento do microrganismo 3. Fagocitose 4. Destruição do microrganismo ingerido Recrutamento de Leucócitos • Ligação a moléculas de adesão em células endoteliais e quimiocinas • Fixação às células endoteliais e migração através do endotélio Recrutamento de Leucócitos Pavimentação de neutrófilos em vênula Migração Transendotelial de Neutrófilos Pulmão Normal / Pneumonia Reconhecimento por Fagócitos • Receptores de superfície reconhecem microrganismos e estimulam a fagocitose e a destruição. • Mecanismos microbicidas em fagossomos e fagolisossomos – necessidade de ingestão. • Receptores ativam a produção de citocinas e substâncias microbicidas, e a migração para locais de infecção. Reconhecimento pela Imunidade Inata 1. Receptores codificados na linhagem germinativa Especificidade limitada Diferencia classes de microrganismos Reconhecimento pela Imunidade Inata 2. Produtos microbianos essenciais para a sobrevivência dos microrganismos Não podem ser descartados para escape Reconhecimento pela Imunidade Inata 3. Estruturas características de patógenos microbianos que não estão presentes em mamíferos PAMP x PRR Reconhecimento pela Imunidade Inata (Medzhitov, 2007) Receptores semelhantes ao Toll • Resposta a diferentes componentes microbianos • 12 TLRs em mamíferos, cada um necessário à resposta a uma classe diferente de patógeno. • Funcionam por cinases associadas a receptor para estimular a síntese de substâncias microbicidas e citocinas nos fagócitos. Receptores que promovem ligação e internalização de microrganismos Opsonização e fagocitose This scanning electron micrograph shows a human neutrophil binding to and phagocytosing group B streptococci that have been opsonized with a monoclonal antibody and complement. Fagocitose de Microrganismos • Fagócitos ingerem os microrganismos ligados e os confinam em vesículas para destruí-los. 1. A ligação gera sinalização para ingestão e estímulo dos mecanismos microbicidas. O fagócito estende uma projeção de membrana ao redor do microrganismo, englobando-o e levando-o para o interior da célula. Os microrganismos fagocitados são destruídos. São gerados peptídeos a partir de proteínas microbianas para apresentação às células T e ativação da resposta imune adaptativa. 2. 3. 4. Fagocitose de Microrganismos Fagocitose de Microrganismos Morte de Microrganismos Fagocitados • Moléculas microbicidas nos fagolisossomos. • Vários receptores (TLR, FcR, C3, citocinas) contribuem para a ativação dos fagócitos e destruição dos microrganismos. • ROI, RNI, proteases. Morte de Microrganismos Fagocitados • Quando macrófagos e neutrófilos são fortemente ativados, podem lesar tecidos normais do hospedeiro por liberação de ROIs, NO e enzimas lisossomais. Outras Funções Efetoras de Macrófagos Ativados • Secreção de quimiocinas e citocinas próinflamatórias - TNF, IL-1. • IL-12 – estimula a produção de IFN-g por NK e células T. • Fatores de crescimento para fibroblastos e células endoteliais – remodelamento do tecido após infecção e lesão. Sistema Complemento • Proteínas plasmáticas que são ativadas por microrganismos e promovem a destruição destes microrganismos e a inflamação. • • • Via clássica Via alternativa Via da lectina Sistema Complemento Sistema Complemento • A ativação do complemento envolve a proteólise seqüencial de proteínas para gerar enzimas com atividade proteolítica. • Os produtos da ativação do C se ligam covalentemente às superfícies dos microrganismos ou a Acs ligados a Ags. • A ativação do C é inibida por proteínas reguladoras presentes nas células hospedeiras e ausentes nos microrganismos. Sistema Complemento • Etapas iniciais: proteólise de C3 (diferenças entre as vias) • Etapas tardias: formação de complexo protéico que lisa as células Via Alternativa do Sistema Complemento Reconhecimento direto de estruturas de superfície microbiana Proteólise de C3 e ligação estável de C3b às superfícies microbianas, sem participação de Acs. Via alternativa 1. C3 no plasma é continuamente clivado para gerar C3b. 2. C3b pode se ligar covalentemente à superfície celular. • Quando C3 é clivado, uma ligação tioéster se torna instável e reage com os grupos amino ou hidroxila das proteínas de superfície celular ou polissacarídeos para formar ligações amida ou éster. Via alternativa 3. O C3b ligado liga-se ao fator B. 4. O fator B é clivado pelo fator D – Bb permanece ligado a C3b. 5. O complexo C3bBb é a C3convertase da via alternativa – clivagem de C3 e amplificação. 6. Algumas moléculas de C3b geradas se ligam à própria C3-convertase: C3bBb3b é a C5-convertase da via alternativa, que cliva C5. Via alternativa • A C5-convertase da via alternativa cliva C5 e inicia as etapas tardias da ativação de complemento. A Via Clássica do Sistema Complemento • C1 se liga a IgM, IgG1 ou IgG3 ligados a um Ag. • C1 é formado por C1q, C1r e C1s. • Cada Fc com um único sítio para C1q ativação depende da ligação de C1q a 2 cadeias pesadas de Ig - Acs livres não ativam C. Via Clássica 1 IgG com 1 Fc – ligação de C1q depende da reunião próxima de várias IgGs. IgM é pentamérica – mais eficiente que IgG. Via Clássica • IgM é pentamérica, mas a região de ligação a C1q é inacessível no Ac livre. • A ligação de IgM a um Ag leva a uma alteração conformacional que expõe o sítio de ligação a C1q. Via Clássica Via Clássica 1. A ligação de C1q a 2 Fc ativa C1r, que cliva e ativa C1s. 2. C1s ativada cliva C4, gerando C4a e C4b. 3. C4b possui uma ponte tioéster interna que forma ligações covalentes amida ou éster com o complexo Ag-Ac e com a superfície celular a que o Ac está ligado. Via Clássica 4. C2 se complexa com C4b ligado e é clivado por C1s, gerando C2a, que se liga a C4b. 5. O complexo C4b2a é a C3convertase da via clássica - liga e cliva C3. 6. C3b se liga à superfície celular ou ao Ac. 7. C3b depositado pode se ligar ao fator B, gerando mais C3convertase pela via alternativa. 8. Algumas moléculas de C3b geradas se ligam à C3convertase e formam o complexo C4b2a3b, que cliva C5. Via Clássica • O complexo C4b2a3b é a C5 convertase da via clássica, que cliva C5 e inicia as últimas etapas da ativação do complemento. A Via da Lectina do Sistema Complemento • Ligação de lectina de ligação à manose (MBL). • MBL reconhece resíduos terminais de manose e fucose em polissacarídeos microbianos. • A MBL é similar a C1q e se associa à serinoprotease associada à proteína de ligação à manose, que cliva C4. • Mesmas etapas da via clássica, mas é ativada na ausência de Acs. Via da Lectina Etapas Tardias da Ativação do Complemento • As C5-convertases iniciam a ativação dos últimos componentes do sistema complemento, que culmina na formação do complexo de ataque à membrana. Etapas Tardias da Ativação do Complemento 1. C5-convertases clivam C5 2. C5b se liga às proteínas do complemento depositadas na superfície celular. 3. C5b se complexa a C6 e C7 – C5b67. 4. C8 se liga a C5b67 e se insere na bicamada lipídica. 5. C9 se liga ao C5b-8. 6. A polimerização de C9 forma poros nas membranas plasmáticas - difusão de água e íons. 7. Edema osmótico pela entrada de água e apoptose pela entrada de cálcio. Etapas Tardias da Ativação do Complemento Funções do Complemento 1. 2. 3. 4. Promover a fagocitose Estimular a inflamação Lisar microorganismos Fornecer o segundo sinal para a ativação de linfócitos B 5. Solubilização de complexos imunes e sua eliminação pelos fagócitos. Funções do Complemento Sistema Complemento Outras Proteínas Efetoras 1. Fatores de coagulação • Evitam hemorragias, formando trombos nos locais de perda de integridade dos vasos sangüíneos. • Também limitam infecções bacterianas, evitando a disseminação Outras Proteínas Efetoras 2. Proteína C-reativa • Liga fosfolipídeos bacterianos (fosforilcolina). • Aumento dos níveis plasmáticos na fase aguda de muitas infecções • Opsonização - interage C1q e se liga ao receptor de C1q, e liga diretamente FcgR. Citocinas • Comunicação celular • Citocinas da imunidade inata recrutam e ativam leucócitos e produzem alterações sistêmicas. • Principais fontes na imunidade inata: macrófagos, neutrófilos e NK Citocinas da Imunidade Inata 1. Controlam infecções virais: IFN-a e IFN-b 2. Promovem inflamação: TNF, IL-1, IL-6 e quimiocinas 3. Estimulam a proliferação e a atividade de NK: IL-15 e IL-12 4. Ativam macrófagos: IFN-g 5. Inibem a ativação de macrófagos: IL-10 A Imunidade Inata Estimula e Influencia a Natureza da Resposta Adaptativa A resposta imune inata fornece sinais que agem em conjunto com o Ag para estimular a proliferação e a diferenciação de T e B. A Imunidade Inata Influencia a Resposta Adaptativa Arancibia et al., 2007 A cooperação entre imunidade inata e adaptativa é bidirecional. Medzhitov, 2007 A cooperação entre imunidade inata e adaptativa é bidirecional. • Nas infecções por microrganismos IC, os macrófagos expressam co-estimuladores e secretam citocinas que ativam a imunidade mediada por células T. Estas células ativam macrófagos para destruírem microrganismos IC. • Nas infecções por microrganismos EC, há ativação do complemento, que acentua a produção de Acs por células B, que elimina os microrganismos.
