Drogas Ação de Compostos

III SIMPEQ
Profa. Susanne Rath
Departamento de Química Analítica
IQ/ UNICAMP
Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos
E mail: [email protected]
DROGA
Qualquer substância que ocasiona uma
alteração no funcionamento biológico
por suas ações químicas.
Efeito Benéfico
Fármaco
FARMACOLOGIA
Efeito Adverso
Agente Tóxico
TOXICOLOGIA
FARMACOLOGIA
Estuda as substâncias que
interagem com sistemas
vivos por meio de processos
químicos,
ligando-se
a
moléculas reguladoras e
ativando
ou
inibindo
processos
corporais
normais.
TOXICOLOGIA
A ciência que estuda os
efeitos nocivos decorrentes
Efeitos Terapêuticos
Efeitos Colaterais
das
interações
de
substâncias químicas com o
organismo.
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos Históricos
Povos pré-históricos:
conheciam os efeitos
tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e
animal.
Galeno (129 -200 a.C.)
Dioscórides (40-90 a.C.)
1ª classificação de venenos em:
animais
vegetais
minerais
Cleópatra (30 a.C. )
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos Históricos
Idade Média: Catarina de Médici
Renascença: Paracelsus
Dose determina a toxicidade
Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853)
Toxicologia forense
Claude Bernard (1813-1878)
Métodos de fisiologia e farmacologia
experimentais em animais.
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos Históricos
Theophrastus Phillippus
Aureolus Bombastus von
Hohenheim, was born in
Einsiedeln, Switzerland
in 1493 (1541)
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos Históricos
Século 20
Área farmacêutica: fármacos e excipientes
Área de alimentos: aditivos / contaminantes
Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias
Atualmente
Avaliação da segurança de uso
Estudos toxicológicos
Estudos farmacológicos
Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)
Riscos Aceitáveis
Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um
organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da
substância seja maior do que o risco
DROGAS NO ORGANISMO
Principios Farmacodinâmicos
A ação da droga sobre o corpo
Principios Farmacocinéticos
A ação do corpo sobre a droga
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
MODELO CHAVE-FECHADURA
As propriedades FQ de determinados grupos funcionais
são de fundamental importância na fase farmacodinâmica
da ação dos fármacos.
A afinidade de um fármaco
pelo seu bioreceptor é
dependente do somatório das
forças de interações dos
grupamentos farmacofóricos
com sítios complementares
da biomacromolécula.
Evento bioquímico
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
MODELO CHAVE-FECHADURA
Forças eletrostáticas
Ion-dipolo
Dipolo-Dipolo
Forças de dispersão de London
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
Estereoisomeria
Talidomida
Droga desenvolvida em 1954
por um laboratório alemão.
Destinado a tratar a ansiedade
e náuseas durante a gravidez.
Década de 60: deformações congênitas.
!961 foi retirada do mercado.
Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má
formação dos fetos (focomelia).
Falha: teste apenas com uma única espécie animal.
Farmacologia
Toxicologia
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR
fármaco
receptor
Resposta Biológica
Estereoquímica
Flurbiprofeno
Interação iônica
OH
O
F
NH
NH
N
No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados
PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS
• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos
fármacos influenciam também a fase
farmacocinética.
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
Via de administração
Absorção
AGENTE QUÍMICO
Solubilidade
Grau de ionização
Tamanho e forma
da molécula
Estereoquímica
.
ORGANISMO
Membranas
Biológicas
Distribuição
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO
Propriedades fisico-químicas da substância
(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de
ionização do agente tóxico no meio biológico)
Nível de proteínas plasmáticas
Maior ou menor grau de vascularização de
determinadas áreas do organismo
Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos
Capacidade de biotransformação do organismo
FÁRMACO
VIA GÁSTRICA
VIA DÉRMICA
MUCOSA
BUCAL
OUTRAS VIAS
VIA PULMONAR
TGI
SANGUE
Proteínas do plasma
FÍGADO
BILE
DEPÓSITOS DE
ARMAZENAMENTO
RINS
SÍTIOS
DE AÇÃO
FEZES
URINA
RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
Lipofilicidade
5. Membrana Celular
5. Membrana Celular
Figura esquemática da Membrana
Celular
Funções das proteínas na membrana celular
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS
E ATIVIDADE BIOLÓGICA
As principais propriedades FQ
da molécula capazes de alterar o
perfil farmacoterapêutico são:
Lipofilicidade
Coeficiente de partição
Coeficiente de
ionização
pKa
Mecanismos de transporte através de
membranas
Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (líquidos)
Fagocitose (sólidos)
Mecanismos de transporte
através de membranas
Transporte Passivo
Principal mecanismo para a passagem de
drogas que possuem certo grau de
lipossolubilidade. Depende do gradiente de
concentração do agente químico e de sua
solubilidade nos lipídios, que é
caracterizada pelo coeficiente de partição
lipídeo/água
LIPOFILICIDADE
• É definida pelo coeficiente de partição de uma
substância entre a fase aquosa e fase orgânica.
• Coeficiente de partição :
Corg
K =
Corg
Caq
Caq
PARTIÇÃO
Lipofilicidade
Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito
Volume Vext de solvente extrator adicionado
Membrana Celular
Lipofilicidade
Bicamada lipídica
Os fármacos que apresentam
maior coeficiente de partição,
tem maior afinidade pela fase
orgânica e, portanto, tendem a
ultrapassar
Interior hidrofóbico
facilidade
com
as
hidrofóbicas.
maior
biomembranas
Membrana Celular
Lipofilicidade
Aumento da BIODISPONIBILIDADE
Polaridade das Moléculas
• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de
partição.
• ABSORÇÃO
PK
PD
cardiotônico
Digitalis purpurea
Digoxina (R=OH)
Digitoxina (R=H)
P
81,5
96,5
Abs. GIT
70-85 %
100 %
t=1/2
38
144
P
(CHCl3/MeOH:H2O
(16:84)
ÓPIO
O ópio é obtido a partir da
planta Papaver somniferum,
sendo composto por mais de
20 alcalóides. Os principais
alcalóides são a morfina,
codeína, papaverina e a
tebaína.
A heroína é sintetizada a
partir da morfina.
Planta em uso há mais de 6.000 anos.
Drogas Opiácias
Apresentam efeito sobre o SNC.
Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas
renais,...)
Sedação (pré-medicamento antes de
anestésicos e cirugias)
Depressão respiratória (edema pulmonar
agudo)
Supressão da tosse
MORFINA
A
base
moderna
da
farmacologia foi estabelecida
por Sertümer, que isolou em
1803 a morfina da papoula.
Morfina:
homenagem
a
Morfeu, o deus dos sonhos na
mitologia grega.
Analgésico,
hipnótico
antitussígeno.
e
CODEÍNA
Antitussígeno (xaropes).
CH3
HEROÍNA
Sintetizada a partir
da morfina (1989).
(3,6 diacetil morfina)
Efeito sem vício!
Atravessa a barreira
hematoencefálica
muito
mais
rapidamente que a
morfina.
LIPOFILICIDADE
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE
BIOLÓGICA
Lipofilicidade
Coeficiente de partição
Coeficiente de
ionização
pKa
Equação de Henderson-Hasselbach
HA + H2O = A- + H3O+
[H3O+][A-]
Ka = [HA]
pKa = pH - log [espécie ionizada]
[espécie não ionizada]
pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada
na previsão do comportamento farmacocinético de
fármacos
HA
H3O+ + AMeio extracelular
Meio intracelular
Fármacos Ácidos
PIROXICAM
Antiinflamatório
Tecido
Mucosa
gástrica
Mucosa
intestinal
Plasma
Tecido
inflamado
pKa = 6,3
pH
 (%)
1
0,0005
5
4,7
7,4
5
92,6
4,7
TGI
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
• A maior parte dos fármacos são ácidos ou
bases fracas.
Felix Hoffmann - 1897
"Uma mistura preparada com 50
partes de ácido salicílico e 75
partes de anidrido acético é
aquecida por cerca de 2 horas a
cerca de 500 oC num balão de
refluxo. Um líquido claro é obtido
do qual, quando resfriado, é
extraído uma massa cristalina,
que é o ácido acetilsalicílico. O
excesso deanidrido acético é
extraído por pressão e o ác.
acetilsalicílico é recristalizado em
clorofórmio seco."
Estima-se que já tenha sido consumido
1 x 1012 tabletes de aspirina.
AAS
Antiinflamatório, analgésico, antipirético
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK
HASac + H2O = ASac- + H3O+
Rapidamente absorvido no estômago.
Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinização da urina aumenta a
eliminação de salicilato.
Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD
Fármacos Básicos
Anestésicos locais
pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao
longo dos axônios dos nervos e outras membranas
excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio
de geração de potenciais de ação.
Xilocaína
Anestésicos Locais
São bases fracas e são apresentados geralmente na
forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade.
Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico
há uma fração maior da forma catiônica presente nos
líquidos corporais.
A forma catiônica é que tem atividade no local
receptor, embora a forma não ionizada é muito
importante para a penetração rápida de membranas
biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da
membrana.
Tecidos infectados baixo pH extracelular
efeito.
pouco
Cocaína
Foi isolada por Nieman em 1860 e
introduzida no uso clínico em 1884 por
Koller.
1905 - procaína
H2N -
(CH2)2 – N – (C2H5)2
cocaína
FIM
Vincent Van Gogh
Heimbach
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
Kranker Mann
Goya (1746-1828)
mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectorisAnfall, um 1825
http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html