VIGILÂNCIA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT

HA
DDT
DIVISÃO DE DOENÇAS DE TRANSMISSÃO HÍDRICA E ALIMENTAR
VIGILÂNCIA DA DOENÇA DE
CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ)
Palestra ministrada por Maria Bernadete de Paula Eduardo
II FÓRUM ESTADUAL DE NÚCLEOS HOSPITALARES DE EPIDEMIOLOGIA
2 de dezembro de 2005
DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ)
• Desordem neurodegenerativa humana de rápida
progressão, fatal, considerada doença priônica, descrita
pela primeira vez nos anos 20, na Alemanha, por Hans
Gerhard Creutzfeldt e Alfons Jakob.
• Encefalopatia espongiforme transmissível em que
predominam demência, mioclonias, sinais piramidais,
extrapiramidais e cerebelares, com óbito ocorrendo
geralmente após um ano do início dos sintomas.
• Pode afetar qualquer idade, mais freqüentemente entre
50 e 70 anos de idade (80%).
ETIOLOGIA
• Partícula proteinácea com capacidade infectante,
denominada prion.
• Os prions são constituídos por uma isoforma
anormal de uma proteína presente no cérebro e
que é codificada por um gene localizado no braço
curto do cromossomo 20.
• Mutações em diferentes códons deste gene
Célulanormal
infectada
resultam em conversão
da proteína
(PrPc)
Célula normal
sc)
em seu isômero
que
gene
PrP gene patológico PrP (PrP
PrP
consequentemente se
acumula no PrP
cérebro.
PrP mRNA
c
mRNA
PrPc
Martins, VR . Seminário, SVS,2005
PrPsc
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS
PRIÔNICAS
• Atingem animais e o homem, e distinguem-se das demais
doenças infecciosas por um conjunto de características
específicas:
• Infecção predominante no sistema nervoso central (SNC).
• Não causa reação inflamatória.
• Detectam-se depósitos extra e intracelulares de uma
proteína anormal e presença de pequenos vacúolos na
substância cinzenta, além de astrogliose e perda
neuronal.
• Tecido com
vacúolos
aspecto
microscópico
relativamente típico de “esponja” - Encefalopatias
Espongiformes.
• Pode ser transmitida a outros animais, natural ou
experimentalmente,
ou
entre
seres
humanos,
acidentalmente, principalmente, se o material infectante é
de origem encefálica.
• Existe barreira inter-espécies - a transmissão entre
animais de espécies diferentes é geralmente
mal
sucedida. Quando ocorre, manifesta período de
incubação mais longo do que entre indivíduos da mesma
espécie.
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS
PRIÔNICAS
• O agente é extremamente estável, não perde a infectividade
quando são aplicados os procedimentos que inativam ácidos
nucleicos, como radiações ionizantes e ultravioleta e, resiste a
extremos de temperaturas como congelamento, secagem,
aquecimento, cozimento, pasteurização e esterilização.
• Estas doenças podem ser simultaneamente hereditárias e
transmissíveis. Por exemplo, a inoculação de tecido encefálico
de indivíduos com doença priônica autossômica dominante pode
transmitir a doença a animais e, acidentalmente, a outros seres
humanos.
VARIANTE DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB
(vDCJ)
• Nova variante da DCJ (vDCJ): afeta predominantemente
pessoas jovens, < 30 anos, com quadro atípico, sintomas
iniciais psiquiátricos ou sensoriais proeminentes e com
anormalidades neurológicas tardias (cerca de 6 meses a 2 anos
após os sintomas psiquiátricos), incluindo ataxia, demência e
mioclonia tardias, com duração da doença de 6 meses a 1 ano
e meio até o óbito.
• Depois do aparecimento de sintomas neurológicos a doença
progride para um acometimento cognitivo global, movimentos
involuntários, incontinência urinária e imobilidade progressiva,
cegueira cortical, disfagia, levando ao aumento da
dependência, falta de contato e comunicação e outras
complicações.
DOENÇAS PRIÔNICAS
Doença
Modo
Transmissão
Quadro Clínico
Grupos
afetados
Início dos
Sintomas
Evolução
Alterações
Neuropatológica
s
Kuru
Canibalismo
Ataxia e tremor,
limitação motora
Mulheres e
crianças
Nova Guiné
4 a 40 anos
1 ano
Espongiose leve
de massa
cinzenta, perda
neuronal
GSS
Familiar
autossômica
dominante
Parente de 1º
grau
Demência
Síndrome
cerebelar
Rara/e
mioclonias
Homens e
mulheres
40 anos
5 anos
Placas de prion
multicêntricas
cerebelares
IFF
Familiar
autossômica
dominante
Insônia fatal
Sonhos vívidos e
agitação onírica
Distúrbios
neurovegetativos
Homens e
mulheres
40 anos
Degeneração
grave e
astrogliose em
núcleos
talâmicos e
aterações no
códon 178/M129
Fonte: Zeidler et al.
1 ano ou
mais
DOENÇAS PRIÔNICAS
DCJ
Esporádica –
não
determinada
Mutações nos
genes da
proteína (5 a
10%)
Iatrogênica
(adquirida)
Demência
precoce
Mioclonias
Sinais
piramidais/extr
apiramidais e
cereberalres
vDCJ
Adquirida –
. Carne
contaminada
com prion EEB
. Transfusão de
sangue
Sintomas
Homens e
psiquiátricos e mulheres
sensoriais
comuns
Anormalidades
neurológicas –
6 a 2 anos
após sintomas
psiquiátricos
Demência
tardia
Fonte: Zeidler et al.
Homens e
50-70 anos
Placas de príon
mulhrese (1/1 1 ano (média – vacúolos em
milhão
massa cinzenta
8 meses)
pessoas/ano)
subcortical/córt
ex cerebral e
cerebelar
< 30 anos
6m a 2 a
(média 13
meses)
Placas
“floridas”
TESTES DIAGNÓSTICOS
• 1. Exames de sangue de rotina:
exames de rotina
hematológica e bioquímica, incluídos os marcadores de processo
inflamatório são comumente normais na DCJ e outras encefalites
espongiformes transmissíveis. Em 1/3 dos casos de DCJ os testes
para as funções hepáticas podem apresentar variações moderadas
(elevação das transaminases).
• 2. Eletroencefalografia (EEG):
um importante auxiliar no
diagnóstico de DCJ (“típico”) e vDCJ (não típico)
– 60 a 80% dos casos apresentam atividade periódica curta;
– EEGs devem ser feitos durante a evolução do quadro até ser obtido o
padrão “característico” ou para acompanhar/descartar outras causas que
geram esse padrão, como doenças metabólicas.
– Este padrão de EEG não foi relatado na vDCJ e tem sido raramente
descrito na DCJ iatrogênica.
– O EEG é de valor para o diagnóstico da DCJ dentro de um contexto clínico
correto, pois pode aparecer em outras doenças como Doença de
Alzheimer, Encefalopatias metabólicas e tóxicas (drogas), Doença do corpo
de Lewy, Demência na AIDS, Abcesso cerebral múltiplo, etc..
Fonte: Zeidler et al.
TESTES DIAGNÓSTICOS
• 3. Neuroimagem:
principal função do exame é excluir
outras patologias.
– TC é comumente normal em 80% das DCJ, podendo ser
encontrada alguma atrofia, especialmente em doença prolongada.
– RM pode mostrar atrofia cerebral, cujo grau tende a aumentar com
a duração da doença. Estudos sugerem que de 60 a 80% dos
casos de DCJ apresentam hipersinal em núcleo caudado e
putâmen. Hipersinal da área pulvinar (tálamo) tem sido descrita em
90% dos casos de vDCJ.
– Um grande número de doenças podem apresentar essas
alterações (Doença de Wilson e citopatias mitocondriais.
Hipometabolismo parece relacionado à perda de função neuronal.
– SPECT (Single photon emission computed tomography) – perfusão
anormal (utilidade do exame a ser estabelecida).
Fonte: Zeidler et al.
•
TESTES DIAGNÓSTICOS
4. Liquor:
– ausência de células inflamatórias, leve aumento de proteínas (0,5-1,0g/l) em
1/3 dos casos.
– Teste da proteína 14-3-3/Western blotting – marcador de morte neuronal
(positivo em mais de 90% de casos de DCJ e 50% na vDCJ - polimorfismos).
– Outras doenças com resultados positivos para 14-3-3: Herpes simplex e
encefalites virais; AVC; Hemorragia subarracnóide; hipóxia com danos
cerebrais; intoxicação por barbitúricos /encefalopatia metabólica; glioblastoma;
meningite carcinomatosa/metástases de cancer de pulmão; encefalopatias
paraneoplásicas e degeneração corticobasal.
– Outros testes em avaliação – Proteína Tau (proteínas microtúbulos
associadas/emaranhado de neurofibrilas/D. Alzheimer) e S100b (marcador de
ativação astrocítica).
•
5. Análise genética – sequenciamento genético da PrP (polimorfismos).
Martins, VR . Seminário, SVS,2005
•
6. Biópsia de cérebro – do córtex frontal não dominante/com anestesia
(5% podem não fornecer o diagnóstico). Não recomendada. Instrumentos
usados em neurocirurgia em pacientes com DCJ devem ser destruídos; se
o reuso é inevitável, emergir em NaOH 2N (1 h) ou hipoclorito 5% por 2
hora, lavar e autoclavar a 134º C por uma hora.
•
Necrópsia – análise do cérebro – diagnóstico de confirmação (cuidados
de biossegurança específicos).
CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
•
DCJ [Esporádica, Iatrogênica ou Familiar (doença em parente de primeiro grau ou associada
a mutação de gene PrP)]:
– Encefalopatia espongiforme em massa cinzenta subcortical e/ou córtex cerebelar
e/ou cerebral; e/ou
– Encefalopatia com imunoreatividade à proteína priônica PrP (placa e ou difusão
sináptica e/ou presença vacúolos) (testes imunohistoquímicos).
•
GSS:
– (caso anterior em família; ataxia progressiva hereditária e/ou demência e uma
entre a variedade de mutações genéticas de PrP):
– Encefalopatia com placas multicêntricas.
•
IFF:
– (Em membros de uma família com mutação no códon 178/metionina códon 129).
– Degeneração talâmica com mudanças espongiformes variáveis em cérebro.
•
Kuru:
– Encefalopatia espongiforme em população de Nova Guiné.
•
vDCJ :
– Encefalopatia espongiforme com abundante deposição de PrP, em placas de
fibrilas de PrP cercadas por um halo de vacúolos espongiformes (“placas floridas”,
semelhantes a margaridas) e outras placas PrP, e depósitos amorfos pericelulares
e perivasculares especialmente proeminentes em camadas moleculares cerebelar.
FUNDAMENTOS PARA A VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA
DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ)
•
Aparecimento de casos de vDCJ (nova variante da DCJ) no Reino Unido e
países da Europa: associada ao consumo de carne de gado contaminado
com a Encefalite Espongiforme Bovina, representa um risco para todos
países do mundo, ainda não bem quantificado.
•
A Organização Mundial de Saúde (OMS) propõe uma vigilância global da
DCJ como forma de detectar precocemente a vDCJ.
•
A implantação de uma Vigilância Sentinela da DCJ, para detecção precoce
da vDCJ, embasa-se na notificação e busca ativa de casos suspeitos de
DCJ em todas as suas formas e na integração do sistema de vigilância
epidemiológica, serviços de neurologia e laboratórios, incluindo exames
neuropatológicos e investigações clínicas, biologia e epidemiologia
molecular e outros estudos para determinação dos fatores de risco.
•
A Vigilância Epidemiológica da DCJ iniciou-se no Estado de São Paulo no
ano de 2000, sendo notificada com base no art. 64 do Código Sanitário –
Lei 10.083/98 como agravo inusitado de importância em saúde pública (FE
específica).
•
Em 14 de julho de 2005, a DCJ passou a constar da lista de doenças de
notificação compulsória em todo o território nacional, segundo a Portaria
SVS/MS N.º 33, incluída recentemente na lista de DNC/ESP.
VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA DE CREUTZFELDTJAKOB (DCJ) E OUTRAS DOENÇAS PRIÔNICAS
Serviço Médico/Setor
Clínica, EEG, RM, Outros
CASO SUSPEITO
Notificação
Confirmado
Vigilância Epidemiológica
NVEHosp/Municipal/Regional
Proteína 14-3-3
DDTHA-CVE
SVS
Provável
Busca Ativa
FMUSP
Paciente vivo
Investigação epidemiológica
Testes genéticos
em Serviço Médico e Domicílio
Insto. Ludwig
Aplicar a nova Ficha Epidemiológica (SINAN)
Providenciar outros testes laboratoriais
Exame patológico
Óbito
cérebro/Necrópsia
SVO
FMUSP
Possível
DCJ
vDCJ
Encerramento do
caso
Estatística
Rastreamento dos
fatores de risco
Caso Autóctone/ÑAutóctone
Atuação conjunta
SVS/ANVISA/MAPA
VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA DE CREUTZFELDTJAKOB (DCJ) E OUTRAS DOENÇAS PRIÔNICAS
• Assessorias e referências no ESP:
• VE DDTHA/CVE – Coordenação Estadual do SVE DCJ
• Discussão clínica do caso - Dr. Ricardo Nitrini (FMUSP)
• Exame Neuropatológico (Biópsias/Necrópsias) – Dr. Sérgio
Rosemberg (FMUSP)
• Exame proteína 14-3-3 – Dr. Hélio Rodrigues (FMUSP)
• Testes genéticos – Dra. Vilma Martins (Insto Ludwig de Pesquisa
sobre o Câncer)
• DCJ ESPORÁDICA:
DEFINIÇÃO DE CASO
• Caso confirmado:
–
(biópsia de cérebro ou necrópsia e/ou Teste Imunocitoquímico ou Western Blot da PrP
protease-resistente e/ou presença de fibrila associada a scrapies.
• Caso Provável:
–
–
Demência progressiva; e
Pelo menos duas das quatro características clínicas:
• Mioclonia;
• Distúrbio visual ou cerebelar;
• Disfunção piramidal ou extrapiramidal;
• Mutismo acinético, e
• EEG característico durante a doença de qualquer duração e/ou
• Líquor positivo para a proteína 14-3-3 e ou ressonância magnética sugestiva e duração
clínica até o óbito < 2 anos;
• Investigação de rotina mostrando que não há a possibilidade de um diagnóstico
alternativo.
• Caso Possível:
–
–
Demência progressiva; e
Pelo menos duas das quatro características clínicas:
• Mioclonia;
• Distúrbio visual ou cerebelar;
• Disfunção piramidal/extrapiramidal;
• Mutismo acinético, e
• Nenhum EEG ou EEG não característico; e
• Duração da doença até o óbito < 2 anos.
Fonte: Zeidler et al.
DEFINIÇÃO DE CASO
• DCJ FAMILIAR
Com o propósito de vigilância inclui-se nesta definição a GSS
e a IFF:
– Caso confirmado ou provável de DCJ mais caso confirmado
ou provável de DCJ em parente de primeiro grau; e/ou
– Desordens neuropsiquiátricas mais doença específica com
mutação do gene PrP.
• DCJ IATROGÊNICA
– Síndrome cerebelar progressiva em indivíduos que
receberam hormônios derivados de pituitária de cadáveres
humanos; ou
– DCJ com exposição a risco reconhecido, por ex.,
neurocirurgia com enxerto de dura mater.
Fonte: Zeidler et al.
DEFINIÇÃO DE CASO
•
VARIANTE DA DCJ
•
Caso confirmado: confirmação neuropatológica
•
Suspeito: paciente com desordens psiquiátricas progressivas com pelo menos cinco das seis
características no Quadro 1 e todos os critérios estabelecidos no Quadro 2.
–
Quadro 1
•
•
•
•
•
•
–
Sintomas psiquiátricos precoces
Parestesias/disestesias precoces e persistentes
Ataxia
Tremores/distonia ou mioclonias
Demência
Mutismo acinético
Quadro 2
• Ausência de história de exposição iatrogênica
• Duração clínica da doença > 6 meses
• Início dos sintomas < 50 anos
• Ausência de mutação do gene PrP
• EEG não característico
• Ausência de diagnósticos alternativos
• Ressonância Magnética mostrando hipersinal bilateral anormal de córtex e núcleos
de base nas seqüências de DP e T2.
Fonte: Zeidler et al.
VARIANTE (vDCJ)
I A. Transtorno neuropsiquiátrico progressivo
B. Duração da doença > 6 meses
C. Sem outra alternativa diagnóstica
D. Sem história de exposição iatrogênica
E. Sem história familiar de doença priônica
II A. Sintomas psiquiátricos precocesa
B. Sintomas sensoriais persistentesb
C. Ataxia
D. Mioclonia ou coréia ou distonia
E. Demência
III. A. EEG não típico de DCJ esporádicac ou não realizado
B. Hipersinal no pulvinar na RM
IV.
Confirmação neuropatológicad
aDepressão,
ansiedade, apatia, isolamento, confusão.
dolorosos e disestesias
cCompexos periódicos trifásicos generalizados em cerca de 1 seg.
aCaracterística espongiforme, extensa deposição de prion com
placas floridas em cérebro e cerebelo.
bSintomas
CONFIRMADO
IA e IV comprovação
neuropatológica de vDCJ
PROVÁVEL
I e 4 ou 5 de II e III A e III B
POSSÍVEL
I e 4 ou 5 de II e III A
Impreciso
Improvável
Adaptado de: Hester JT Ward. 2002 e Nitrini, R.Excluído
III Simp. Int. VE DTHA, 2005 (aula).
Tabela 1 - Distribuição de Casos e Óbitos de DCJ no
Estado de São Paulo - 1990 a 2005*
1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005*
Total
SÃO PAULO
10
9
8
3
30
OUTROS
MUNICÍPIOS
OUTROS
ESTADOS
TOTAL
11
5
10
4
30
0
0
1
0
1
21
14
19
7
61
Fonte: DDTHA/CVE-SES/SP (VE, AIH, SEADE)
(*)2005 - Dados preliminares
Incidência casos/ano esperada ESP = 40 casos/ano
Tabela 2 - Distribuição de casos de DCJ por
Fontes Oficiais de Registro, 1990-2005, ESP
Tabela 4 - Distribuição de casos de DCJ por
sexo,1990-2005, ESP
40
30
20
10
0
50
40
30
20
10
0
M
Intern AIH
Atest.
Ó bito
SEADE
F
VE
Casos
Casos
Tabela 3 - Distribuição de casos de DCJ por
serviços de saúde notificantes, 1990-2005,
ESP
Tabela 5 - Distribuição de casos de DCJ por
faixa etária,1990-2005, ESP
12
40
10
30
8
20
6
10
4
0
HC FMUSP
O utros Hosp.
Públ.
C onsultório
2
0
C asos
Fonte: DDTHA/CVE-SES/SP (VE, AIH, SEADE)
(*)2005 - Dados preliminares
3539
4549
5559
6569
Casos
7579
8589
Ign.
Distribuição geográfica de países que registraram pelo
menos um caso confirmado de BSE - 1989-2005
**
Fonte Mapa: OIE http://www.oie.int/
(*) Nenhum caso registrado de BSE no Brasil (Fonte:
Ministério da Agricultura).
• Nosso endereço:
• http://www.cve.saude.sp.gov.br <Doenças
Transmitidas por Água e Alimentos >
• Telefones:
– DDTHA - 11 3081-9804/3066-8234
• E-mail:
• [email protected]
OBRIGADA!